吡啶酮衍生物及其制備方法和用圖

文檔序號：9318638閱讀：792來源：國知局

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吡啶酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及吡啶酮衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 表觀遺傳修飾（epigeneticmodification)在包括細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞存活的許多細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。包括在DNA和/或組蛋白甲基化中的整體改變、非編碼RNA和核小體重塑失調(diào)，其導(dǎo)致腫瘤基因、腫瘤抑制基因和信號通路的異?；罨蚴Щ?。腫瘤目前仍是當(dāng)今社會對人類健康和生命危害最大的疾病之一。雖然治療手段和可用藥物越來越多，但這些治療方法仍然難以解決腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。越來越多的證據(jù)表明，對于抗癌治療的長期有效需要兩個或更多的癌基因途經(jīng)的共同抑制，而采用特異性抑制劑來對癌癥表觀基因組進(jìn)行調(diào)解可能會直接改變獲得性轉(zhuǎn)錄抗性機(jī)制的有效組合療法。近些年來，不斷有針對表觀遺傳靶點(diǎn)的小分子化合物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床研究階段，也不斷有不同的表觀遺傳調(diào)節(jié)子在不斷被發(fā)現(xiàn)。EZH2為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物PRC2的重要組成部分，其在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中突變，導(dǎo)致其能選擇性三甲基化H3K27,H3K27me3進(jìn)而沉默下游基因，包括重要的抑癌基因，myc等，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，存活和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特性。另外在乳腺癌，結(jié)直腸癌，橫紋肌瘤等實(shí)體瘤中也發(fā)現(xiàn)有EZH2的過表達(dá)，而這些腫瘤也依賴于EZH2而增殖，存活，這使得EZH2成為治愈腫瘤的潛在靶點(diǎn)。
[0003] 近年來，研究人員通過對腫瘤細(xì)胞表面標(biāo)記物、增殖能力和致瘤能力等的深入研究，提出了腫瘤干細(xì)胞理論（cancerStem-likecells，CSCs)。目前認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、治療抵抗和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移皆依賴于腫瘤干細(xì)胞的自我更新、多向分化及其高致瘤性。盡管腫瘤干細(xì) 胞在腫瘤體積中所占的比例還不到5%，其不斷的自我更新能力及對放化療抵抗是腫瘤難以根除的根源所在。目前有文獻(xiàn)報道EZH2功能與腫瘤干細(xì)胞的自我更新，轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特性相關(guān)，因此開發(fā)EZH2選擇性抑制劑有望能同時徹底殺死腫瘤干細(xì)胞，為徹底治愈腫瘤避免復(fù)發(fā)帶來希望。
[0004]因此以EZH2為靶點(diǎn)的靶向小分子抑制劑在多種實(shí)體瘤與血液瘤中既能抑制分化細(xì)胞的增殖又能徹底殺死腫瘤干細(xì)胞，同時有望克服腫瘤獲得性耐藥，因此開發(fā)EZH2抑制劑能避免耐藥與復(fù)發(fā)，從而徹底治愈腫瘤。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是提供一類吡啶酮衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0006]
[0007] 其中，X為0或S;
[0008] &、R5、R6、馬獨(dú)立的為H或Cl~C4烷基；
[0009] 當(dāng)私為H或C1~C8烷基時，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8環(huán) 烷基、取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~ 8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán) 酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合C6~C14芳基；
[0010] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~C10橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0011] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0012] 或當(dāng)心為_H、C1~C4烷基或鹵素取代的C1~C4烷基時，1?2和R3組合形成的環(huán) 為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán) 烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合C6~C14芳基；
[0013] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~C10橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0014] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0015]
[0016] 丫1、丫2獨(dú)立的為（：或1
[0017]馬為-H、鹵素、-CN、取代或未取代的C2~C4炔基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元雜芳基；
[0018] 所述取代的C2~C4炔基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C6~C14芳基或5~14元雜芳基的取代基為3~8元飽和雜環(huán)烷基取代的Cl~C4烷基、鹵素、Cl~C4烷基、Cl~C4烷基取代的氨基、-NRaRb、3~8元的飽和雜環(huán)烷基取代的羰基或取代或未取代的3~ 8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為鹵素或C1~C4烷基；
[0019]Ra、Rb獨(dú)立的為-H或取代或未取代的C1~C4烷基；所述取代的C1~C4烷基取代基為_H、-CN、或_NH2;
[0020] 所述的5~14元雜芳基、3~8元飽和雜環(huán)烷基或3~8元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0021] &。為-H、鹵素或C1~C4烷基；
[0022] Rn為NR14R15、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的咪唑基；所述取代的吡咯基、三唑基、吡唑基或咪唑基的取代基為鹵素、C1~C4烷基、-ORe、-SRe、-SOORe或-NReRf;Re、Rf獨(dú)立的為-H或C1~C4烷基；或-NReRf形成取代或未取代的4~6元雜環(huán)烷基，雜原子為N，0或S，所述取代的4~6元雜環(huán)烷基的取代基為鹵素、-0H、酮基、C1~C4的烷基、鹵素取代的C1~C6烷基、-CN、-NH2、 Cl~C4的烷基取代的氨基；
[0023] R14為-H或C1~C4的烷基；
