用于治療多汗癥的抗膽堿能格隆溴銨酯的制作方法
【專利說明】用于治療多汗癥的抗膽堿能格隆溴銨酯
【背景技術(shù)】
[0001] 之前已經(jīng)描述了各種抗膽堿能化合物，但都不是最佳的。
[0002] 毒蕈堿受體拮抗劑是經(jīng)常使用的治療劑，其通過阻斷其結(jié)合到在平滑肌、心肌和 腺細(xì)胞上的神經(jīng)效應(yīng)器位點(diǎn)處以及在周圍神經(jīng)節(jié)中和在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中的毒蕈堿 型膽堿能受體上來抑制乙酰膽堿的效果。但是，它們的副作用（包括口干、畏光、視力模糊、 排尿躊躇和潴留、嗜睡、頭暈、煩躁、易怒、定向力障礙、幻覺、心動(dòng)過速和心律失常、惡心、便 秘以及嚴(yán)重的過敏反應(yīng)）常常限制其臨床用途?？鼓憠A能藥對(duì)目標(biāo)區(qū)域如汗腺（在那里， 毒蕈堿受體的局部阻斷將具有臨床益處）的局部給藥將是合意的治療策略。但是目前使用 的局部抗膽堿能藥表現(xiàn)出不想要的全身性副作用，這會(huì)限制可以安全給藥的劑量。
[0003] 格隆溴銨是具有降低的CNS相關(guān)副作用的季銨抗膽堿能藥，因?yàn)樗鼈儾荒艽┻^血 腦屏障；但是，因?yàn)楦衤′邃@主要以原型藥物或活性代謝物形式排出，其局部給藥常常與通 常不合意的抗膽堿能全身副作用聯(lián)系在一起。為了提高抗膽堿能藥的治療指數(shù)，軟性藥物 法已經(jīng)應(yīng)用于從各種先導(dǎo)化合物開始的多種不同設(shè)計(jì)，但是需要具有臨床上有意義的生物 活性的其它新型軟性抗膽堿能藥。這些新型毒蕈堿拮抗劑一正如所有其它軟性藥物一樣， 設(shè)計(jì)為在施用位置處引出它們的預(yù)期藥理作用，但是在進(jìn)入全身循環(huán)時(shí)快速代謝成它們 的已設(shè)計(jì)好的非活性代謝物并迅速排出到體外，導(dǎo)致降低的全身性副作用和提高的治療指 數(shù)。
[0004] 軟性抗膽堿能兩性離子已經(jīng)描述在美國公開號(hào)2012/0141401以及其相關(guān)專 利US 8, 071，693 ;7, 538, 219和7, 417, 147中。軟性抗膽堿酯已經(jīng)描述在美國公開號(hào) 2012/0177590以及其相關(guān)專利US 8, 147, 809 ;7, 576, 210和7, 399, 861中。盡管這些公開 的申請和專利確定了抗膽堿能藥的兩性離子或酯形式用于治療多汗癥的潛力，活性和作用 持續(xù)時(shí)間出乎預(yù)料的高，基于公布的瞳孔散大數(shù)據(jù)的比較，是未知的或此前未描述過的。
[0005] 多汗癥是一種特發(fā)性病理狀態(tài)，其特征是超出冷卻身體所需的過量的、無法控制 的出汗。汗腺的機(jī)能亢進(jìn)以及其膽堿能刺激的紊亂已被描述為是這種癥狀的可能原因。已 知影響大約3%的人口。多汗癥不僅導(dǎo)致社交方面的強(qiáng)烈尷尬，甚至還會(huì)影響人的職業(yè)。
[0006] 多汗癥最通常涉及一個(gè)或幾個(gè)區(qū)域，尤其是手、腋窩、腳或面部，盡管其甚至可能 涉及整個(gè)身體。腋窩多汗癥是最常見的形式，然后是手掌多汗癥。單獨(dú)的止汗劑通常對(duì)治 療這種過度出汗無效?？诜幬锱紶栍行?，但是可能具有副作用。其它治療選擇包括手術(shù) 操作，例如內(nèi)鏡下胸交感神經(jīng)切除術(shù)。盡管手術(shù)使約40%至90%的受影響個(gè)體永久受益， 其是侵入性的，需要全身麻醉，并且并非不存在潛在的副作用。多達(dá)50 %的經(jīng)歷胸交感神經(jīng) 切除術(shù)的人出現(xiàn)了軀干或大腿的代償性的和惱人的多汗。
[0007] 阻斷由自主神經(jīng)釋放的乙酰膽堿對(duì)汗腺的作用的A型肉毒神經(jīng)毒素（BOTOX)已經(jīng) 證明在多汗癥中有效。向受影響個(gè)體的手掌或腋下注入微量的BOTOX導(dǎo)致了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著 的益處。該效果持續(xù)數(shù)月，但是需要重復(fù)注射，并且對(duì)于兒童患者通常并非合適的選擇。
