專利名稱：格隆溴銨用于治療兒童哮喘的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兒童哮喘的治療。
背景技術(shù)：
多年以來(lái)，人們已知格隆溴銨是一種有效的抗毒蕈堿劑。已經(jīng)將它用于數(shù)種適應(yīng)癥，并通過(guò)很多不同的途徑來(lái)遞送。近來(lái)，它用于在麻醉期間注射以減少分泌，也可以作為口服產(chǎn)品用于治療胃潰瘍。對(duì)它在氣道疾病中用途的最早的說(shuō)明之一是在1984年，據(jù)證明它對(duì)于支氣管擴(kuò)張具有顯著的效果。從此以后，人們做了很多研究來(lái)證實(shí)它的潛在功用。
Schroeckens tein等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1988；82(1)115-119公開(kāi)了使用格隆溴銨的氣霧劑制劑用于治療哮喘。單次施用計(jì)量劑量的格隆溴銨氣霧劑在超過(guò)12小時(shí)的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)了支氣管擴(kuò)張。
Leckie等人，Exp.0pin.Invest.Drugs，2000；9(1)3-23是一篇關(guān)于治療慢性阻塞性肺病(COPD)的一般性綜述。其提到格隆溴銨可以作為一種可能的藥物治療劑。但是，其并沒(méi)有提供當(dāng)它發(fā)揮治療效果時(shí)的活性水平或者持續(xù)時(shí)間。
Skorodin，Arch Intern.Med，1993；153814-828，披露了使用格隆溴銨的氣霧劑制劑用于治療哮喘和COPD。它認(rèn)為，一般地，季銨抗膽堿能化合物的活性持續(xù)時(shí)間為4到12小時(shí)。在6到12小時(shí)的間隔內(nèi)，推薦的格隆溴銨的劑量為0.2到1.0mg。
Walker等人，Chest，1987；91(1)49-51，也披露了吸入格隆溴銨作為哮喘治療劑的效果。同時(shí)，盡管看起來(lái)最大持續(xù)時(shí)間為8小時(shí)，但顯示其有效治療的持續(xù)時(shí)間高達(dá)12小時(shí)。
WO97/39758披露了用于治療呼吸系統(tǒng)炎癥的藥物組合物，其包含抗氧化劑泰洛沙泊。在23頁(yè)提到，在溶液中加入格隆溴銨作為其他組分。它沒(méi)有涉及格隆溴銨的活性持續(xù)時(shí)間，所提出的有效劑量(200-1000μg)與上述的現(xiàn)有技術(shù)類似。
WO01/76575描述了一種用于肺部遞送的包含抗毒蕈堿劑的藥物組合物，例如用于治療哮喘、COPD或囊性纖維化。格隆溴銨是優(yōu)選的試劑。它可以和硬脂酸鎂配制。
由于該組合物能在較長(zhǎng)的時(shí)間里發(fā)揮其治療效果，與常規(guī)的抗毒蕈堿治療相比，患者能從較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的癥狀減輕中獲得益處。此外，患者僅需要一天一次治療方案，因此通?？梢员苊忮e(cuò)過(guò)治療，預(yù)計(jì)患者會(huì)有更好的順應(yīng)性。
兒童哮喘是日益嚴(yán)重的問(wèn)題。由于要根據(jù)病人的大小進(jìn)行變化使它的治療變得復(fù)雜化了。需要不同劑量范圍。另外，普遍接受的觀點(diǎn)認(rèn)為抗毒蕈堿劑不應(yīng)該給予兒童。
給兒童施用抗哮喘藥會(huì)發(fā)生各種問(wèn)題，其中之一是難以把足夠的藥物遞送到氣道。并不建議給兒童開(kāi)干粉吸入裝置藥方，因?yàn)樗麄冸y以足夠吸入或非常長(zhǎng)時(shí)間地吸入。計(jì)量劑量的吸入裝置的使用包括各種協(xié)調(diào)問(wèn)題，并且加壓吸入裝置與間隔物一起使用。還沒(méi)有一種對(duì)兒童的典型吸入有可靠、足夠作用的藥物；它們要么是劑量不足，要么有發(fā)生不希望的系統(tǒng)性副作用的危險(xiǎn)。
發(fā)明簡(jiǎn)述我們發(fā)現(xiàn)，除了在WO01/76575中描述的格隆溴銨治療的好處外，還發(fā)現(xiàn)了各種出人預(yù)料的優(yōu)點(diǎn)。因此，例如可以高效和立即引起支氣管擴(kuò)張。此外，顯而易見(jiàn)地，不具有副作用的不同劑量的藥物基本上效果相同。此外，顯然也不存在與抗毒蕈堿劑相關(guān)的問(wèn)題，例如心動(dòng)過(guò)速。這使得該藥物特別適合治療兒童。