[0024]R15為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C3~C8環(huán)烷基或3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0025] C或N;
[0026]R12為取代或未取代的C1~C4的烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C1~C4的烷基、C3~C8環(huán)烷基或3~8 元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、_冊12或-CN;所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0027]R13為-H或C1 ~C4 烷基。
[0028] 優(yōu)選的，X為0;
[0029] &、R5、R6、馬獨(dú)立的為H或C1~C4烷基；
[0030] 當(dāng)私為H或C1~C8烷基時，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8環(huán) 烷基、取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~ 8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán) 酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合C6~C14芳基；
[0031] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~C10橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0032] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0033]
[0034] 丫1、丫2獨(dú)立的為(：；
[0035]馬為-H、鹵素、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基或取代或未取代的5~14元雜芳基；
[0036] 所述取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C6~C14芳基或5~14元雜芳基的取代基為3~8元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、鹵素、C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氨基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為鹵素或C1~C4烷基；
[0037] 所述的5~14元雜芳基、3~8元飽和雜環(huán)烷基或3~8元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0038] &。為-H、鹵素或C1~C4烷基；
[0039]Rn為NR14R15;
[0040]R14為_H或Cl~C4的烷基；
[0041]R15為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C3~C8環(huán)烷基或3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0042]C或N;
[0043]R12為取代或未取代的C1~C4的烷基或取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基取代；所述取代的C1~C4的烷基、C3~C8環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、_見12或-CN;
[0044]R13為-H或C1~C4烷基。
[0045] 進(jìn)一步優(yōu)選的，X為0;
[0046] &、R5、R6、馬獨(dú)立的為H、甲基、乙基或丙基；
[0047] 當(dāng)私為H或C1~C4烷基時，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~C8環(huán) 烷基、取代或未取代的C5~C8的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C8的稠環(huán)烷基、取代或未取代的5~6元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的 5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C5~C6環(huán)烷基稠合C6~C10芳基；
[0048] 所述取代的C5~C8環(huán)烷基、C5~C8的橋環(huán)烷基、C5~C8的稠環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基、5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4 烷基；
[0049] 所述的5~6橋環(huán)雜環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0050]
[0051] 丫丨乂獨(dú)立的為。
[0052] 馬為_11、4、-(：1、-8^取代或未取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5~6元雜芳基；
[0053] 所述取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、苯基或5~6元雜芳基的取代基為5~6 元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、-F、-Cl、-Br、Cl~C4烷基或取代或未取代的5~6 元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的5~6元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為C1~C4烷基；
[0054] 所述的5~6元雜芳基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~6元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0055] 札。為-H、甲基、乙基、丙基或異丙基；
[0056]Rn為NR14R15;
[0057] R14為-H或Cl~C4的烷基；
[0058]R15為C5~C6環(huán)烷基或5~6元的飽和雜環(huán)烷基；所述5~6元飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1個；
[0059] C或N;
[0060] R12為C1~C4的烷基或C5~C6環(huán)烷基；
[0061]R13為-H或C1 ~C4 烷基。
[0062] 最優(yōu)選的，X為0;
[0063]&、R5、R6、馬獨(dú)立的為H;
[0064] 當(dāng)私為H、甲基或乙基時，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~C8環(huán)烷基、
或取代或未取代的5~6元飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C5~C8環(huán)烷基或5~6元飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；所述的 5~6元飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~2個；
[0065] ^為
[0066] 丫1、丫2獨(dú)立的為(：；
[0067]R9為_11、4、-(：1、-8^取代或未取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5~6元雜芳基；所述取代5~6元不飽和雜環(huán)烷基、苯基或5~6 元雜芳基的取代基為_C1、C1~C4烷基、
