專利名稱：一種含吲達(dá)帕胺活性成分的緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及一種含吲達(dá)帕胺活性成分的緩釋微丸及其制備方法。
US5334392專利中，公開(kāi)了吲達(dá)帕胺緩釋片的制劑處方。指出吲達(dá)帕胺普通片的劑量較大，在一些病人身上存在明顯的血藥濃度的峰值。而吲達(dá)帕胺緩釋片不僅延長(zhǎng)了作用時(shí)間，而且劑量降低為1.5mg，避免了血藥濃度峰值，使降壓作用更平穩(wěn)、副作用更小。但是緩釋片在大生產(chǎn)中易受壓力等操作條件的影響，使質(zhì)量難以控制，而且大部分緩釋片都容易產(chǎn)生突釋現(xiàn)象。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供該緩釋微丸的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種含吲達(dá)帕胺活性成分的緩釋微丸，是由空白丸芯、速釋層及緩釋層三部分組成的，空白微丸、速釋層及緩釋層的重量比為5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3。最佳為7.5∶1∶1.5。具體制備方法包括下列步驟(1)將填充劑混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤(rùn)滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白微丸；
(2)將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在30-45℃，將吲達(dá)帕胺與高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成速釋微丸；(3)將速釋微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在25-40℃，將阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或30-90％的乙醇配制成混合液噴涂于速釋層的外層制成緩釋微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本發(fā)明方法制備的吲達(dá)帕胺緩釋微丸，是由作為活性成分的吲達(dá)帕胺和其他藥用載體組成的，其中A、空白微丸的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素；粘合劑為蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅、滑石粉；B、速釋微丸的高分子膜衣材料是聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇；C、緩釋微丸的阻滯劑為丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素或川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
用于本發(fā)明制備吲達(dá)帕胺緩釋微丸的活性成分吲達(dá)帕胺與藥用載體是按以下配比選擇制成100％的組成。(1)丸芯成份填充劑 20-50％粘合劑 5-25％潤(rùn)滑劑 5-20％(2)速釋包衣成份吲達(dá)帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％潤(rùn)滑劑 5-10％增塑劑 0.1-0.5％(3)緩釋膜衣成份阻滯劑 5-15％致孔劑 1-5％增塑劑 1-5％抗粘劑 2-10％
由于吲達(dá)帕胺(Indapamide)難溶于水，因此本發(fā)明采用兩種方式溶解藥物。一種是將活性成分粉碎過(guò)200目以上篩，以水溶解，同時(shí)添加高分子膜衣材料如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或聚乙二醇在30-45℃水浴上加熱攪拌0.5-2h，使藥物和高分子材料均勻的溶解或分散于水中，直接將混合液利用流化床(或包衣鍋)操作，包覆于含有微晶纖維素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速釋微丸；另一種是將活性成分用少量的乙醇溶解，其中的乙醇濃度可以是30％、40％、45％、60％，最佳為70％或80％，使藥物溶解于一定濃度的乙醇中后，再添加高分子膜衣材料制成混合液，利用流化床(或包衣鍋)操作，包覆于含有微晶纖維素、乳糖、淀粉或蔗糖的丸芯上(15-30目)制成速釋微丸。
緩釋層是在含活性成分的速釋微丸外再包覆一種能使活性成分緩慢釋放的由高分子聚合物組成的膜層。一種以水分散體為主要的包覆層，利用丙烯酸樹(shù)脂NE30D(Rhom-Pharma的商品名，即丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、滑石粉、水形成均勻的混合液；或使用丙烯酸樹(shù)脂RS30D與RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散體混合物(Rhom-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物)以不同的比例與檸檬酸甘油酯、滑石粉、水形成混合液；或用乙基纖維素粉末加入滑石粉、鄰苯二甲酸二乙酯、30-90％的乙醇形成混合液，其中的乙醇濃度可以是30％、40％、45％、60％，最佳為70％或80％；或用乙基纖維素水分散體加入滑石粉、水形成混合液。將上述不同的水分散體在25-40℃噴涂于速釋微丸的外層制成緩釋微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
本發(fā)明制備的吲達(dá)帕胺緩釋微丸所采用的緩釋材料為疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶脹，在包衣膜中形成孔道。并且在緩釋層中加入的致孔劑多為高滲透物質(zhì)或溶于水的物質(zhì)，被水溶脹或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通過(guò)孔道進(jìn)入速釋層，緩釋膜內(nèi)外形成了滲透壓差，使包衣內(nèi)側(cè)的藥物通過(guò)孔道釋放出來(lái)。選擇不同的緩釋材料、調(diào)節(jié)混合緩釋材料的不同比例以及控制緩釋膜的噴涂厚度可以調(diào)節(jié)緩釋微丸的釋放速率。
本發(fā)明制備的緩釋微丸與普通片、緩釋片相比具有如下的特點(diǎn)(1)緩釋微丸均勻散布在胃腸道中，對(duì)于藥效高的藥物不會(huì)出現(xiàn)局部的血藥濃度過(guò)高而刺激胃腸道的情況。緩釋微丸避免了緩釋片存在的突釋現(xiàn)象的發(fā)生，增加了安全性、提高了治療效果。
(2)根據(jù)空白丸芯不同的表面積，來(lái)調(diào)整載藥量的大小，以達(dá)到所需的藥物釋放速率；也可以通過(guò)調(diào)整聚合物的混合比例及噴涂用量達(dá)到所需的溶出速率；或者可以用不同釋放速率的含藥微丸混合一起，以達(dá)到所需的釋放度。在處方工藝的設(shè)計(jì)上具有靈活多變的優(yōu)點(diǎn)。