附圖描述附圖顯示的是在研究中獲得的結(jié)果，其說(shuō)明了在本發(fā)明基礎(chǔ)上的發(fā)現(xiàn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明使用的是通常認(rèn)為發(fā)揮藥理學(xué)效果的時(shí)間少于12小時(shí)的抗毒蕈堿劑?！八幚韺W(xué)效果”涉及該藥劑緩解氣道疾病的癥狀的能力。這可以用FEV1的水平來(lái)測(cè)定，與沒(méi)有治療時(shí)獲得的水平相比，用該試劑治療后FEV1水平升高。
可以使用的和與格隆溴銨結(jié)構(gòu)相關(guān)的抗毒蕈堿劑包括下列通式的化合物 其中n是0，1或2；R1是苯基或硫苯基；R2是H、CH2OH、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基或硫苯基；R3是N+R5R6R7或一個(gè)五或六-元雜環(huán)，包含至少一個(gè)N+R5R6或者如在 中，R5或R6是環(huán)的一部分；R4是H或OH；R5、R6、R7每一個(gè)是甲基、乙基、異丙基或氟代乙酯；和X-是陽(yáng)離子，例如溴化物或其他鹵化物，或者甲基硫酸鹽。
這些藥物的例子是苯咯溴銨、bevonium methyl sulphate、ciindinium bromide、氟托溴銨、格隆溴銨、海特溴銨、甲基硫酸化己環(huán)銨、homotropine methylbromide、異丙托溴銨、溴美噴酯、奧封溴銨、奧芬溴銨、羥吡溴銨、噴噻溴銨和溴哌噴酯。
此外，抗毒蕈堿劑是下列通式 其中n是0，1或2；R1、R2的每一個(gè)是苯基或環(huán)己基；R3是NR5R6或C≡CCH2NR3R4或包含至少一個(gè)NR5基的五或六-元雜環(huán)；R4是H或OH；和R5、R6的每一個(gè)是H、甲基、乙基或丙基。
這些藥物的例子是貝那替秦、貝那利秦、雙環(huán)維林、奧昔布寧、羥芐利明和哌立度酯。
優(yōu)選格隆溴銨，下面的說(shuō)明以格隆溴銨制劑為例。
格隆溴銨具有兩個(gè)立體中心，因此存在4個(gè)異構(gòu)形式?？梢赃f送每個(gè)單獨(dú)的異構(gòu)體以優(yōu)化藥物的有效效果，減少全身暴露于這些異構(gòu)體中，而全身暴露在異構(gòu)體中會(huì)導(dǎo)致全身性副作用。
可以使用活性異構(gòu)體的制劑，其中異構(gòu)體的比例是1∶1，或小于1∶1?？商娲?，活性異構(gòu)體制劑是非消旋的，或者該制劑能確保活性異構(gòu)體以不同速率遞送。
格隆溴銨的鹽形式或平衡離子制劑，例如甘羅溴銨也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過(guò)本發(fā)明的方法，格隆溴銨可以用于治療兒童哮喘，例如青春期前的兒童，典型地為2到12歲，或更小或更大。這些應(yīng)用從下文的證明中將變得顯而易見(jiàn)。
根據(jù)本發(fā)明待治療的兒童或其他患者常常會(huì)有并發(fā)癥或者接受其他的治療。本發(fā)明已經(jīng)用于治療某些患者群體，例如具有由心血管、眼睛或粘膜并發(fā)癥產(chǎn)生的敏感性的患者。
可以使用常規(guī)的制劑技術(shù)來(lái)獲得所需的控釋性質(zhì)。一個(gè)重要方面是，該組合物的作用持續(xù)時(shí)間應(yīng)當(dāng)大于12小時(shí)，優(yōu)選大于15小時(shí)或18小時(shí)，最優(yōu)選大于20小時(shí)。這可以通過(guò)如下所示的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)測(cè)定。
