吲達(dá)帕胺緩釋劑制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種吲達(dá)帕胺緩釋劑制備方 法，屬于醫(yī)藥加工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲達(dá)帕胺為非噻嗪類磺胺衍生物，是一種具有降壓利尿雙重作用的藥物。其通過 調(diào)節(jié)鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到消弱平滑肌的收縮，激發(fā)前列腺素的血管擴(kuò)張因子的合成；同 時，具有逆轉(zhuǎn)心臟左心室肥厚的作用而達(dá)到調(diào)節(jié)血管的抗高血壓作用。在短、中、長期的抗 高血壓治療中，吲達(dá)帕胺不影響膽固醇及甘油三酯的代謝，是一種抗高血壓的基礎(chǔ)用藥。
[0003] 吲達(dá)帕胺1975年首先在瑞士上市，1988年在國內(nèi)上市，目前上市的產(chǎn)品主要以口 服普通制劑每日2. 5mg，和口服緩釋制劑每日I. 5mg的產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)用于臨床。從產(chǎn)品規(guī)格上 可看出，本品需要較小的血藥濃度即可發(fā)揮降血壓的作用，普通速釋制劑在普通患者中容 易產(chǎn)生血藥峰值而產(chǎn)生臨床不良作用。緩釋制劑能避免服藥是血藥峰值的產(chǎn)生，減少藥品 的峰值效應(yīng)，從而較少由于藥物血藥濃度變化而產(chǎn)生的水和電解質(zhì)代謝的混亂，增強(qiáng)臨床 用藥的順應(yīng)性。
[0004] 目前已有技術(shù)人員對吲達(dá)帕胺藥物的緩釋類制劑進(jìn)行了研制，但均存在一定的缺 陷。如專利《吲達(dá)帕胺緩釋膠囊及制備方法》（專利號03104699.1)中，其采用的是空白丸 芯上藥后包緩釋材料層的技術(shù)，其采用吲達(dá)帕胺溶解于無水乙醇后通過流化床噴液系統(tǒng)包 裹在空白丸芯上，該方法雖然能較好的解決含量均勻性的問題，但在實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中藥 物溶解在乙醇中干燥，容易出現(xiàn)藥物重結(jié)晶的行為，影響藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，同時 采用無水乙醇進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)過程危險系數(shù)較高，不利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)；專利《一種 吲達(dá)帕胺控釋片及其制備方法》（專利號CN101756930B)中，其采用滲透栗技術(shù)制備的控釋 片，理論上該技術(shù)能較好的控制藥物在體內(nèi)的釋放速率，但該技術(shù)工業(yè)化生產(chǎn)的難度大，生 產(chǎn)成本高；專利《一種吲達(dá)帕胺緩釋藥物組合物及其制備方法》（專利號CN103142529B)，其 用HPMC作為緩釋骨架材料，藥物與骨架材料和其它輔料混合后加入水或乙醇進(jìn)行制粒制 成緩釋制劑產(chǎn)品，該方法中由于骨架材料HPMC具有高粘性，加入水做粘合劑進(jìn)行制粒時， 由于水遇上高粘度的HPMC后形成團(tuán)塊，制粒難度增加，同時形成團(tuán)塊后藥物在團(tuán)塊中的分 布均勻性受影響，局部過高的藥物，也會影響臨床用藥的安全性；而專利《一種含吲達(dá)帕胺 藥物的緩釋片制備方法》（專利號102579382)中，其將HPMC單獨(dú)制粒后再與其它原輔料混 合壓片，此種方法中活性成分未進(jìn)入到緩釋骨架材料里面，無法均勻、穩(wěn)定的達(dá)到緩釋的效 果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種吲達(dá)帕胺緩釋劑制備方 法。
[0006] 本發(fā)明為了解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0007] -種吲達(dá)帕胺緩釋劑制備方法，包括下述步驟：
[0008] (1)將配方用量的微晶纖維素、乳糖、吲達(dá)帕胺和淀粉置于高速混合制粒機(jī)中進(jìn)行 預(yù)混3~lOmin，得到預(yù)混料；
[0009] (2)將配方用量的丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉分散在適量水中，攪拌均勻 形成固含量為5~15wt. %的混懸液；
[0010] (3)在高速混合制粒機(jī)的攪拌速度為300~800rpm且切斷速度為1200~3000rpm 的狀態(tài)下將（2)中混懸液的50~90wt. %以霧化方式噴到（1)中預(yù)混料中，然后將攪拌速 度降至150~300rpm后加入剩余的混懸液，繼續(xù)攪拌制備得到粒徑為100~1000 μ m的緩 釋小丸，將該緩釋小丸干燥至水分小于2%后備用；
