一種合成茚達特羅的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成茚達特羅 (Indacaterol)的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease, C0PD)以氣流不完 全受限并呈進行性加重為特征，已成為導(dǎo)致患者死亡的第五大病因，而積極控制癥狀、改善 肺功能是該病治療的重要目標。目前，用來緩解coro患者癥狀的主要為需每日2次用藥的 福莫特羅和沙美特羅等長效β 2受體激動劑。
[0003] 茚達特羅（Indacaterol)是瑞士諾華制藥公司研發(fā)的一類新型超長效β 2受體 激動劑（LABA)。2009年9月該藥的III期臨床試驗結(jié)果顯示：茚達特羅起效迅速，支氣管 舒張效果持久，每日只需服用一次就能明顯改善患者的肺功能和喘息癥狀，安全性和耐受 性好，可成為COPD和哮喘治療的新選擇。2011年7月1日，諾華制藥公司宣布，美國FDA 批準其支氣管擴張新藥Arcapta Neohaler (茚達特羅吸入粉劑）750ug來治療慢性阻塞性 肺疾?。–OPD)，包括慢性支氣管炎或肺氣腫，每日一次，該長效藥不用于治療哮喘或者突發(fā) COro衰竭。2012年6月經(jīng)國家藥監(jiān)局批準在華上市，商品名昂潤? (Onbrez?)，是國內(nèi)首個 獲批用于治療COPD的LABA類單一制劑。
[0004] 茚達特羅是β 2受體的長效、部分激動劑，接近于完全激動劑，其受體親和力與福 莫特羅相當，而內(nèi)在活性高于沙美特羅，對β2受體的激動活性比對β?與β3受體分別高 24倍與20倍，起效快且持續(xù)時間長，對支氣管的擴張作用不依賴于用藥時間，故起效更迅 速，首劑后5min內(nèi)起效，持續(xù)作用時間超過24h。茚達特羅主要通過活化細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化 酶催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌松弛；茚達特羅能抑制肥大 細胞釋放如組胺、白三烯和前列腺素等多種炎癥介質(zhì)，并通過抑制中性粒細胞浸潤、降低血 管通透性發(fā)揮抗炎作用。
[0005] 由于其選擇性高的作用機理及其較好的療效與較少的副作用，因而具有很好的市 場前景。
[0006] 下式為諱達特羅（Indacaterol)的結(jié)構(gòu)。
【主權(quán)項】
1. 種全新的諱達特羅（Indacaterol)合成方法；
其中化合物1為諱達特羅（Indacaterol),具體操作步驟如下： 1) 化合物4與化合物3反應(yīng)，得到化合物2 ; 2) 化合物2去保護得到茚達特羅。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物4中的R1為氫原子或者或一般 化學意義上可脫除的氨基保護基團，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍 生物、叔丁氧羰基、烯丙基類、?；惖?，本發(fā)明優(yōu)選氫原子、芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的R2為或一般化學意義上 可脫除的羥基保護基，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍生物、叔丁氧羰 基、烯丙基類、?；悺⑷榛杌?，本發(fā)明優(yōu)選芐基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的R3為氫原子或一般化學 意義上可脫除的羥基保護基，如芐基及其苯環(huán)取代衍生物、芐氧羰基其苯環(huán)取代衍生物、叔 丁氧撰基、稀丙基類、醜基類、二烷基娃基等，本發(fā)明優(yōu)選氫*原子與二乙基娃基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物3中的L為一般性離去基團，如 氯、溴、碘、烷基磺酸酯、芳香基磺酸酯等，本發(fā)明優(yōu)選溴原子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的溶劑有酰胺類溶劑如DMF等、砜類或亞 砜類溶劑如DMSO等、低級醇、氯代烴如二氯甲烷、氯仿等、醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán) 等、乙腈、酯類溶劑如乙酸乙酯等、芳香烴類如甲苯、氯苯等或者幾種溶劑的混合物、非質(zhì)子 性極性溶劑與水的混合物等，本發(fā)明優(yōu)先選擇DMF。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中所用的溶劑有低級醇、醚類溶劑如四氫呋喃、二 氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚等，本發(fā)明優(yōu)先選擇甲醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中當保護基為芐基類保護基時，所用的催化劑為 鈀類如5-10%鈀碳，氯化鈀、氫氧化鈀等、鎳類如雷尼鎳等，本發(fā)明優(yōu)先選擇5%鈀碳。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中當保護基為硅烷類保護基時，所用的去硅基試 劑有金屬氟化物如氟化鉀、氟化鈉等、四丁基氟化銨（TBAF)、吡啶氟化氫等，本發(fā)明優(yōu)先選 擇四丁基氟化銨（TBAF)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中反應(yīng)溫度為-20°C到溶劑回流溫度間，本發(fā)明 優(yōu)選室溫25-30°C作為反應(yīng)溫度。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成茚達特羅的新方法。本發(fā)明提供了一種全新的茚達特羅合成方法，與已知方法相比，該方法采用更易得的起始原料，兩個原料片段對接時，副反應(yīng)更少。同時該路線反應(yīng)條件溫和，與已知方法相比，路線更短，收率較高，因而更具有市場競爭力。
【IPC分類】C07D215-227
【公開號】CN104744360
【申請?zhí)枴緾N201310729603
【發(fā)明人】付清泉, 岳利劍, 林強, 王建, 劉正超, 趙茂先, 張銀
【申請人】成都伊諾達博醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日