[0008] 具有高出汗減少活性、長持續(xù)時(shí)間以及較少副作用的非侵入性、方便和有效的治 療方法將是治療多汗癥的受歡迎的選擇。
[0009] 外用格隆溴銨之前已用于治療與糖尿病自主神經(jīng)病變相關(guān)的味覺性出汗。在這種 疾病中，在患者攝取食物后不久開始出汗（通常汗量極大），從前額開始，隨后波及面部、頭 皮和頸部。將格隆溴銨溶液施加到患者面部，這阻止了味覺性出汗。
[0010] 同樣地，格隆溴銨之前還已經(jīng)用于治療與弗萊氏綜合征（其可以在腮腺切除術(shù)后 出現(xiàn)）相關(guān)的味覺性出汗。弗萊氏綜合征據(jù)信是由于切斷的腮腺副交感神經(jīng)纖維造成的面 部汗腺的異常神經(jīng)再支配而導(dǎo)致。
[0011] 在糖尿病味覺性出汗和弗萊氏綜合征中，由飲食的特定刺激引發(fā)嚴(yán)重的面部出 汗。此外，各種情況下的出汗是截然不同的神經(jīng)病理學(xué)過程的結(jié)果。與之相反，多汗癥在沒 有特定刺激的情況下自發(fā)地發(fā)生。
[0012] 本發(fā)明部分涉及以下發(fā)現(xiàn)：向哺乳動(dòng)物每日局部施用5%濃度的軟性抗膽堿能化 合物克服了治療多汗癥方面的許多現(xiàn)有難題。在此前公開的比較軟性抗膽堿能化合物與格 隆溴銨的瞳孔散大研究中，與格隆溴銨相比，相當(dāng)?shù)幕钚运坪跣枰噙_(dá)五倍（5X)或更高 濃度的軟性抗膽堿能化合物。令人驚訝地，本發(fā)明的化合物可以在臨床上顯著減少汗液產(chǎn) 生，其水平類似于使用相當(dāng)劑量的格隆溴銨所報(bào)道的汗液減少，潛在地使其成為多汗癥的 合適的治療選擇。
[0013] 此外，本發(fā)明提供了此前通過常規(guī)多汗癥治療未能實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)。例如，要應(yīng)用的軟 性抗膽堿能化合物不具有與肉毒桿菌毒素治療相關(guān)的副作用，并且當(dāng)與全身性抗膽堿能藥 或局部格隆溴銨相比時(shí)具有改善的安全狀況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 描述了使用軟性抗膽堿能藥治療哺乳動(dòng)物受試者，如患有多汗癥的人類的過度出 汗癥狀的方法，并提供了含有所述軟性抗膽堿能藥的藥物組合物。所述方法涉及在就寢前 局部給藥時(shí)該軟性抗膽堿能藥的預(yù)料不到的活性。
[0015] 在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，提供了具有下式的化合物：
[0016]
[0017] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置處具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，并在1'和3' 位置處具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或是其混合物。
[0018] 在其它示例性實(shí)施方案中，提供了包含一種或多種具有上式的化合物和為此的可 藥用載體的藥物組合物；包含一種或多種具有上式的化合物和另一種止汗劑如氯化鋁的藥 物組合；以及使用所述組合物和組合的方法。
[0019] 組合物優(yōu)選配制用于治療、預(yù)防或改善多汗癥的局部施用。
[0020] -個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括治療、預(yù)防或改善受試者的多汗癥的方法，其中所述方 法包括：
[0021] a)提供一種組合物，該組合物包含可藥用載體和大約1. 0%至大約25%的具有下 式的化合物：
[0022]