[0011] (4)結(jié)合藥學(xué)上可接受的藥用輔料，將步驟（3)中經(jīng)干燥后的緩釋小丸采用壓片 包衣或填充于空心膠囊中的方式制成緩釋制劑。
[0012] 其進(jìn)一步的技術(shù)方案是：
[0013] 步驟（2)中所述丙烯酸樹脂為Eudragit NE30D。
[0014] 步驟（3)中緩釋小丸的粒徑為150~1000 μ m。
[0015] 步驟（3)中所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括硬脂酸鎂和歐巴代中的至少一種。
[0016] 步驟（4)中所述壓片包衣的步驟為，在步驟（3)中經(jīng)干燥后的緩釋小丸中加入硬 脂酸鎂進(jìn)行壓片，然后采用歐巴代進(jìn)行包衣，得到緩釋制劑。
[0017] 步驟（4)中所述填充于空心膠囊中的步驟為，在步驟（3)中經(jīng)干燥后的緩釋小丸 中加入硬脂酸鎂并混合均勻得到混合物，然后將該混合物填充于空心膠囊中，得到緩釋制 劑。
[0018] 本發(fā)明還公開了一種上述制備方法制備所得的吲達(dá)帕胺緩釋制劑，該吲達(dá)帕胺 緩釋制劑中各組分的配方用量按重量份計如下所述：剛達(dá)帕胺I. 0~5. 0份，微晶纖維素 20~30份，乳糖20~30份，丙烯酸樹脂20~40份，檸檬酸三乙酯0. 5~1. 5份，淀粉5~ 15份，滑石粉4~6份，藥學(xué)上可接受的藥用輔料0. 5~3. 6份。
[0019] 其進(jìn)一步的技術(shù)方案是：
[0020] 所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括硬脂酸鎂0. 5~0. 6份和歐巴代0~3. 0份中 的至少一種。
[0021] 本發(fā)明的有益技術(shù)效果是：本發(fā)明所述制備方法能夠生產(chǎn)出適合工業(yè)化生產(chǎn)要求 的產(chǎn)品，其解決了目前用流化床制備緩釋微丸的上藥率低、活性物質(zhì)溶解在有機(jī)溶劑中出 現(xiàn)的藥物晶型轉(zhuǎn)化、穩(wěn)定性降低等缺點(diǎn)；此外還解決了高粘度的緩釋骨架材料制備顆粒時 大量有機(jī)溶劑的使用所造成的生產(chǎn)安全性低、勞動生產(chǎn)傷害大、向環(huán)境排放有機(jī)溶劑、擠出 制粒時篩網(wǎng)破損金屬碎末混入藥物中、不能密閉生產(chǎn)而可能產(chǎn)生的交叉污染等問題。本發(fā) 明的生產(chǎn)工藝從物料投料到顆粒總混，都可以在全密閉的環(huán)境下進(jìn)行，避免了生產(chǎn)過程的 交叉污染，且生產(chǎn)過程未用到有機(jī)溶劑，利于安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)，制丸過程在持續(xù)噴液的 狀態(tài)下進(jìn)行，能避免了活性成分物質(zhì)的損失，使藥物服用后保持恒定的釋放速度，已達(dá)到持 續(xù)、平穩(wěn)降血壓的作用。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明具體實(shí)施例所得緩釋制劑的釋放度曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合具體實(shí)施例及附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0024] -種吲達(dá)帕胺緩釋劑制備方法，包括下述步驟：
[0025] (1)將配方用量的微晶纖維素、乳糖J引達(dá)帕胺和淀粉置于高速混合制粒機(jī)中進(jìn)行 預(yù)混3~lOmin，得到預(yù)混料。
[0026] (2)將配方用量的丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉分散在適量水中，攪拌均 勾形成固含量為5~15wt. %的混懸液；此處下述具體實(shí)施例中丙稀酸樹脂選用Eudragit NE30D，其固含量為30wt. %。
[0027] (3)在高速混合制粒機(jī)的攪拌速度為300~800rpm且切斷速度為1200~3000rpm 的狀態(tài)下將（2)中混懸液的50~90wt. %以霧化方式噴到（1)中預(yù)混料中，然后將攪拌速 度降至150~300rpm后加入剩余的混懸液，繼續(xù)攪拌制備得到粒徑為100~1000 μ m的緩 釋小丸，可通過常規(guī)篩選方式篩選出粒徑為150~1000 μ m的緩釋小丸為最佳，將該緩釋小 丸干燥至水分小于2 %后備用。
[0028] (4)結(jié)合藥學(xué)上可接受的藥用輔料，將步驟（3)中經(jīng)干燥后的緩釋小丸采用壓片 包衣或填充于空心膠囊中的方式制成緩釋制劑。
[0029] 上述制備方法中步驟（3)中所述藥學(xué)上可接受的藥