專利名稱：一種透皮貼劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透皮貼劑及制備方法，特別涉及透皮貼劑的壓敏膠貯庫(kù)層。
背景技術(shù)：
透皮貼劑為牢靠在粘貼于皮膚表面，通常在制劑表面涂布一層壓敏膠。以往在透皮貼劑的研制與生產(chǎn)中通常使用丙烯酸酯壓敏膠或橡膠型壓敏膠，這兩種壓敏膠均需溶解于有機(jī)溶媒，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，設(shè)備投入大，且造成嚴(yán)重的環(huán)境和人員危害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種骨架型的透皮貼劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的壓敏膠均需溶解于有機(jī)溶媒，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，設(shè)備投入大，且造成嚴(yán)重的環(huán)境和人員危害的缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種透皮貼劑，由背襯層、治療有效量的藥物溶解或混懸于其中的壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層構(gòu)成，其特征在于，所說(shuō)的壓敏膠為一種熱塑性聚合物膠粘劑，其組成包括熔點(diǎn)為50～250℃的熱塑性彈性體以及增粘劑、增塑劑、填充劑和抗氧劑等，各組分的含量為現(xiàn)有技術(shù)，在一般的工程技術(shù)手冊(cè)，如《壓敏膠粘劑》，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，2002年，有詳細(xì)的描述，一般以1份重量的熱塑性彈性體為基準(zhǔn)，0.5-2份的增粘劑，0.5-2份的增塑劑，0.01-0.05份的抗氧劑。
所說(shuō)的熱塑性彈性體包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氫化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SEBS)等中的一種；所說(shuō)的增粘劑包括萜烯樹(shù)脂、C5石油樹(shù)脂、C9石油樹(shù)脂、松香、松香甘油酯中的一種；所說(shuō)的增塑劑包括礦物油；所說(shuō)的抗氧劑包括N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅。
本發(fā)明的壓敏膠也可采用市售產(chǎn)品，如上海遠(yuǎn)景膠粘劑公司生產(chǎn)的牌號(hào)為遠(yuǎn)景I的SIS熱熔壓敏膠、上海遠(yuǎn)景膠粘劑公司生產(chǎn)的牌號(hào)為遠(yuǎn)景II的SBS熱熔壓敏膠等。
在壓敏膠貯庫(kù)層中還含有適量的透皮促進(jìn)劑，包括月桂醇、丙二醇或氮酮等中的一種，其含量以熱熔壓敏膠總量計(jì)為2～30％；所述及的背襯層為含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無(wú)紡布；所述及的防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理的聚酯膜，或紙。
所述及的藥物優(yōu)選酮洛芬、妥洛特羅及中藥提取物，以熱熔壓敏膠總量計(jì)優(yōu)選含量為0.5wt％～5％。
本發(fā)明的壓敏膠的最大優(yōu)點(diǎn)是不含有機(jī)溶劑，低公害、涂布速度快，自動(dòng)化程度高、制品成本低。它兼有熱熔和壓敏雙重特性，在溶融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能比較容易地被剝離，不污染被粘接表面。與上述兩類壓敏膠相比，熱熔壓敏膠具有如下優(yōu)點(diǎn)高生產(chǎn)率，不含溶劑，貯存時(shí)間長(zhǎng)，在低于0℃以下的溫度下貯存時(shí)，對(duì)產(chǎn)品性能沒(méi)有顯著的影響，制備和使用簡(jiǎn)單，可以很方便在生產(chǎn)和停產(chǎn)之間切換。
本發(fā)明的透皮貼劑的制備方法包括如下步驟
(1)配料將壓敏膠加熱至其熔點(diǎn)以上10-15℃，將藥物、各種輔料混懸或熔解其中，混勻。
(2)涂布在保溫條件下將含藥壓敏膠涂布于防粘層；(3)覆蓋涂布后覆蓋上背襯層；(4)沖切沖切成合適的大小，即得。


圖1為酮洛芬貼劑的體外釋藥曲線。
圖2為妥洛特羅貼劑的體外釋藥曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1酮洛芬透皮貼劑及其制備酮洛芬為芳基烷酸類消炎鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)的治療，大都為口服制劑。中國(guó)藥典2000版二部、美國(guó)藥典USPXXIV版增補(bǔ)及英國(guó)藥典BP 2000版均收載其口服片劑或膠囊。由于該藥對(duì)胃腸道的刺激，研究其非胃腸道給藥劑型有較大的應(yīng)用價(jià)值，其中以對(duì)其透皮給藥的研究最多。
