專利名稱：水溶性藥物微粒型緩控釋組合物,制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性藥物微粒型緩控釋制劑及其制備方法。
然而，普通的緩釋制劑仍存在一些缺點，尤其是大多數(shù)的口服片劑，服用時不能掰開，無法進(jìn)行劑量調(diào)整；必須整片吞服，不能咀嚼或溶解分散后服用，不利于有吞咽困難的老人和兒童患者給藥；藥物動力學(xué)易受胃腸道環(huán)境(如胃腸道動力，排空速率，胃腸道pH，食物，患者年齡)的影響；在與食物同服時會造成“藥物傾瀉”現(xiàn)象，大幅度增加藥物吸收的速率，造成血濃陡升，增加藥物副作用。
由于以上原因微粒型緩控釋制劑在給藥的安全性和有效性方面引起了人們的興趣和重視。在該劑型中，由無數(shù)個獨立的緩釋、速釋、控釋微粒(微丸、微囊、微球、包衣顆粒)組成所需劑量的制劑，因此單個微粒中藥物的突釋或延緩釋放不會對整個制劑的釋放產(chǎn)生顯著影響，保證了制劑整體療效的發(fā)揮；同時微粒型緩控釋制劑在服用后，可使藥物均勻分散于胃腸道，受胃腸道環(huán)境(如胃腸道動力，排空速率，食物)的影響比較小，吸收穩(wěn)定，個體差異?。豢筛鶕?jù)需要將緩釋微粒制成合適的制劑(如分散型片劑、緩釋顆粒劑、混懸劑、緩釋膠囊等)。
目前，制備微粒型緩控釋制劑的常用方法有流化床包衣法制備微丸、微囊和包衣顆粒，相分離法制備微球。
前者制備方法包衣需消耗大量的有機(jī)溶劑，藥物粉末直接包衣時對原料的晶型有要求，且需要采用特別的流化床設(shè)備，否則則需要空白丸芯進(jìn)行上藥和包衣，所得微丸可壓性較差；后者方法則主要適用于水不溶性藥物，對于水溶性藥物，則常需采用有機(jī)溶劑如二氯甲烷等。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的離子交換樹脂在藥學(xué)領(lǐng)域主要被用作崩解劑，矯味劑，緩釋載體以及加快難溶性藥物的溶解等。已有離子交換樹脂作為緩控釋制劑的藥物載體(如美沙芬)，系將藥物用離子交換樹脂吸附，再在其外用半透性衣膜包衣，然后混懸在去離子水的糖漿中?？诜篌w內(nèi)的離子透過半透膜進(jìn)入，交換樹脂吸附藥物離子，該離子再通過半透膜擴(kuò)散釋出。然而不足之處在于離子交換樹脂吸水后具膨脹性，在溶液中樹脂吸水后有可能將包衣膜撐破，而導(dǎo)致藥物的突然釋放。
本發(fā)明現(xiàn)采用將水溶性藥物吸附于離子交換樹脂上，再將吸附有藥物的樹脂與適量分散劑共同混懸于含有阻滯劑和增塑劑的醇溶液中，采用相分離法，將上述醇溶液加至藥物與阻滯劑皆不溶解的介質(zhì)(不良溶劑)中，含藥樹脂與阻滯劑共同成球形析出，控制醇溶劑的用量、不良溶劑的用量和攪拌速度，即可獲得不同粒徑、不同釋藥性能的微球，選取符合要求的微球，裝填入膠囊或按常規(guī)制備方法壓制成片或制成混懸劑、顆粒劑即得本發(fā)明所述微粒型緩控釋制劑。
所說的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物的組分和重量百分含量包括水溶性藥物1～10％，離子交換樹脂3～50％，阻滯劑40～80％，增塑劑1～10％，分散劑2～5％；所說的水溶性藥物為結(jié)構(gòu)式中含有可質(zhì)子化的-N-部分的藥物，優(yōu)選硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林或富馬酸伊美斯汀等中的一種，所述藥物可以和陽樹脂呈可逆性結(jié)合。
所說的離子交換樹脂包括強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂，如001×7，001*8型等或弱酸型陽離子交換樹脂，如Amberlite-IRP 88、IRP64、IRC-84等；優(yōu)選弱酸型陽離子樹脂，如羧酸型陽離子交換樹脂Amberlite IRP 88，該類脂對藥物的吸附能力較弱，藥物也易從樹脂上解吸附下來，可避免藥物的損失。
所說的阻滯劑包括丙烯酸樹脂，優(yōu)選EudragitRSPO、EudragitRL100或EudragitL100中的一種或一種以上。