可以把格隆溴銨的控釋制劑作為適合吸入遞送的形式來(lái)提供。適合吸入遞送的裝置和制劑是技術(shù)人員已知的。該組合物可以制備成在液體拋射劑中的氣霧劑，例如用于加壓計(jì)量劑量吸入器(PMDI′s)中。適用于PMDI的拋射劑是技術(shù)人員已知的，包括CFC-12，HFA-134a，HFA-227，HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和異丁烷)。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物是干粉形式，用干粉吸入裝置(DPI)來(lái)遞送。干粉吸入裝置是已知的。用于該吸入裝置的干粉通常的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑小于30μm，優(yōu)選小于20μm，更優(yōu)選小于10μm?？諝鈩?dòng)力學(xué)直徑為5到0.5μm的微粒一般沉積在呼吸性細(xì)支氣管中，而空氣動(dòng)力學(xué)直徑為2到0.05μm的微?？赡艹练e在肺泡中。
可以在控釋制劑中提供格隆溴銨，以使所需的劑量較少。吸入裝置可以和治療包裝一起提供，該治療包裝與具有每包裝相似劑量數(shù)目，但每天需要2或3劑量的包裝相比，提供的格隆溴銨具有更多的治療天數(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，格隆溴銨與疏水性物質(zhì)一起配制，以形成適合吸入的微粒。該微?？梢栽谏鲜鱿薅ǖ姆秶鷥?nèi)。任意藥學(xué)可接受的疏水性物質(zhì)都可以用于配制該微粒，適合的物質(zhì)對(duì)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的。優(yōu)選的疏水性物質(zhì)包括固態(tài)脂肪酸例如油酸、月桂酸、軟脂酸、硬脂酸、芥酸、山崳酸、或其衍生物(例如酯和鹽)。這些物質(zhì)的具體實(shí)例包括磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油及天然和合成肺表面活性物質(zhì)的其他實(shí)例。特別優(yōu)選的物質(zhì)包括金屬硬脂酸鹽，特別是硬脂酸鎂，其已被批準(zhǔn)可以經(jīng)肺遞送。
在施用中，疏水性物質(zhì)典型地對(duì)立即分解有耐受性，但隨著時(shí)間的過(guò)去會(huì)崩解以釋放格隆溴銨組分。
為了有助于遞送和釋放，該微粒也可以與其他的賦形劑配制。例如，在上下文的干粉制劑中，該微粒可以與另外的大載體顆粒配制，該大載體顆粒有助于其從干粉吸入裝置流到肺中。大載體顆粒是已知的，包括總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑大于40μm的乳糖顆粒。可替代地，該疏水性微?？梢栽谳d體物質(zhì)內(nèi)分散。例如，該疏水性微?？梢栽诙嗵腔|(zhì)中分散，與所有的組合物配制成微粒用于直接遞送到肺。多糖可以作為格隆溴銨組分立即釋放的進(jìn)一步的屏障。這可以進(jìn)一步有助于控制釋放過(guò)程。適當(dāng)?shù)妮d體物質(zhì)對(duì)于技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的，包括任何藥學(xué)可接受的不溶或可溶的物質(zhì)，包括多糖。適當(dāng)?shù)亩嗵堑睦邮屈S原膠。
該組合物也可以包含其他的治療劑，其或者作為單獨(dú)組分，即作為單獨(dú)的微粒，或者在微粒中與格隆溴銨組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種治療組合物包含根據(jù)本發(fā)明的微粒，與由格隆溴銨組成的微粒在一起，即不含任何疏水性物質(zhì)。這就提供了一種具有速效組分和控釋組分的組合物，可以為患者快速提供有效緩解作用，同時(shí)還具有較長(zhǎng)的持續(xù)效果。該速效格隆溴銨可以作為另外的微粒提供，或者與疏水性微粒一起分散在顆粒中。例如，多糖顆?？梢耘c疏水性微粒和分散在其中的速效格隆溴銨一起配制。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測(cè)定緩釋制劑，可以使用制劑在水中釋放格隆溴銨的測(cè)試。通過(guò)溶解在水中大于10分鐘，優(yōu)選大于20分鐘，最優(yōu)選大于30分鐘，控釋制劑通常釋放50％的格隆溴銨。在施用期間，控釋制劑可以在大于12小時(shí)，優(yōu)選15小時(shí)，更優(yōu)選20小時(shí)的時(shí)間里釋放格隆溴銨。