酮洛芬透皮給藥有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)(1)藥物作用于患處，局部藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服血藥濃度(據(jù)報(bào)導(dǎo)可以高達(dá)100倍以上)；(2)透皮給藥只有1％～3％的藥物至全身，可以減少該藥口服時(shí)的胃腸道刺激等不良反應(yīng)；(3)透皮給藥由于血藥濃度低，與其它藥物相互作用的可能性大大下降；(4)透皮給藥用藥方便，可以延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。
酮洛芬透皮貼劑的結(jié)構(gòu)為骨架型，由于其熔點(diǎn)為93～96℃，在溫度高于130℃時(shí)藥物穩(wěn)定性下降，故選擇熔點(diǎn)為100℃左右的熱熔壓敏膠。在處方中還有促滲劑及助促滲劑等輔料。
一、處方及制備方法處方(以1000片計(jì))酮洛芬 20g十二烷基硫酸鈉 2g氮酮50g熱熔壓敏膠 1000g制備方法將酮洛芬及十二烷基硫酸鈉溶解于氮酮，選用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(SIS)熱塑性彈性體，按照壓敏膠粘劑工程手冊(cè)提供的配方配制壓敏膠，并將壓敏膠加熱至110℃熔融，加入含藥氮酮溶液混勻，涂布于防粘層上，冷卻后覆蓋上背襯層，沖切成7cm×10cm即得。每片內(nèi)含酮洛芬20mg。
二、酮洛芬貼劑的體外釋藥試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000版二部附錄藥物釋放度試驗(yàn)第三法進(jìn)行試驗(yàn)，介質(zhì)為500ml水，溫度37℃，轉(zhuǎn)速100rpm。結(jié)果見(jiàn)圖1，表明藥物可以從貼劑中完全釋放出。圖中，對(duì)照品為日本北陸制藥公司的酮洛芬貼劑；三、酮洛芬貼劑的體外透皮試驗(yàn)1.皮膚的處理大鼠離體皮膚將150克左右的大鼠用乙醚麻醉，仔細(xì)剪去背部毛，再用脫毛劑(3％硫化鈉)去除剩下的毛，剝離皮膚，除去皮下脂肪，生理鹽水洗凈后于-30℃冷藏備用。
人離體皮膚術(shù)后2小時(shí)內(nèi)的人乳房皮膚在除去皮下脂肪層，生理鹽水洗凈后-30℃冷藏備用。
2.透皮試驗(yàn)采用Franz透皮擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)，水浴溫度37℃，攪拌速度500rpm，透皮面積3cm2，接收池體積6ml，接收液為30％乙醇液。將貼片劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于0.5、1、2、4、6、8小時(shí)取樣0.5ml，補(bǔ)充37℃恒溫的空白接收液。樣品用高壓液相色譜進(jìn)行分析。結(jié)果表明，氮酮可以有效地促進(jìn)酮洛芬透過(guò)大鼠皮膚，且促滲效果隨氮酮用量從0增至5％而增加，用量繼續(xù)增加至10％，促滲效果無(wú)明顯變化。當(dāng)?shù)昧繛?％時(shí)，由表1可見(jiàn)，酮洛芬貼片與日本北陸公司生產(chǎn)的Morhus Tape透過(guò)離體人體皮膚速率基本一致。
表1.酮洛芬貼片與Morhus Tape透過(guò)人離體皮膚的比較(n＝6)時(shí)間(hr)酮洛芬貼片(ug)Morhus Tape(ug)0.5 1.1±1.0 1.3±1.01 1.2±1.2 1.3±1.02 1.7±0.9 1.7±0.93 2.8±2.0 2.5±2.34 5.1±4.5 4.9±6.26 19.5±16.218.4±22.58 35.3±36.536.4±39.310 62.9±60.963.8±59.012 86.0±70.385.8±64.824 265.8±95.3 256.2±87.5實(shí)施例2
妥洛特羅透皮貼劑及其制備方法妥洛特羅，又名妥布特羅、丁氯喘，為選擇性β2受體激動(dòng)劑，對(duì)支氣管平滑肌具有較強(qiáng)而持久的擴(kuò)張作用，對(duì)心臟的興奮作用較弱。收載于日本藥局方14版。臨床使用表明，本品除有明顯的平喘作用外，還有一定的止喘、祛痰作用，一般口服后5～10min起效，作用可維持4～6h。主要用于防治支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎等。
妥洛特羅1973年由日本Hokuriku公司合成，熔點(diǎn)89～91℃，分子量227.73，口服每日劑量不超過(guò)6mg，正適合于透皮給藥。研究表明，哮喘最易在凌晨4:00～5:00之間發(fā)作，日用一張?jiān)撡N片，睡前使用，血藥濃度在清晨達(dá)到高峰，有效地防止了哮喘發(fā)作，使得患者的睡眠質(zhì)量大為提高，受到了極大的歡迎。
一、處方及制備方法采用骨架型的結(jié)構(gòu)，由3層構(gòu)成，即(1)背襯層藥物不能滲透的無(wú)紡布PET復(fù)合膜；(2)儲(chǔ)庫(kù)層由藥物與熱融型壓敏膠混合組成；(3)防粘層硅酮處理的PET膜。透皮制劑與皮膚有效接觸面積為10cm2。
處方妥洛特羅(以C12H18ClNO計(jì))2g熱熔壓敏膠48g制成1000片貼片制備方法選用苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)熱塑性彈性體，按照壓敏膠粘劑工程手冊(cè)提供的配方配制壓敏膠，并將壓敏膠加熱至110℃熔融，加入妥洛特羅混勻，涂布于防粘層上，冷卻后覆蓋上背襯層，沖切成沖切成3.3cm×3.0cm，即得。每片內(nèi)含妥洛特羅2mg。