所說的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯或聚乙二醇；所說的分散劑包括硬脂酸鎂、微晶纖維素RC-581、微粉硅膠或滑石粉等中的一種。
本發(fā)明還涉及含有所述水溶性藥物微粒型緩控釋組合物的片劑、膠囊、口服液體控釋制劑或緩控釋顆粒劑。
所說的片劑、膠囊、口服液體控釋制劑或緩控釋顆粒劑包括治療有效量的所說的組合物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體，包括稀釋劑，如水、甜味劑、粘合劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選含有水溶性藥物微粒型緩控釋組合物0.05％～99.5％。
本發(fā)明的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物的方法包括如下步驟(1)含藥樹脂的制備采用旋渦混合上藥法、靜態(tài)吸附法和動態(tài)吸附法，將藥物吸附于所說的離子交換樹脂上，獲得藥物-樹脂復(fù)合物，亦稱為藥樹脂；(2)將含有阻滯劑、藥物-樹脂復(fù)合物和分散劑的有機(jī)良溶劑，加入有機(jī)不良溶劑，即藥物、樹脂、阻滯劑均不溶解的溶劑中分散，室溫下攪拌，攪拌時間為0.5～10小時，使有機(jī)良溶劑完全揮發(fā)，含藥樹脂與阻滯劑、分散劑形成球形復(fù)合物，在溶劑揮發(fā)過程中，該復(fù)合物固化，從不良溶劑中收集微球，密閉保存。
有機(jī)良溶劑中藥樹脂重量濃度以2～10％為適宜；有機(jī)良溶劑與有機(jī)不良溶劑的重量比例為有機(jī)良溶劑∶有機(jī)不良溶劑＝1∶2～30；優(yōu)選1∶3～10；所說的有機(jī)良溶劑包括C2～C3的醇類、二氯甲烷或二甲苯，優(yōu)選乙醇，異丙醇過丙三醇。
所說的不良溶劑包括液狀石蠟、二甲基硅油、C8～C16醇、石油醚、辛葵酸三乙酯、乙酸乙酯、乙醚或玉米油中的一種。
所制得微球可采用本領(lǐng)域公知的方法制成緩控釋制劑，充填入膠囊、壓制成片劑或挑選出合適粒徑范圍的微球用于制備口服液體控釋制劑或緩控釋顆粒劑。
本發(fā)明的特點本發(fā)明為藥物-樹脂復(fù)合物，不僅可以提高藥物的穩(wěn)定性，由于樹脂本身不溶于酸、堿、有機(jī)溶劑等，當(dāng)形成復(fù)合物后，復(fù)合物同樣也不溶于酸、堿和有機(jī)溶劑，所以可以避免在生產(chǎn)過程中的損失，增加微球的載藥量及得率；本微球的制備系采用相分離法中的液體球形結(jié)聚技術(shù)，所需設(shè)備簡單，工藝制作過程簡便易行，批與批之間重現(xiàn)性好?？刹僮餍詮?qiáng)。所采用的溶劑均安全、無毒、無害；本發(fā)明用相分離法將藥物一樹脂復(fù)合物制備成微球后，復(fù)合物均勻的分散在微球骨架中，當(dāng)樹脂吸水發(fā)生水合溶脹時，將會使微球的體積和孔道變大，然而不會破壞微球的骨架結(jié)構(gòu)。同時由于微球孔道變大使得微球內(nèi)部的藥物相對容易釋放。體外溶出試驗表明這種骨架微球的釋放相對于其它普通微球更接近于零級釋放，而且最終累積釋藥量也要高于普通的微球；本發(fā)明的藥物復(fù)合物受胃腸道環(huán)境(如胃腸道動力，排空速率，食物)的影響比較小，吸收穩(wěn)定，個體差異小。
圖2為硫酸沙丁胺醇控釋微球的pH值對釋放的影響。
圖3為硫酸沙丁胺醇控釋微球的鹽離子強(qiáng)度對釋放的影響。
圖4為硫酸沙丁胺醇控釋微球的粒徑大小對釋放的影響。
圖5為硫酸沙丁胺醇控釋微球片劑的體外溶出度試驗。
圖6為3只beagke犬單劑量口服時滯脈沖控釋片和普通片的平均藥—時曲線。
圖7為不同粒徑大小硫酸特布他林緩釋微球釋放圖。
圖8為粒徑范圍分布圖。
圖9為硫酸特布他林緩釋微球表面SEM照片。


圖10為硫酸特布他林緩釋微球截面SEM照片。