所述的 5~6元不飽和雜環(huán)烷基或5~6元雜芳基中的雜原子為N，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0068] 札。為-H、甲基、乙基、丙基或異丙基；
[0069]Rn為NR14R15;
[0070]R14為-H、甲基或乙基；
[0071]R15為C4~C6環(huán)烷基或5~6元的飽和雜環(huán)烷基；所述的5~6元的飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N或0,個數(shù)為1個；
[0072]C或N;
[0073] R12 為
[0074]R13為_H、甲基、乙基或丙基。
[0075] 上述吡啶酮衍生物，當(dāng)^為
Rn為NR14R15, &。為甲基時，其結(jié)構(gòu)如式 IIA所示：
[0076]
[0077] 其中，私為H或C1~C8烷基，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8 環(huán)烷基取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~ 8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán) 酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合C6~C14芳基；
[0078]私和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基、取代或未取代的C5~ C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)酮基、取代或未取代的3~8 元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合C6~C14芳基；
[0079] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~C10橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0080] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0081]馬為-H、鹵素、-CN、取代或未取代的C2~C4炔基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元雜芳基；
[0082] 所述取代的C2~C4炔基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C6~C14芳基或5~14元雜芳基的取代基為3~8元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、鹵素、C1~C4烷基、C1~ C4烷基取代的氨基、-NRaRb、3~8元的飽和雜環(huán)烷基取代的羰基或取代或未取代的3~8 元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為鹵素或C1~C4烷基；
[0083]Ra、Rb獨(dú)立的為-H或取代或未取代的C1~C4烷基；所述取代的C1~C4烷基取代基為_H、-CN、或_NH2;
[0084] 所述的5~14元雜芳基、3~8元飽和雜環(huán)烷基或3~8元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0085] R14為-H或C1~C4的烷基；
[0086]R15為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C3~C8環(huán)烷基或3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個。
[0087] 優(yōu)選的，私為H或C1~C4烷基，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~C8 環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C8的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C8的稠環(huán)烷基、取代或未取代的5~6元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C5~C6環(huán)烷基稠合C6~C10芳基；
[0088] 所述取代的C5~C8環(huán)烷基、C5~C8的橋環(huán)烷基、C5~C8的稠環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基、5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基、C5~C6元環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；
[0089] 所述的5~6橋環(huán)雜環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0090] 馬為_11、4、-(：1、-8^取代或未取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5~6元雜芳基；
[0091] 所述取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、苯基或5~6元雜芳基的取代基為5~6 元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、-F、-Cl、-Br、Cl~C4烷基或取代或未取代的5~6 元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的5~6元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為C1~C4烷基；
[0092] 所述的5~6元雜芳基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~6元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0093] R14為-H或C1~C4的烷基；
[0094]R15為C5~C6環(huán)烷基或5~6元的飽和雜環(huán)烷基；所述5~6元飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1個。
[0095] 進(jìn)一步優(yōu)選的，私為11、甲基或乙基，R#PR4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~ C8環(huán)烷基
或取代或未取代的5~6元飽和雜環(huán) 烷基；所述取代的C5~C8環(huán)烷基或5~6元飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4烷基；所述的5~6元飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~2個；
[0096]R9為_11、4、-(：1、-8^取代或未取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5~6元雜芳基；所述取代5~6元不飽和雜環(huán)烷基、苯基或5~6 元雜芳基的取代基為-cl、Cl~C4烷基、
所述的5~6元不飽和雜環(huán)烷基或5~6元雜芳基中的雜原子為N，雜原子個數(shù)為1~3 個；
[0097] R14為-H、甲基或乙基；
[0098] R15為C4~C6環(huán)烷基或5~6元的飽和雜環(huán)烷基；所述的5~6元的飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N或0,個數(shù)為1個。
[0099] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，

