一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物載體材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]許多治療呼吸道疾病的方法都是通過(guò)呼吸道直接給藥，其好處在于使用劑量比較低、副作用小以及藥物起效快，無(wú)胃腸道酶解作用及肝臟首過(guò)作用，藥物制成干粉解決了難溶性問(wèn)題，且能保持藥物的穩(wěn)定性等。肺部的生理結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的粒子性狀有嚴(yán)格要求，吸入藥物粉末在呼吸道內(nèi)的沉積部位與其顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)尺寸、尺寸分布、形狀以及密度等參數(shù)密切相關(guān)。藥劑粒徑大于10 μ m的顆?？赡軙?huì)被粘附在上呼吸道部位，小于0.5 μ m的顆粒會(huì)隨氣體呼出，而1-8 μm的藥物顆粒被認(rèn)為能最有效地到達(dá)肺泡靶向位置。
[0003]傳統(tǒng)的吸入給藥方法采用拋射劑氟里昂會(huì)破壞臭氧層，具有一定毒性，可引起支氣管收縮與心律不齊等，而且藥物因被微粉化后，具有較高的表面自由能，粉粒易聚集成團(tuán)。目前已逐漸被更為先進(jìn)的粉霧劑干粉吸入法(Dry powder inhalat1n aerosols，簡(jiǎn)稱(chēng)DPIs)取代。DPIs法中藥物載體主要用于吸附藥物微粒，增強(qiáng)藥物在儲(chǔ)存時(shí)的穩(wěn)定性，使藥物保持無(wú)定型玻璃態(tài)。當(dāng)患者吸氣時(shí)，經(jīng)特殊的給藥裝置使藥物以粉霧狀進(jìn)入呼吸道，在呼吸湍流產(chǎn)生的剪切力作用下使藥物與載體分離，1-8 μm的藥物進(jìn)入下呼吸道到達(dá)靶向位置發(fā)揮局部或全身的作用，而大顆粒載體(直徑30-80 μπι)則落于口腔和咽喉，可解決單獨(dú)使用藥物粒子因其存在比表面積大、流動(dòng)性差、易于聚積成團(tuán)導(dǎo)致無(wú)法有效吸入給藥的問(wèn)題。
[0004]現(xiàn)廣泛使用的藥劑載體微粒加工方法是球磨、流能磨等機(jī)械粉碎方法，這些加工方法具有隨意性，很難控制載體粒徑分布、形態(tài)、比表性質(zhì)等物理參數(shù)，然而這些變化嚴(yán)重影響著配方顆粒間的吸附與分離性能，載體顆粒特性的微小改變即可導(dǎo)致粉霧劑使用性質(zhì)和藥效的很大變化。此外，不同藥劑具有不同表面特性，需要有與之相匹配的具有不同表面性能的顆粒載體來(lái)獲得相似的空氣動(dòng)力學(xué)特征。這就要求在加工過(guò)程中對(duì)載體的顆粒形態(tài)能進(jìn)行精確控制。目前DPIs法的給藥效率局限在10-30%，載體問(wèn)題成為限制干粉吸入給藥技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸問(wèn)題。
[0005]目前美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的載體只有乳糖，在市售干粉吸入劑中使用的基本都是乳糖-水合物。主要缺點(diǎn)是一部分藥物被牢固地束縛在乳糖微晶表面，不能在吸氣循環(huán)中釋放；而且乳糖從生乳中加工提煉而得，有攜帶瘋牛病病毒的危險(xiǎn)。目前FDA正在對(duì)乳糖局限性以及內(nèi)毒素問(wèn)題作深層的研究，同時(shí)人們對(duì)乳糖代替載體的開(kāi)發(fā)與探討也越來(lái)越多。具有粉末性的天然無(wú)毒蔗糖載體的研究與開(kāi)發(fā)是當(dāng)今藥物粉霧劑載體領(lǐng)域的熱點(diǎn)論題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述方法制備得到的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。
[0008]本發(fā)明目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0009]—種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，包括以下步驟:
[0010](I)將蔗糖溶于水中配置成質(zhì)量濃度為20%?70%的糖液，然后將糖液噴霧冷凍干燥得到微晶蔗糖；
[0011](2)將微晶蔗糖分散于乙醇溶液中，在超聲條件下處理I?60min，過(guò)濾，干燥，得到干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。
[0012]優(yōu)選地，步驟(I)中所述的蔗糖是指蔗糖分大于等于99.8% (質(zhì)量分?jǐn)?shù))的白砂糖。
[0013]優(yōu)選地，所述噴霧冷凍干燥的冷凍溫度為-15?_60°C。
[0014]優(yōu)選地，所述的微晶鹿糖是指90%以上的顆粒粒徑為30?80 μ m的微晶鹿糖。
[0015]優(yōu)選地，步驟⑵中所述的乙醇溶液是指乙醇的體積濃度為90%?99%的乙醇溶液。
[0016]優(yōu)選地，所述微晶蔗糖與乙醇溶液的質(zhì)量體積比為1: (5?20)。