實施例1硫酸沙丁胺醇控釋微球的制備處方硫酸沙丁胺醇 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGITRSPO 37.5gEUDRAGITL100 6.25g檸檬酸三乙酯 5.0g硬脂酸鎂 2.5g無水乙醇 200ml液狀石蠟 600ml制備方法(1)藥樹脂制備將硫酸沙丁胺醇用水配成濃度為50～150mg/ml的溶液，滴入裝有處方量的離子交換樹脂Amberlite-IRP88的玻璃交換柱中，采用動態(tài)吸附法進(jìn)行上藥，等到交換完全后，用去離子水沖洗至檢測不出藥物濃度為止，干燥，備用；(2)微球制備將丙烯酸樹脂EUDRAGITRSPO，EUDRAGITL100和檸檬酸三乙酯溶于無水乙醇，加入藥樹脂及硬脂酸鎂，使分散均勻，逐滴滴入液狀石蠟中分散，室溫下400轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?h，使無水乙醇完全揮發(fā)，得載藥微球分散液，濾去液狀石蠟，收集微球，干燥保存。
球形度采用低倍光學(xué)顯微鏡觀察微球球形度，于25個視野內(nèi)測定100個微球的短徑(R短)和長徑(R長)，并計算其比值(K)，測定3次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)K＞0.9的微球比例在90％以上。
掃描電子顯微鏡(SEM)觀察微球表面及截面，觀察發(fā)現(xiàn)藥物均勻分布在微球內(nèi)部，微球表面比較致密，有明顯的溶劑蒸發(fā)留下的微孔。
微球體外釋放
微球體外釋放分別考察30r/min，50r/min，100r/min轉(zhuǎn)速對釋放的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同轉(zhuǎn)速對溶出的影響沒有顯著區(qū)別(圖1)。認(rèn)為微球受胃腸道蠕動的影響小。同時考察不同pH值對釋放的影響，發(fā)現(xiàn)在釋放的后期低pH環(huán)境釋放明顯低于高pH環(huán)境(圖2)，主要是因為微球骨架中pH依賴型材料在pH6.8環(huán)境下溶蝕引起的，使得微球內(nèi)部的藥物在小腸中更易于釋放，并且釋放曲線更接近零級。鹽離子強(qiáng)度對釋放也有一定的影響，高陽離子濃度使得釋放加快，達(dá)到平衡所需的時間縮短(圖3)。然而在同等離子強(qiáng)度下，不同種類一價離子對釋放的影響不明顯。由于個體胃腸道內(nèi)各種內(nèi)源性離子的強(qiáng)度是不變的，表明微球的釋放不受胃腸道情況的影響。考察粒徑大小對釋放的影響(見圖4)，發(fā)現(xiàn)微球粒徑越小釋放越快，而且達(dá)到平衡所需的時間越短。
緩釋微球釋放曲線符合Higuchi方程，表明為骨架型微球。同時微球受離子交換樹脂遇水溶脹及pH依賴型載體材料溶蝕的影響，釋放接近于零級。
采用本領(lǐng)域公知的方法，將所述的緩釋微球壓制成片，250mg/片，壓力50～60N的片芯。然后選用EUDRAGITRSPO、EUDRAGITRL100作為包衣液，檸檬酸三乙酯作為增塑劑，滑石粉防粘，包衣增重10％，體外釋放度試驗參照2000版附錄XD，表明可以達(dá)到3h時滯，3h后可爆破式釋放出藥物，體外溶出度試驗見圖5。
片芯處方R1微晶纖維素KG-80135％微晶纖維素PH-30210％L-HPC 4％可壓性淀粉 21％緩釋微球及主藥 30％硬脂酸鎂0.1％包衣液處方EUDRAGITRSPO 40g
EUDRAGITRL10020g檸檬酸三乙酯 4.2g滑石粉 6g95％乙醇 700ml體內(nèi)試驗給藥設(shè)計beagle犬3只，體重12.0～14.0kg，雄性，服藥前禁食12h。單劑量服用供試制劑(脈沖控釋片)2片或參比制劑(沙丁胺醇普通片)4片，同時喂水50ml，于選定時間從前后肢皮下靜脈取血3ml，置肝素化試管中，離心10min(4000r/min)，分離血漿，然后置-18℃冰箱中待測。一周后進(jìn)行交叉試驗。血藥濃度測定方法精密量取離心后的血漿1.0ml，置10ml具塞試管中，加入pH7.2緩沖液200μl，內(nèi)標(biāo)液(5.0μg/ml)25μl，再加入0.1mol/LDEHP的氯仿溶液3ml，渦旋2min，離心10min(3000r/min)，棄去上層水層及脂化層，定量吸取下層有機(jī)相2.5ml，置另一具塞試管中，加0.5mol/L磷酸0.6ml反提，渦旋5min，離心10min(3000r/min)，取上層酸液20μl進(jìn)HPLC(紫外檢測器，224nm檢測波長，0.8ml/min流速)。