[0023] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置處具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，并在1'和3' 位置處具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或是其混合物；和
[0024] b)在就寢前將該組合物局部施用于患有多汗癥的受試者，該局部給藥使得與未處 理的基準(zhǔn)條件相比，汗液產(chǎn)生的量減少了少大約六（6)小時(shí)，所述量預(yù)料不到的基本等同 于使用包含等效濃度的格隆溴銨的組合物后與未處理的基準(zhǔn)條件相比汗液產(chǎn)生的減少量。
[0025] 本發(fā)明的方法優(yōu)選通過將該組合物施用于人類受試者來進(jìn)行，并可以在需要減少 汗液的淺表解剖區(qū)施用于該受試者的皮膚，所述淺表解剖區(qū)優(yōu)選選自受試者的手掌區(qū)域、 足底區(qū)域、腹股溝區(qū)域、腋窩區(qū)域和面部區(qū)域。
[0026] 本發(fā)明的方法可以將汗液產(chǎn)生減少大約25%至大約99%、優(yōu)選減少大約30 %至 大約75%、更優(yōu)選減少大約45 %至大約60%、最優(yōu)選減少大約50%，這可以是在臨床上指 示治療多汗癥的顯著端點(diǎn)。
[0027] 該方法可以使用配制為固體或半固體、粉末、凝膠、霜?jiǎng)⑾匆?、泡沫、溶液、懸浮?或乳液等等并優(yōu)選包含濃度大約2%至大約10%的該化合物的組合物。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方 案使用配制為該化合物在70%乙醇中的5%溶液的組合物。
[0028] 此外，在睡眠周期后，在該睡眠周期之前的劑量后大約6-10小時(shí)內(nèi)施用第二劑量 也可以是施用或給藥方案的優(yōu)選方法。
[0029] 令人驚訝地，本發(fā)明的方法可以在大約8小時(shí)至大約24小時(shí)、優(yōu)選大約8小時(shí)至 大約12小時(shí)減少汗液產(chǎn)生。
[0030] 本發(fā)明的另一方法涉及新型給藥方案，由此患有多汗癥的受試者在就寢前局部施 用包含可藥用載體和大約1. 〇%至大約25%的具有下式的化合物的組合物：
[0031]
[0032] 其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位置處具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，并在1'和3' 位置處具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或是其混合物，使得與未處理的基準(zhǔn)條件相比，汗液產(chǎn) 生在至少六（6)小時(shí)內(nèi)減少至少大約25%，或者其為基本上相當(dāng)于施用包含等效濃度的格 隆溴銨后與未處理的基準(zhǔn)條件相比的汗液產(chǎn)生減少量的響應(yīng)。
[0033] 優(yōu)選通過將該組合物施用于人類受試者來實(shí)施本發(fā)明的給藥方案，并且可以在淺 表解剖區(qū)處施用到受試者的皮膚上，所述淺表解剖區(qū)選自受試者的手掌區(qū)域、足底區(qū)域、腹 股溝區(qū)域、腋窩區(qū)域和面部區(qū)域。
[0034] 本發(fā)明的給藥方案可以將汗液產(chǎn)生減少大約25 %至大約99%、優(yōu)選減少大約 30 %至大約75%、更優(yōu)選減少大約45 %至大約60%、最優(yōu)選減少大約50%，這可以是在臨 床上指示治療多汗癥的顯著端點(diǎn)。
[0035] 本發(fā)明的給藥方案可以使用配制為固體或半固體、粉末、凝膠、霜?jiǎng)?、洗液、泡沫?溶液、懸浮液或乳液等等并優(yōu)選包含濃度大約2%至大約10%的該化合物的組合物。一個(gè) 優(yōu)選的實(shí)施方案使用配制為該化合物在70%乙醇中的5%溶液的組合物。
[0036] 此外，本發(fā)明的給藥方案包括在第一次施用后的進(jìn)一步步驟，包括在受試者醒來 后向受試者局部施用第