[0100] R9選自-H、_Br、對氯苯基、苯基h

[0101] R14為氣、甲基、乙基或丙基；
[0102] R15為環(huán)戊基、環(huán)己基或
[0103] 上述式IIA所示的吡啶酮衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0104]
[0105]
[0106] 上述吡啶酮衍生物，當(dāng)Rs，
XiSN時，其結(jié)構(gòu)為式IIE所示：
[0107]
[0108] 私為H或C1~C8烷基，1?3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合 C6~C14芳基；
[0109] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~CIO橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0110] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為 N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0111]馬為-H、鹵素、-CN、取代或未取代的C2~C4炔基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元雜芳基；
[0112] 所述取代的C2~(34炔基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C6~C14芳基或5~14元雜芳基的取代基為83~8元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、鹵素、C1~C4烷基、C1~ C4烷基取代的氨基、-NRaRb、3~8元的飽和雜環(huán)烷基取代的羰基或取代或未取代的3~8 元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為鹵素或C1~C4烷基；
[0113]Ra、Rb獨(dú)立的為-H或取代或未取代的C1~C4烷基；所述取代的C1~C4烷基取代基為_H、-CN、或_NH2;
[0114] 所述的5~14元雜芳基、3~8元飽和雜環(huán)烷基或3~8元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個；
[0115]R12為取代或未取代的C1~C4的烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基或取代或未取代的3~8元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的C1~C4的烷基、C3~C8環(huán)烷基或3~8 元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、_冊12或-CN;所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基的雜原子為N、0或S，雜原子個數(shù)為1~3個。
[0116] 優(yōu)選的，私為H或C1~C4烷基，R3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~C8 環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C8的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C8的稠環(huán)烷基、取代或未取代的5~6元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C5~C6環(huán)烷基稠合C6~C10芳基；
[0117] 所述取代的C5~C8環(huán)烷基、C5~C8的橋環(huán)烷基、C5~C8的稠環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基、5~8元橋環(huán)雜環(huán)烷基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基的取代基為-H或C1~C4 烷基；
[0118] 所述的5~6橋環(huán)雜環(huán)烷基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0119]R9為_11、4、-(：1、-8^取代或未取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的5~6元雜芳基；
[0120] 所述取代的5~6元不飽和雜環(huán)烷基、苯基或5~6元雜芳基的取代基為5~6 元飽和雜環(huán)烷基取代的C1~C4烷基、-F、-Cl、-Br、Cl~C4烷基或取代或未取代的5~6 元的飽和雜環(huán)烷基；所述取代的5~6元的飽和雜環(huán)烷基的取代基為C1~C4烷基；
[0121] 所述的5~6元雜芳基、5~6元飽和雜環(huán)烷基或5~6元不飽和雜環(huán)烷基中的雜原子為N或0,雜原子個數(shù)為1~3個；
[0122] R12為R12為C1~C4的烷基或C5~C6環(huán)烷基。
[0123] 進(jìn)一步優(yōu)選的，私為11、甲基或乙基，R#PR4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C5~ C8環(huán)烷基；
[0124]馬為_H、-F、-Cl、-Br、或取代或未取代的苯基；所述取代苯基的取代基為
[0125]R12 為
[0126] 上述式IIE所示的吡啶酮衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0127]
[0128] 上述吡啶酮衍生物，當(dāng)Rj
R13為甲基，XiSC時，結(jié)構(gòu)式如式IIG所示：
[0129]
[0130]私為H或C1~C8烷基，1?3和R4組合形成的環(huán)為取代或未取代的C3~C8環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的橋環(huán)烷基、取代或未取代的C5~C10的稠環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)烯基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)烷基、取代或未取代的5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C3~C8環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的3~8元不飽和雜環(huán)酮基、取代或未取代的5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6~C14芳基或C3~C8環(huán)烷基稠合 C6~C14芳基；
[0131] 所述取代的C3~C8環(huán)烷基、C5~C10的橋環(huán)烷基、C5~C10的稠環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)烯基、3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、C5~C10橋環(huán)雜環(huán)烷基、C3~C8 環(huán)酮基、3~8元飽和雜環(huán)酮基、3~8元不飽和雜環(huán)酮基、5~10元螺環(huán)雜環(huán)烷基或C6~ C14芳基的取代基為-H、鹵素、C1~C4烷基、鹵素取代的C1~C4烷基、C1~C4烷基取代的氧羰基或C1~C4烷基取代的羰氧基；
[0132] 所述的3~8元飽和雜環(huán)烷基、3~8元不飽和雜環(huán)烷基、5~10元橋環(huán)雜環(huán)烷基、 3~8元飽和雜環(huán)酮基

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