博來霉素衍生物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及博來霉素衍生物和用途。具體地，本發(fā)明一個(gè)方面涉及一種式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中各取代基如說明書所述。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物的方法，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。本發(fā)明化合物在治療乳腺癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、肺癌等方面是有益的。
【專利說明】博來霉素衍生物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種新穎的糖膚類抗生素及其藥學(xué)可接受的鹽，特別是設(shè)及一類博來 霉素的衍生物。本發(fā)明還設(shè)及該類化合物的制備方法W及它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物中的用 途。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有的從輪枝鏈霉菌（Str巧tomyces vedicillus)的發(fā)酵培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的博 來霉素（又稱博萊霉素）族化合物，是一類糖膚類抗腫瘤抗生素（Pittillo RF，Woolley C, Rice LS. Bleomycin, an Antitumor Antibiotic:Improved Microbiological Assay and Tissue Distribution Studies in Normal Mice[J]. Appl Microbiol, 1971, 22(4):564)。 本發(fā)明的發(fā)明人在輪枝鏈霉菌平陽新種（Streptomyces verticillus var. pingyangensis n.var.)發(fā)酵培養(yǎng)基中曾相繼純化得到平陽霉素即博來霉素A5(許鴻章，張鶴鋪.平 陽霉素的分離和鑒別[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1980:15(10) :609)、博安霉素即博來霉素A6(許 鴻章，戴麗華，張鶴鋪.爭光霉素A6和它在爭光霉素復(fù)合物中的地位[J].藥學(xué)學(xué) 報(bào)，1988,23(9):667)、博寧霉素狂-893)化化2313404;許鴻章，于雷，張秀榮，王世 鋪.博寧霉素狂-893)的分離純化和結(jié)構(gòu)測定[J].中國抗生素雜志2003, 28(8):465)、 NC0604(CN101628931A)〇
[0003] 博來霉素族抗生素具有下式所示的結(jié)構(gòu)：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 以下式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽：
R 選 自：NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NHCOCH3、NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH2、 NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NH2: 并且其中： Ra和Rb -起為丙叉基并且與它們各自連接的氧原子一起形成六元環(huán)，Re和Rd均為 氫； Ra和Rb均為氫，Re和Rd -起為丙叉基并且與它們各自連接的氧原子一起形成六元 環(huán)；或者 Ra和Rb -起為丙叉基并且與它們各自連接的氧原子一起形成六元環(huán)，Re和Rd-起為 丙叉基并且與它們各自連接的氧原子一起形成六元環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述藥學(xué)可接受的鹽是式I化 合物與無機(jī)酸或者有機(jī)酸形成的鹽；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)可接受的無機(jī)酸鹽包括 但不限于式I化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)可 接受的有機(jī)酸鹽包括但不限于式I化合物的乙酸鹽、丙酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽等。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述式I化合物是選自下列的 化合物：


4.制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，其包括以下步 驟： (1)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，使下式IO化合物
與2, 2-二甲氧基丙烷在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)； ⑵向步驟⑴所得反應(yīng)液中加入丙酮，收集沉淀物，將所得沉淀物溶于水中，調(diào)節(jié)PH 值至中性，干燥； (3) 將步驟（2)所得固體在凝膠柱上進(jìn)行洗脫，以分離其中具有不同環(huán)化程度的產(chǎn)物 的級(jí)份； (4) 將步驟（3)所得各級(jí)份分別經(jīng)大孔樹脂脫鹽，除去溶劑，干燥，即得式I化合物；和 任選的 (5)將步驟（4)所得式I化合物與無機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)得到藥學(xué)可接受的鹽， 其中，R 選自：NH (CH2)3NH(CH2)4NH (CH2) 3NHCOCH3、NH (CH2) 3NH(CH2)4NH2、 NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NH2:
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟（I)中： 所述的有機(jī)溶劑選自：二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、乙腈等； 所述式IO化合物與所述有機(jī)溶劑的重量比為I : 100?1000,例如為I :200?800,例 如為I :300?600 ; 所述的酸是無機(jī)酸，例如其選自：硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸等； 所述的酸在所述有機(jī)溶劑中的濃度為〇. 02?0. 5mol/L，例如為0. 05?0. 25mol/L，例 如為0· 05?0· 2mol/L ;和/或 式IO化合物與2, 2-二甲氧基丙烷的摩爾比為1 :1?200,例如為1 :2?150,例如為 1 :5?100,例如為1 :5?50,例如為1 :10?25。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟（2)中，丙酮的體積是步驟（1)中所述有機(jī)溶劑體 積的1?10倍，例如2?8倍，例如3?7倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟（3)中： 使用凝膠柱是[NH4+]型柱，例如使用的是CM-S印hadex C-25型凝膠柱； 使用氯化銨水溶液為洗脫液進(jìn)行洗脫；和/或 所述氯化按水溶液的濃度為〇. 02?lmol/L，例如為0. 05?0. 5mol/L，例如為0. 1? 0.2mol/L〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟⑷中，使用X-5大孔樹脂進(jìn)行脫鹽處理。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及 藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
10. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的 用途；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腫瘤包括各種良性和惡性腫瘤以及癌癥，包括但不限于乳腺 癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、肺癌。
【文檔編號(hào)】C07K9/00GK104513295SQ201510033184
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2015年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月22日
【發(fā)明者】陳汝賢, 任浩, 張峰, 解云英, 何琪楊, 許鴻章, 魯敏 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所