一種伊曲茶堿新的合成方法
【專利說明】一種伊曲茶堿新的合成方法 技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本領(lǐng)域?qū)儆卺t(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯 基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮（也稱伊曲茶堿）新 的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊曲茶堿（Istradefylline)是由KyowaHakkoKirin(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì) 社）公司開發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，首個(gè)adenosineA2A受體拮抗劑，其作為治療帕 金森藥物已經(jīng)于2013年5月30日率先在日本上市，上市藥品名稱：伊曲茶堿片（Nouriast Tablets)，劑型為20mg的片劑。原研專利US5484920A公布了一種該化合物的制備方法， 其中由化合物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二 氫-1H-嘌呤-2,6-二酮到化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙 基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮的制備方法為：在碳酸鉀的催化條件下，化合 物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2， 6_二酮與碘甲烷在50°C反應(yīng)0.5h得到化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯 基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，收率68%。
李凡、杜玉民在ChineseJournalofPharmaceuticals2010,41(4)中報(bào)道了 由化合 物式（II) (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2， 6- 二酮到化合物式（I) (E) _8_ [ (3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3， 7- 二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮與原研專利相同的合成路線，并對(duì)后處理方法做了優(yōu)化，收率 76%。該步反應(yīng)，文獻(xiàn)中報(bào)道的方法都是用碘甲烷做甲基化試劑，碘甲烷為中等毒性急性毒 性物質(zhì)，有限資料證明有致癌性和致畸性，容易造成空氣和水污染，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：對(duì)上述合成方法進(jìn)行改進(jìn)，提供了一種化合物式（I) (E)-8-[(3,4-二 甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方 法，用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯替代毒性較大的碘甲烷，反應(yīng)干凈，收率高達(dá)82%。
[0004] 為了達(dá)到如上目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0005] 一種化合物式（I) (E)-8-[ (3,4--甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基甲 基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下過程：
[0006]
[0007] 如權(quán)利要求1所述的一種化合物式（I) (E)-8_[(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1， 3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮新的合成方法，其特征在于，包含如下 內(nèi)容。
[0008] 該反應(yīng)對(duì)原研的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，由化合物式（II) (E)-8-[2_(3,4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮與碳酸二甲酯反應(yīng)，并加 入了一種關(guān)鍵性催化劑體系，反應(yīng)得到化合物式（I)，這種關(guān)鍵性催化劑體系為相轉(zhuǎn)移催化 劑-縛酸劑體系。其中相轉(zhuǎn)移催化劑可選擇四丁基溴化銨、3A型分子篩、4A型分子篩、5A型 分子篩、10X型分子篩、13X型分子篩、NaY型分子篩、CaY型分子篩、冠醚（18-冠-6)、十六烷 基三甲基溴化銨，優(yōu)選NaY型分子篩。其中縛酸劑其中縛酸劑可選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 銫、甲醇鈉、叔丁醇鉀、1，8-二氮雜二環(huán)i^一碳-7-烯、N，N-二異丙基乙胺、五甲基胍、4-二 甲胺基吡啶、1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，優(yōu)選碳酸鉀。反應(yīng)溶劑可選擇鄰二甲苯、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙二醇二乙醚，優(yōu)選 N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)加入（E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3， 7_二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮、碳酸二甲酯物質(zhì)的量之比為1 : 2-10,優(yōu)選1 : 6。反應(yīng)溫 度在100°C_150°C，優(yōu)選120°C。反應(yīng)時(shí)間0· 5-6h，優(yōu)選1. 5h。
[0009] 采用如上技術(shù)方案的本發(fā)明，相對(duì)于現(xiàn)有的技術(shù)有如下有益效果：
[0010] 使用綠色環(huán)保的碳酸二甲酯替代了毒性較大的碘甲燒，降低了伊曲茶堿藥品中殘 留有致癌致畸成份的風(fēng)險(xiǎn)，增加了藥品質(zhì)量的安全性。降低了工業(yè)生產(chǎn)中因碘甲烷易分解、 刺激性和急性毒性的特點(diǎn)而引起安全事故的風(fēng)險(xiǎn)，增加了生產(chǎn)過程中的安全性。減少了對(duì) 空氣和水資源的污染，是綠色化學(xué)的體現(xiàn)。同時(shí)碳酸二甲酯價(jià)格便宜，降低了工藝的生產(chǎn)成 本。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行說明，實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制：
[0012] 實(shí)施例1
[0013](E) [(3,4--甲氧基苯基）乙烯基]-1，3--乙基_7-甲基-3,7--氧-ΙΗ-嘿 呤-2,6-二酮的合成。
[0014] 往潔凈、干燥、錫紙包裹的裝有溫度計(jì)、冷凝管的250ml的三口瓶中加入 (E)-8-[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮 (4.0g，0.011mol)、N，N-二甲基甲酰胺（70ml)，攪拌溶解。向反應(yīng)液中加入碳酸鉀（3.6g， 0· 026mol)，攪拌5分鐘。再向反應(yīng)液中加入碳酸二甲酯（5. 84g，0· 065mol),NaY型分子 篩（2.0g)。將反應(yīng)物加熱至120°C回流反應(yīng)1. 5h，TLC檢測原料（E)-8-[2-(3,4-二甲氧 基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮反應(yīng)完全（展開劑乙酸 乙酯比石油醚=1 : 1)。停止加熱，冷卻至室溫，抽濾，留取濾液轉(zhuǎn)入250ml三頸瓶（錫紙 包裹）中，向三頸瓶中加入70ml純化水，有大量黃綠色晶體析出，緩慢攪拌養(yǎng)晶0.5h。抽 濾，用少量純化水洗滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移到250ml三頸瓶（錫紙包裹）中，加入80 %乙醇 120ml重結(jié)晶，抽濾，用少量80%乙醇洗滌濾餅，所得淺綠色固體40°C、_0. 09Mpa干燥8h得 到（E)-8-[(3，4-二甲氧基苯基）乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基-3, 7-二氫-1H-嘌呤-2， 6_ 二酮 3. 41g(收率 82%，純度 99. 83% )。lHNMR(300MHz) (CDCl3)6(ppm) :7. 70(lH，d，J= 15. 7Hz),7. 14 (1H,dd),7. 06 (1H,d),6. 86 (1H,d,J= 8. 31Hz),6. 73 (1H,d,J= 15. 7Hz),4. 18 (2H，q)，4. 06 (3H，s)，3. 92 (3H，s)，3. 90 (3H，s)，1. 36 (3H，t)，