含奇壬醇的組合物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含奇壬醇的組合物，具體的說，涉及一種治療痛風(fēng)、風(fēng)濕性及類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎的含奇壬醇的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，為一種常見的疾病，目前，全世界其關(guān) 節(jié)受影響的成人占91. 7%，兒童占55. 7%，而由于其病變導(dǎo)致的致殘致死人數(shù)高居世界流 行病前列。類風(fēng)關(guān)的患病率為〇. 3%~1. 5%，多見于30歲以后，女性高發(fā)年齡為45~54 歲，男性隨年齡增加而逐漸增加。
[0003] 目前抗風(fēng)濕類藥物種類繁多，西藥有青霉胺、水楊酸制劑、消炎痛、丙酸衍生物類、 吲哚衍生物類、免疫抑制劑、抗瘧藥等。但西藥的副作用日益被國(guó)際社會(huì)所關(guān)注和評(píng)價(jià)， 2003年，F(xiàn)DA專家小組開會(huì)對(duì)4個(gè)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物及其潛在危險(xiǎn)性進(jìn)行了評(píng)估。萊 氟米特（leflunomide, Arava)是法國(guó)最大的制藥廠安萬特公司生產(chǎn)的一種治療風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的藥品，引發(fā)了 54例肝衰竭或肝損傷和8例死亡病例，另外，該藥也可造成出生缺陷。 因此，尋求治療效果明顯而且又安全可靠的抗風(fēng)濕藥物迫在眉睫。專利CN200710170657. 2 公開的藥物，也因化學(xué)成分不清楚、質(zhì)量控制指標(biāo)不明確等問題，產(chǎn)業(yè)化有較大難度。
[0004] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是尿酸鹽在關(guān)節(jié)等部位析出而引發(fā)的炎癥反應(yīng)，臨床上常用藥物 如秋水仙堿、別嘌呤、丙磺舒以及苯溴馬隆等均有較大不良反應(yīng)。因此尋找并開發(fā)新的治療 關(guān)節(jié)炎類藥物具有廣闊的市場(chǎng)空間和社會(huì)價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種含奇壬醇的組合物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有 技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床應(yīng)用的需要。
[0006] 所述含奇壬醇的組合物，由奇壬醇和豨薟精醇組成，其中：奇壬醇：豨薟精醇= 1 : 0. 05~0. 8,重量比；
[0007] 所述奇壬醇和豨薟精醇，為豨薟草中二萜類成分，可以通過色譜分離技術(shù)從中藥 豨薟草中或豨薟草葉中純化得到，也可以采用化學(xué)全合成的方法制備而成；
[0008] 本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，所述藥物制劑包括治療有效量的含奇壬醇的組合物 和藥學(xué)上可接受的載體，所述的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如：填充劑如淀粉、乳 糖、糊精等，粘合劑如微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，潤(rùn)濕劑如甘油等，表面活性劑吐溫 80、Cremophor EL等，崩解劑如羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素等，潤(rùn)滑劑如硬脂酸 鎂等。
[0009] 所述藥物制劑，可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制成經(jīng)胃腸道吸收的具有全身 作用的普通口服制劑或具有緩控釋特點(diǎn)的長(zhǎng)效口服制劑，也可制成外用制劑如透皮貼劑、 凝膠劑等。其中普通口服制劑可以是片劑（片劑包括普通片、糖衣片和膜包衣片）、膠囊劑 和顆粒劑等，長(zhǎng)效口服制劑可以是親水緩釋骨架片等。
[0010] 所述藥物制劑中，優(yōu)選含有重量百分比為20% -80%的含奇壬醇的組合物，最優(yōu) 選含有重量百分比為45% -55% ;
[0011] 動(dòng)物試驗(yàn)證明，本發(fā)明所述的含奇壬醇的組合物，對(duì)于風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有顯著的治療效果，可以用于制備治療風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0012] 本發(fā)明的所述的含奇壬醇的組合物的給藥量，可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體 重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等進(jìn)行變化，其次給藥劑量可以是20~250mg/天成 人。
