一種噻康唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種噻康唑的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻康唑：主要用于陰道真菌感染，還可用于陰道毛滴蟲病。用于治療發(fā)癬菌、念珠 菌等引起的手、足、股部及體部的癬病和指間糜爛癥，還可用于嬰兒真菌性紅斑、皮膚念珠 菌病、花斑癬等。具有高效、安全、廣譜的特性，對(duì)致病性真菌幾乎都有作用。據(jù)報(bào)道，噻康 唑?qū)Ρ砥ぐ_菌、白色念珠菌、酵母菌等均有抗菌活性；對(duì)毛發(fā)癬菌病、花斑糠瘆和皮膚念珠 菌病等病原菌，具有與咪康唑、克霉唑同等或更強(qiáng)的作用；對(duì)白色念珠菌的抗菌活性強(qiáng)，作 用迅速；在體內(nèi)，對(duì)實(shí)驗(yàn)性毛癬菌屬感染及陰道念珠菌感染，作用起效快，治療真菌的轉(zhuǎn)陰 率與克霉唑相同。由于抗真菌藥物成為當(dāng)前新藥研宄的發(fā)展方向和未來藥物生產(chǎn)和銷售的 主要趨勢(shì)，為了增加藥效和降低副作用，開發(fā)研宄抗真菌藥物噻康唑的合成有具大的經(jīng)濟(jì) 價(jià)值。
[0003] 合成噻康唑的常規(guī)路線為：在強(qiáng)堿（NaOH，Na2CO3, NaH，似順3等）及有機(jī)溶劑（異 丙醇，THF等）環(huán)境中，1-(2'，4' -二氯苯基）-2-(1-咪唑基）-乙醇與2-(溴）氯-3-氯 甲基噻吩反應(yīng)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種噻康唑的合成方法，使用設(shè)備簡單，操作方便，適合工業(yè) 生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明所述的技術(shù)方案中，使用高極性溶劑二甲基甲酰胺（DMF)，催化劑為 PEG600。本技術(shù)方案的化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)活性隨著溶劑的極性增大而增大，一方面是由于底 物、催化劑的溶解度及溶劑對(duì)離子對(duì)Q+Y-的提取效率增大；另一方面是基于：具有偶極矩 的鹵代烴在偶極有機(jī)溶劑中與溶劑形成偶極-偶極鍵，親核陰離子與催化劑陽離子結(jié)合的 離子對(duì)Q+Y-與溶劑間也有這種作用。理論上說，在50°C -55°C的溫度下，是適合的反應(yīng)溫 度，但是產(chǎn)物的收率低，不容易分離；在具體實(shí)驗(yàn)操作中，通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在 110°C -115°C時(shí)，保持一定時(shí)間，收率顯著提高，容易分離。通過實(shí)驗(yàn)對(duì)比，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)步驟，使 得反應(yīng)的收率最高。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 將DMF、咪唑、片堿加入到反應(yīng)容器中，攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到 110°C _115°C，保溫1小時(shí)，之后降溫到50°C -55°C ;滴加2-氯-1-(2,4' -二氯苯基）-乙 醇的DMF溶液，邊滴加邊攪拌，滴加時(shí)溫度控制在50°C -55°C，滴加結(jié)束后，保溫1小時(shí)，升 溫到110°C-115°C，反應(yīng)4小時(shí)后，降溫至60°C ;繼續(xù)投入片堿到反應(yīng)裝置中，保持60°C溫 度，攪拌1小時(shí)，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，邊滴加邊攪拌，溫度控制在50°C -55°C，滴加結(jié) 束，保溫1小時(shí)，之后升溫到Il〇°C -115°C，保持溫度反應(yīng)3小時(shí)，加水，繼續(xù)降溫至室溫；離 心過濾，得噻康唑的粗品；
[0008] 粗品烘干，用甲苯重結(jié)晶得干品。
[0009] 合成路線如下：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種噻康唑的合成方法，其特征在于，所述噻康唑由2-氯-I- (2,4'-二氯苯基）-乙 醇、咪唑、2-氯-3-氯甲基噻吩在DMF溶劑中，在堿存在的條件下，使用PEG600做催化劑，反 應(yīng)生成，合成步驟包括以下： (1) 制備2-氯-1-(2,4' -二氯苯基）-乙醇的DMF溶液，攪拌混合均勻； (2) 分別稱取DMF、咪唑、片堿、PEG600,投入反應(yīng)裝置中，攪拌，緩慢升溫到 110°C -115°C，保溫 1 小時(shí)，降溫到 50°C -55°C ; (3) 滴加2-氯-I-(2,4' -二氯苯基）-乙醇的DMF溶液，邊滴加邊攪拌，溫度控制在 50°C -55°C，滴加結(jié)束，保溫1小時(shí)，之后升溫到110°C -115°C，保持溫度反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束后，降溫至60 C ; (4) 繼續(xù)投入片堿到反應(yīng)裝置中，保持60°C溫度，攪拌1小時(shí)； (5) 滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，邊滴加邊攪拌，溫度控制在50°C -55°C，滴加結(jié)束，保溫 1小時(shí)，之后升溫到Il〇°C-115°C，保持溫度反應(yīng)3小時(shí)，加水，繼續(xù)降溫至室溫；離心過濾， 得產(chǎn)物噻康唑的粗品； (6) 將粗品烘干，甲苯重結(jié)晶，得干品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述2-氯-1-(2,4' -二氯 苯基）-乙醇、咪唑的摩爾比為I :1. 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步驟（1)中2-氯-1-(2， 4' -二氯苯基）_乙醇、DMF的質(zhì)量比為1 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步驟（2)中咪唑、片堿、 PEG600 的摩爾比為 L 2 :2 :0? 03。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步驟（4)中所述片堿的 加入量和步驟（2)中的片堿加入量相同。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻康唑的合成方法，其特征在于所述步驟（5)中所述滴加 2_氯-3-氯甲基噻吩和步驟（2)中的咪唑摩爾比為1:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪唑乙醇的合成方法，其特征在于所述DMF作為溶劑，和反應(yīng) 物的質(zhì)量比約為1 :2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噻康唑的合成方法，將DMF、咪唑、片堿加入到反應(yīng)容器中，攪拌混合均勻，緩慢加熱升溫到110℃—115℃，保溫1小時(shí)，之后降溫到50℃-55℃；滴加2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇的DMF溶液，溫度控制在50℃-55℃，滴加結(jié)束保溫1小時(shí)，升溫到110℃-115℃保溫4小時(shí)，加入片堿，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩，溫度控制在50℃-55℃，保溫1小時(shí)，升溫到110℃-115℃，保持溫度反應(yīng)3小時(shí)，加水，降至室溫；離心過濾，得噻康唑粗品；粗品烘干，用甲苯重結(jié)晶得干品。本方法使用設(shè)備簡單，步驟簡化，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D409-12
【公開號(hào)】CN104860934
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510268019
【發(fā)明人】朱新民, 孫建國, 錢葉發(fā), 汪千琪
【申請(qǐng)人】池州中瑞化工有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2015年5月22日