[0017]優(yōu)選地，所述的超聲條件是指:超聲強(qiáng)度0.1?10胃/0112，超聲頻率2\104?2 X 19Hz0
[0018]優(yōu)選地，所述的干燥是指干燥至產(chǎn)物的含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)< 0.01%。
[0019]優(yōu)選地，所述的干燥是指通過(guò)振動(dòng)流化床進(jìn)行干燥。
[0020]一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖，通過(guò)以上方法制備得到。
[0021]本發(fā)明的制備方法及所得到的產(chǎn)物具有如下優(yōu)點(diǎn)及有益效果:
[0022](I)本發(fā)明采用噴霧冷凍干燥技術(shù)能有效制備滿(mǎn)足藥劑載體需求的微晶蔗糖，并可避免傳統(tǒng)干燥過(guò)程中顆粒板結(jié)現(xiàn)象的出現(xiàn)；
[0023](2)本發(fā)明用超聲技術(shù)和乙醇溶液對(duì)微晶蔗糖進(jìn)行表面修飾，利于粉霧劑載體蔗糖對(duì)藥劑的吸附與解吸；
[0024](3)本發(fā)明以天然、廉價(jià)的蔗糖為原料制備干粉吸入粉霧劑藥劑載體，制備的產(chǎn)品使用安全、價(jià)格低廉，利于推廣應(yīng)用，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
【附圖說(shuō)明】
[0025]圖1為本發(fā)明實(shí)施例3得到的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖表面的SEM圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0027]實(shí)施例1
[0028](I)取含蔗糖分為99.8%的白砂糖200g放入容器中，然后加入800g的水，攪拌溶解，通過(guò)蠕動(dòng)栗設(shè)備將配制的糖液栗入噴霧冷凍干燥設(shè)備制備得到微晶蔗糖；其中噴霧冷凍干燥的冷凍溫度為-15 °C ；
[0029](2)取1g制備的微晶蔗糖投入50mL乙醇濃度90% (v/v)的溶液中，開(kāi)啟超聲波設(shè)備，超聲條件為:超聲強(qiáng)度0.1胃/0112，超聲頻率2\104??；超聲處理時(shí)間60min后，過(guò)濾，通過(guò)振動(dòng)流化床進(jìn)行干燥，干燥所得產(chǎn)品的含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.008%，即獲得顆粒松散的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。
[0030]本實(shí)施例步驟⑴得到的微晶蔗糖通過(guò)在線(xiàn)粒度設(shè)備檢測(cè)其粒徑范圍為30 μ m-80 μ m的顆?？倲?shù)占總顆粒數(shù)的95%以上。
[0031]按照中國(guó)藥典2005版附錄XH中所公開(kāi)的方法測(cè)定粉霧劑的肺部沉積率，結(jié)果表明，以本實(shí)施例的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖為載體的藥劑肺部沉降率為32.5%。
[0032]實(shí)施例2
[0033](I)取含蔗糖分為99.8%的白砂糖200g放入容器中，然后加入200g的水，攪拌溶解，通過(guò)蠕動(dòng)栗設(shè)備將配制的糖液栗入噴霧冷凍干燥設(shè)備制備得到微晶蔗糖；其中噴霧冷凍干燥的冷凍溫度為_(kāi)60°C ；
[0034](2)取1g制備的微晶蔗糖投入10mL乙醇濃度95% (v/v)的溶液中，開(kāi)啟超聲波設(shè)備，超聲條件為:超聲強(qiáng)度10W/cm2，超聲頻率2X 19Hz ;超聲處理時(shí)間30min后，過(guò)濾，通過(guò)振動(dòng)流化床進(jìn)行干燥，干燥所得產(chǎn)品的含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.009%，即獲得顆粒松散的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。
[0035]本實(shí)施例步驟⑴得到的微晶蔗糖通過(guò)在線(xiàn)粒度設(shè)備檢測(cè)其粒徑范圍為30 μ m-80 μ m的顆?？倲?shù)占總顆粒數(shù)的92%以上。
[0036]按照中國(guó)藥典2005版附錄XH中所公開(kāi)的方法測(cè)定粉霧劑的肺部沉積率，結(jié)果表明，以本實(shí)施例的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖為載體的藥劑肺部沉降率為35.2%。
[0037]實(shí)施例3
[0038](I)取含蔗糖分為99.8%的白砂糖200g放入容器中，然后加入85g的水，攪拌溶解，通過(guò)蠕動(dòng)栗設(shè)備將配制的糖液栗入噴霧冷凍干燥設(shè)備制備得到微晶蔗糖；其中噴霧冷凍干燥的冷凍溫度為-35 °C ；