二、妥洛特羅貼劑的體外釋藥試驗(yàn)按中國(guó)藥典2000版二部附錄藥物釋放度試驗(yàn)第三法進(jìn)行試驗(yàn)，介質(zhì)為500ml水，溫度32℃，轉(zhuǎn)速50rpm。結(jié)果見(jiàn)圖2，圖2中的曲線為重復(fù)試驗(yàn)次數(shù)，共6次，表明藥物可以從貼劑中完全釋放出。
三、妥洛特羅貼劑的體外透皮試驗(yàn)1.皮膚的處理裸鼠離體皮膚將兩周齡的裸鼠斷頸處死，剝離皮膚，仔細(xì)除去皮下脂肪，-30℃冷藏備用。使用前先解凍，生理鹽水洗凈。
人離體皮膚術(shù)后2小時(shí)內(nèi)的人乳房皮膚在除去皮下脂肪層，生理鹽水洗凈后-30℃冷藏備用。
2.透皮試驗(yàn)采用Franz透皮擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)，水浴溫度32℃，攪拌速度500rpm，透皮面積2.8cm2，接收池體積7.5ml，接收液為40％PEG400-生理鹽水溶液。將貼片粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，定時(shí)取樣0.5ml，補(bǔ)充32℃恒溫的空白接收液。樣品用高壓液相色譜進(jìn)行分析。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.不同壓敏膠用量對(duì)妥洛特羅透過(guò)裸鼠皮膚的影響(X±SD，n＝6)


權(quán)利要求
1.一種透皮貼劑，由背襯層、治療有效量的藥物溶解或混懸于其中的壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層構(gòu)成，其特征在于，所說(shuō)的壓敏膠為一種熱塑性聚合物膠粘劑，其組成包括熔點(diǎn)為50～250℃的熱塑性彈性體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮貼劑，其特征在于，所說(shuō)的熱塑性彈性體包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氫化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SEBS)中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透皮貼劑，其特征在于，所說(shuō)的膠粘劑還包括以1份重量的熱塑性彈性體為基準(zhǔn)，0.5-2份的增粘劑，0.5-2份的增塑劑，0.01-0.05份的抗氧劑，所說(shuō)的增粘劑包括萜烯樹(shù)脂、C5石油樹(shù)脂、C9石油樹(shù)脂、松香、松香甘油酯中的一種；所說(shuō)的增塑劑包括礦物油；所說(shuō)的抗氧劑包括N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的透皮貼劑，其特征在于，在壓敏膠貯庫(kù)層中還含有透皮促進(jìn)劑，包括月桂醇、丙二醇或氮酮中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的透皮貼劑，其特征在于，其含量以熱熔壓敏膠總量計(jì)為2～30％。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的透皮貼劑，其特征在于，所述及的藥物包括酮洛芬、妥洛特羅及中藥提取物中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的透皮貼劑，其特征在于，所述及的藥物包括酮洛芬、妥洛特羅及中藥提取物的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的透皮貼劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)配料將壓敏膠加熱至其熔點(diǎn)以上10-15℃，將藥物、各種輔料混懸或熔解其中，混勻；(2)涂布在保溫條件下將含藥壓敏膠涂布于防粘層；(3)覆蓋涂布后覆蓋上背襯層；(4)沖切沖切成合適的大小，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種透皮貼劑及制備方法，所說(shuō)的透皮貼劑，由背襯層、治療有效量的藥物溶解或混懸于其中的壓敏膠貯庫(kù)層及防粘層構(gòu)成，其特征在于，所說(shuō)的壓敏膠為一種熱塑性聚合物膠粘劑，其組成包括熔點(diǎn)為50～250℃的熱塑性彈性體，所述及的藥物優(yōu)選酮洛芬、妥洛特羅及中藥提取物。本發(fā)明的壓敏膠的最大優(yōu)點(diǎn)是不含有機(jī)溶劑，低公害、涂布速度快，自動(dòng)化程度高、制品成本低。它兼有熱熔和壓敏雙重特性，在溶融狀態(tài)下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能比較容易地被剝離，不污染被粘接表面。貯存時(shí)間長(zhǎng)，在低于0℃以下的溫度下貯存時(shí)，對(duì)產(chǎn)品性能沒(méi)有顯著的影響，制備和使用簡(jiǎn)單，可以很方便地在生產(chǎn)和停產(chǎn)之間切換。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1565523SQ03129630
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者侯惠民, 王浩, 錢明英 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心