[0013] 本發(fā)明較之現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0014] 所述含奇壬醇的組合物，具有抗關(guān)節(jié)炎作用顯著、化學(xué)成分清楚、質(zhì)量控制指標(biāo)明 確等優(yōu)點(diǎn)。通過藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含奇壬醇的組合物相對(duì)于同等劑量的奇任醇或豨薟精醇具 有更優(yōu)的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效。該組合物具有安全、有 效、成分明確、質(zhì)量可控的優(yōu)點(diǎn)，為治療關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病提供了新的手段?！揪唧w實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 取干燥的豨薟草葉，粉碎，加10倍（重量）95%的乙醇回流提取2次，每次I. 0小 時(shí)，過慮，合并濾液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1. 05~1. 15的溶液，過已處理好的大孔吸 附樹脂柱，收集25%~80 %乙醇洗脫流份，濃縮回收乙醇，繼續(xù)濃縮到50°C時(shí)相對(duì)密度為 1. 10~1. 20的浸膏，真空干燥，得到豨薟草葉的提取物。
[0017] 將豨薟草葉提取物以10倍重量的石油醚-乙酸乙酯（1 : 1)溶解，上已處理好的 硅膠層析柱，以10倍柱體積的洗脫劑（石油醚乙酸乙酯等體積混合）洗脫，分段收集洗脫 液，收集奇壬醇的洗脫組份和豨薟精醇的洗脫組份，分別濃縮干燥，分別獲得奇壬醇和豨薟 精醇干燥品，備用；
[0018] 按照質(zhì)量比為：
[0019] ①奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 2混合，得到含奇壬醇的組合物①；
[0020] ②奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 8混合，得到含奇壬醇的組合物②；
[0021] ③奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 05混合，得到含奇壬醇的組合物③；
[0022] ④奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 5混合，得到含奇壬醇的組合物④；
[0023] 備用。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 采用實(shí)施例制備的含奇壬醇的組合物①、②、③和④；
[0026] 抗小鼠遲發(fā)性超敏發(fā)應(yīng)作用
[0027] 取健康ICR小鼠，體重為20~22g，雄性。隨機(jī)分為10組，每組12只，分別為A 組：空白對(duì)照組（蒸餾水組）、
[0028] B組：陽性對(duì)照組（地塞米松組）、
[0029] C組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0· 02混合）
[0030] D組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0· 05混合）
[0031] E組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0· 2混合）
[0032] F組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0· 5混合）
[0033] G組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0· 8混合）
[0034] H組：含奇壬醇組合物組（奇壬醇：豨薟精醇=I : 1混合）
[0035] I組：奇壬醇組
[0036] J組：豨薟精醇組
[0037] 動(dòng)物每日給藥或蒸餾水1次，給藥劑量見表1，連續(xù)服用9日。第3日用脫毛劑硫 化鈉腹部脫毛，給藥第4天，腹部涂抹1 % 2, 4-二硝基氟苯（DNFB) 50 μ 1致敏，給藥第8天 每只小鼠右耳廓涂抹1 % 2, 4-二硝基氟苯（DNFB) 20 μ 1致敏，攻擊24h后，于第9日給藥后 lh，脫頸椎處死，小鼠延耳廓基線剪下兩耳稱重并計(jì)算腫脹度。
[0038] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示D、E、F和G組小鼠經(jīng)2, 4-二硝基氟苯（DNFB)致遲發(fā)超敏反應(yīng)的耳 廓腫脹度受到明顯抑制，作用于地塞米松相當(dāng)，優(yōu)于C組、H組、I組和J組。
[0039] 表1、各受試組對(duì)小鼠耳廓腫脹度抑制作用
[0040]
[0041] 與蒸餾水組比較廣P <0· 01
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 將實(shí)施例1得到的奇任醇干燥品和豨薟精醇干燥品按照以下比例混合均勻
[0044] ①奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 4混合，得到含奇壬醇的組合物；
[0045] ②奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 8混合，得到含奇壬醇的組合物；
[0046] ③奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 05混合，得到含奇壬醇的組合物；
[0047] ④奇壬醇：豨薟精醇=1 : 0. 6混合，得到含奇壬醇的組合物；
[0048] 抗二甲苯致小鼠耳腫脹的作用
[0049] 取雄性小鼠，18~22g，隨機(jī)分為10組，每組12只，分別為A組：空白對(duì)照組（蒸 餾水組）、
[0050] B組：陽性對(duì)照組（復(fù)方丹參組）、
[0051] C組：含奇壬醇組合物組（