在家犬體內(nèi)包衣片有明顯的時滯，時滯時間約為3～4小時，體內(nèi)相對生物利用度96.74±5.3％。根據(jù)Wagner-Nelson公式計算體內(nèi)累積吸收分?jǐn)?shù)，從檢出血濃開始應(yīng)用Wagner-Nelson法計算體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)Fa，再與體外累積釋放百分率Fb進(jìn)行線性回歸，得線性方程為Fa＝1.4396Fb-0.5225，相關(guān)系數(shù)為0.9554，可認(rèn)為體外溶出度和體內(nèi)吸收具有良好的相關(guān)性。3只beagke犬單劑量口服時滯脈沖控釋片和普通片1的平均藥—時曲線見圖6。
實施例2硫酸沙丁胺醇緩釋微球的制備(緩釋顆粒劑和混懸劑的制備)微球的制備處方硫酸沙丁胺醇 5.0gAmberlite-IRP885.0gEUDRAGITRSPO 60.0gEUDRAGITL100 10.0g鄰苯酸二甲酯 6.0g硬脂酸鎂 3.0g無水乙醇 200ml二甲基硅油 600ml制備方法同實施例1。
微球體外釋放轉(zhuǎn)速，pH值，鹽離子強(qiáng)度，粒徑大小對微球釋放的影響同實例1。根據(jù)粒徑大小不同，可以提供緩釋達(dá)3～8h。微球的球形度、粒徑大小和分布測定均類似于實例1。
采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備緩釋顆粒劑緩釋顆粒劑1000mg/粒，其中微球300.00mg，分散性纖維素500mg，山梨醇200.00mg。
采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備緩釋混懸劑(mg/10ml)其中微球500mg，分散性纖維素300.00mg，山梨醇4000mg，尼泊金甲酯20mg，尼泊金丙酯6mg，檸檬酸鈉10mg，無水檸檬酸15mg，甘油500mg，丙二醇500mg，香精0.001mg，色素0.90mg，消泡劑20，去離子水加至10.00ml。
實施例3處方硫酸沙丁胺醇5.0gAmberlite IRP88 5.0g
EUDRAGITRSPO36gEUDRAGITL10012g檸檬酸三乙酯 2.5g硬脂酸鎂 1.0g二氯甲烷 200ml玉米油600ml微球體外釋放轉(zhuǎn)速，pH值，鹽離子強(qiáng)度，粒徑大小對微球釋放的影響同實例1。根據(jù)粒徑大小不同，可以提供緩釋達(dá)4～10h。微球的球形度、粒徑大小和分布測定均類似與實例1。
實施例4硫酸特布他林緩釋微球的制備微球的制備處方硫酸特布他林 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGITRSPO 15gEUDRAGITRL100 3gTEC 1.5g硬脂酸鎂 1g異丙醇 75ml石油醚 150ml制備方法同實施例1。
轉(zhuǎn)速，pH值，鹽離子強(qiáng)度，粒徑大小對微球釋放的影響同實例1。圖7為不同粒徑大小硫酸特布他林緩釋微球釋放圖，可以根據(jù)需要選用不同大小的微球供進(jìn)一步使用。
采用低倍光學(xué)顯微鏡觀察微球球形度，于25個視野內(nèi)測定100個微球的短徑(R短)和長徑(R長)，并計算其比值(K)，測定3次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)K＞0.9的微球比例在90％以上。
粒徑大小——采用低倍光學(xué)顯微鏡計算微球的粒徑分布，每次計數(shù)200個，計數(shù)3次，見圖8。
掃描電子顯微鏡(SEM)觀察微球表面及截面，觀察發(fā)現(xiàn)藥物均勻分布在微球內(nèi)部，微球表面比較致密，有明顯的溶劑蒸發(fā)留下的微孔見圖9，10，11。
實施例5伊美斯汀緩釋微球的制備處方富馬酸伊美斯 5.0gAmberlite-IRP88 5.0gEUDRAGITRSPO 15gEUDRAGITRL100 3gTEC 1.5g硬脂酸鎂 1g丙醇 75ml二甲基硅油 150ml制備方法同實施例1轉(zhuǎn)速，pH值，鹽離子強(qiáng)度，粒徑大小對微球釋放的影響同實例1。根據(jù)粒徑大小不同提供4～12h緩釋釋放。微球的球形度、粒徑大小和分布測定均類似于實施例1。
權(quán)利要求