(3)由于圓球形微丸的流動(dòng)性較好，在包覆藥物與聚合物的過(guò)程中，可以獲得較高的產(chǎn)率及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。


圖1為吲達(dá)帕胺緩釋微丸全溶出釋放度曲線將實(shí)施例2所得的速釋微丸放入流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在38℃。將乙基纖維素和羥丙甲纖維素的混合物溶于75％乙醇，再加入0.1％鄰苯二甲酸二乙酯，攪拌均勻，以5ml/分鐘的流速，噴涂于速釋微丸的外層制成緩釋微丸。
將實(shí)施例2所得的速釋微丸放入流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度保持在30℃。將乙基纖維素水分散體溶于水，再加入滑石粉，攪拌均勻，以5ml/min的流速，噴涂于速釋微丸的外層制成緩釋微丸。緩釋微丸釋放度測(cè)定方法釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀溶媒水250ml轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分分別于1、2、4、8、12、16、24小時(shí)取樣測(cè)定測(cè)定方法采用高效液相方法色譜柱ODS-C18柱流動(dòng)相甲醇-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)流速 1ml/min檢測(cè)波長(zhǎng) 240nm測(cè)定結(jié)果如下

由以上結(jié)果可知，選擇不同的緩釋材料、采用不同的條件包衣，所制得的微丸在24小時(shí)內(nèi)都能起到緩釋作用，釋放度結(jié)果均勻，沒(méi)有突釋現(xiàn)象。其結(jié)果符合2000年版藥典關(guān)于緩釋制劑的指導(dǎo)原則。
權(quán)利要求
1.一種含吲達(dá)帕胺活性成分的緩釋微丸，其特征是由空白微丸、速釋層及緩釋層組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的緩釋微丸，其特征在于空白微丸速釋層緩釋層為5.5-9∶0.5-1.5∶0.5-3(重量比)。
3.一種吲達(dá)帕胺緩釋微丸的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟I、組成(1)丸芯成份填充劑 20-50％粘合劑 5-25％潤(rùn)滑劑 5-20％(2)速釋包衣成份吲達(dá)帕胺0.5-2％膜衣材料0.5-3％潤(rùn)滑劑 5-10％增塑劑 0.1-0.5％(3)緩釋膜衣成份阻滯劑 5-15％致孔劑 1-5％增塑劑 1-5％抗粘劑 2-10％II、方法(1)將填充劑混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤(rùn)滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白微丸；(2)將空白微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在30-45℃，將吲達(dá)帕胺與高分子膜衣材料以水或30-90％的乙醇混合配制成混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成速釋微丸；(3)將速釋微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在25-40℃，將阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或30-90％的乙醇配制成混合液噴涂于速釋層的外層制成緩釋微丸，使其增重控制在5％-30％(重量百分比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲達(dá)帕胺緩釋微丸的制備方法，其特征在于A、空白丸芯的填充劑為乳糖、淀粉或微晶纖維素；粘合劑為蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅或滑石粉；B、速釋層的高分子膜衣材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或聚乙二醇；C、緩釋層的阻滯劑為丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素或川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吲達(dá)帕胺緩釋微丸的制備方法，其特征在于所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹(shù)脂是優(yōu)特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100或NE30D中的任意一種或任意兩種的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的吲達(dá)帕胺緩釋微丸的制備方法，其特征在于所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹(shù)脂是丙烯酸樹(shù)脂NE30D水分散體或RS30D與RL30D(重量比5∶1-20∶1)水分散體混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的吲達(dá)帕胺緩釋微丸的制備方法，其特征在于所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是乙基纖維素粉末或乙基纖維素水分散體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含吲達(dá)帕胺活性成分的緩釋微丸，由空白丸芯、速釋層及緩釋層組成，其制備方法包括(1)將填充劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑按比例混勻制成10－30目的光滑圓球空白丸芯。(2)將吲達(dá)帕胺與高分子材料粘合劑以包衣溶劑溶解，配制成混合液，包覆于空白丸芯的外層制成速釋微丸。(3)將阻滯劑、致孔劑、增塑劑或抗粘劑以包衣溶劑溶解后，噴涂于速釋微丸的外層，制成緩釋微丸。使其增重控制在5％－30％。本發(fā)明制備的緩釋微丸能有效的控釋藥物在一定的時(shí)間內(nèi)釋放，維持24小時(shí)的有效血藥濃度，無(wú)突釋現(xiàn)象發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1466945SQ0312997
公開(kāi)日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日
發(fā)明者任曉文, 馬晉, 徐為人, 連瀟嫣, 李洪起 申請(qǐng)人:天津藥物研究院