[0039](2)取1g制備的微晶蔗糖投入200mL乙醇濃度99% (v/v)的溶液中，開(kāi)啟超聲波設(shè)備，超聲條件為:超聲強(qiáng)度5W/cm2，超聲頻率2X 16Hz ;超聲處理時(shí)間Imin后，過(guò)濾，通過(guò)振動(dòng)流化床進(jìn)行干燥，干燥所得產(chǎn)品的含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.008%，即獲得顆粒松散的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。
[0040]本實(shí)施例步驟⑴得到的微晶蔗糖通過(guò)在線(xiàn)粒度設(shè)備檢測(cè)其粒徑范圍為30 μ m-80 μ m的顆粒總數(shù)占總顆粒數(shù)的96%以上；其表面的掃描電鏡(SEM)圖如圖1所示。
[0041]按照中國(guó)藥典2005版附錄XH中所公開(kāi)的方法測(cè)定粉霧劑的肺部沉積率，結(jié)果表明，以本實(shí)施例的干粉吸入粉霧劑載體蔗糖為載體的藥劑肺部沉降率為33.6%。
[0042]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其它的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:包括以下制備步驟: (1)將蔗糖溶于水中配置成質(zhì)量濃度為20%?70%的糖液，然后將糖液噴霧冷凍干燥得到微晶鹿糖； (2)將微晶蔗糖分散于乙醇溶液中，在超聲條件下處理I?60min，過(guò)濾，干燥，得到干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:步驟(I)中所述的蔗糖是指蔗糖分多99.8%的白砂糖。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述噴霧冷凍干燥的冷凍溫度為-15?_60°C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述的微晶蔗糖是指90%以上的顆粒粒徑為30?80 μ m的微晶蔗糖。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所述的乙醇溶液是指乙醇的體積濃度為90%?99%的乙醇溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述微晶蔗糖與乙醇溶液的質(zhì)量體積比為1: (5?20)。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述的超聲條件是指超聲強(qiáng)度0.1?10W/cm2，超聲頻率2X 14?2 X 10 9Hz08.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述的干燥是指干燥至產(chǎn)物的含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)< 0.01%。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖的制備方法，其特征在于:所述的干燥是指通過(guò)振動(dòng)流化床進(jìn)行干燥。10.一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖，其特征在于:通過(guò)權(quán)利要求1?9任一項(xiàng)所述的方法制備得到。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物載體材料技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種干粉吸入粉霧劑載體蔗糖及其制備方法。所述方法包括以下制備步驟：(1)將蔗糖溶于水中配置成質(zhì)量濃度為20％～70％的糖液，然后將糖液噴霧冷凍干燥得到微晶蔗糖；(2)將微晶蔗糖分散于乙醇溶液中，在超聲條件下處理1～60min，過(guò)濾，干燥，得到干粉吸入粉霧劑載體蔗糖。本發(fā)明采用噴霧冷凍干燥技術(shù)能有效制備滿(mǎn)足藥劑載體需求的微晶蔗糖，并通過(guò)超聲技術(shù)和乙醇溶液對(duì)微晶蔗糖進(jìn)行表面修飾，利于粉霧劑載體蔗糖對(duì)藥劑的吸附與解吸，所得產(chǎn)物能顯著提高負(fù)載藥物的給藥效率；而且本發(fā)明以天然、廉價(jià)的蔗糖為原料，成本較低，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
【IPC分類(lèi)】A61K9/72, A61K47/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105012278
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510472628
【發(fā)明人】張平軍, 黃向陽(yáng), 高俊永, 黃廷冠, 莫柳珍, 孫瀟, 許廣球, 謝晉謀, 陸浩湉, 符瑞華
【申請(qǐng)人】廣州甘蔗糖業(yè)研究所
【公開(kāi)日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2015年8月4日