1.水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，組分和重量百分含量包括水溶性藥物1～10％，離子交換樹脂3～50％，阻滯劑40～80％，增塑劑1～10％，分散劑2～5％；離子交換樹脂為強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂型或弱酸型陽離子交換樹脂；阻滯劑為丙烯酸樹脂；所說的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯或聚乙二醇；所說的分散劑包括硬脂酸鎂、微晶纖維素RC-581、微粉硅膠或滑石粉中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，所說的離子交換樹脂為弱酸型陽離子樹脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，所說的離子交換樹脂為羧酸型陽離子交換樹脂Amberlite IRP 88。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，阻滯劑為EudragitRSPO、EudragitRL100或EudragitL100中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，水溶性藥物為結(jié)構(gòu)式中含有可質(zhì)子化的-N-部分的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，其特征在于，水溶性藥物為硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林或富馬酸伊美斯汀中的一種。
7.含有權(quán)利要求1～6任一項水溶性藥物微粒型緩控釋組合物的片劑、膠囊、口服液體控釋制劑或緩控釋顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項所述的水溶性藥物微粒型緩控釋組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將藥物吸附于離子交換樹脂上，獲得藥物-樹脂復(fù)合物；(2)將含有阻滯劑、藥物-樹脂復(fù)合物和分散劑的有機(jī)良溶劑，加入有機(jī)不良溶劑，攪拌，使有機(jī)良溶劑揮發(fā)，含藥樹脂與阻滯劑、分散劑形成球形復(fù)合物，固化，從不良溶劑中收集微球；所說的有機(jī)良溶劑包括C2～C3的醇類、二氯甲烷或二甲苯；所說的不良溶劑包括液狀石蠟、二甲基硅油、十六醇、石油醚、乙酸乙酯、乙醚或玉米油中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，有機(jī)良溶劑中藥樹脂重量濃度為2～10％。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，有機(jī)良溶劑與有機(jī)不良溶劑的重量比例為有機(jī)良溶劑∶有機(jī)不良溶劑＝1∶30。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性藥物微粒型緩控釋組合物，制劑及其制備方法。組合物的組分和重量百分含量包括水溶性藥物1～10％，離子交換樹脂3～50％，阻滯劑40～80％，增塑劑1～10％，分散劑2～5％；水溶性藥物為結(jié)構(gòu)式中含有可質(zhì)子化的－N－部分的藥物。本發(fā)明藥物的穩(wěn)定性好，微球載藥量及得率高，所需設(shè)備簡單，工藝制作過程簡便易行，可操作性強(qiáng)，體外溶出試驗表明這種骨架微球的釋放相對于其它普通微球更接近于零級釋放，而且最終累積釋藥量也要高于普通的微球，受胃腸道環(huán)境(如胃腸道動力，排空速率，食物)的影響比較小，吸收穩(wěn)定，個體差異小。
文檔編號A61K9/20GK1470233SQ0312950
公開日2004年1月28日 申請日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者金方, 王曉維, 聞聰, 金 方 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院