任何用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)有效藥物也可以與本發(fā)明的格隆溴銨組合物聯(lián)用。例如，可以配制β2激動(dòng)劑例如沙丁胺醇、沙美特羅和福美雷司與格隆溴銨組合物聯(lián)用。其他的抗毒蕈堿劑也可以聯(lián)用。例如，可以施用異丙托銨(如異丙托溴銨)或tiotropium?？苟巨A化合物的異構(gòu)體、鹽形式或平衡離子制劑都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些可以是它們的天然形式或者控釋制劑。優(yōu)選是天然形式。
其他包括類固醇的治療劑也可以聯(lián)用。適當(dāng)?shù)念惞檀嫉睦影ū堵让姿?、二丙酸鹽和氟替卡松。其他適當(dāng)?shù)闹委焺┌ㄕ骋喝芙馑帯⒒|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、白細(xì)胞三烯、抗生素、抗腫瘤劑、肽、疫苗、止咳藥、尼古丁、PDE4抑制劑、彈性酶抑制劑和色甘酸鈉。
聯(lián)合治療可以為FEV-1和肺活量提供最大效應(yīng)。與和常規(guī)的格隆溴銨制劑聯(lián)用相比，其他藥物和緩釋格隆溴銨的聯(lián)用產(chǎn)生的副作用較小，這是因?yàn)橛捎诟衤′邃@的活性遲發(fā)，產(chǎn)生的禁忌癥較少。
我們希望，制劑應(yīng)當(dāng)這樣使用，例如，由于控釋而得到基本恒定的血漿水平，而使得與系統(tǒng)暴露有關(guān)的峰值血漿水平比以往更低。
可以使用常規(guī)的制劑技術(shù)來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的組合物。特別地，噴霧干燥可以用于制備包含格隆溴銨的微粒，其中格隆溴銨分散或懸浮在提供控釋性質(zhì)的物質(zhì)內(nèi)。
研磨方法，例如噴射研磨，其也稱作流能磨，也可以用于配制該治療組合物。用常規(guī)技術(shù)通過(guò)研磨可制造精細(xì)顆粒。此處使用的術(shù)語(yǔ)“研磨”涉及任何機(jī)械方法，其提供足夠的力到活性物質(zhì)的顆粒以將該顆粒破碎或碾碎成精細(xì)的顆粒。廣泛的研磨裝置和條件都適合用于制備本發(fā)明的組合物。選擇適當(dāng)?shù)难心l件，例如研磨的強(qiáng)度和時(shí)間，以提供所需程度的力量，這都在技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。優(yōu)選的方法是球磨?？商娲?，可使用高壓均質(zhì)化器，其中包含顆粒的液體在高剪切和湍流的高壓制造條件下被驅(qū)使通過(guò)閥。施加于顆粒之上的剪切力，顆粒與機(jī)械表面或其他顆粒之間產(chǎn)生的碰撞，和由于液體加速產(chǎn)生氣穴現(xiàn)象都對(duì)顆粒的破碎發(fā)揮作用。適當(dāng)?shù)木|(zhì)化器包括EmulsiFlex高壓均質(zhì)化器、Niro Soavi高壓均質(zhì)化器和Microfluidics微流化器。研磨法可以用于提供具有如上述定義的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑的微粒。如上所述，優(yōu)選研磨格隆溴銨和疏水性物質(zhì)。
如果需要，然后可以把通過(guò)研磨步驟制備的微粒和其他的賦形劑配制成疏水性微粒分散其中的顆粒。這可以通過(guò)噴霧干燥法，例如共噴霧干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)。在該實(shí)施方案中，疏水性微粒懸浮在溶劑中，與其他賦形劑的溶劑或懸浮液共噴霧干燥。該噴霧干燥法將制備出所需大小的、包含分散在其中的疏水性微粒的微粒。優(yōu)選的其他賦形劑包括多糖。也可以使用其他藥學(xué)有效的賦形劑?？蛇x擇地，通過(guò)研磨步驟制備的微?？梢杂酶邚?qiáng)度干燥混合法使用添加劑來(lái)包衣。這些方法包括術(shù)語(yǔ)所稱的機(jī)械融合法或雜化作用。
施用的活性劑的量可以通過(guò)通常的因素，例如疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者的情況和試劑本身的效力來(lái)確定。這些因素是技術(shù)人員可以很容易確定的?？蒯屩苿┯糜谠谳^長(zhǎng)的時(shí)間里維持支氣管擴(kuò)張作用，和升高FEV水平。在初始劑量和隨后劑量后，F(xiàn)EV1水平可以維持在比開(kāi)始治療以前更高的水平上。理想的是提供足夠的活性劑以使得一單位劑量就能讓格隆溴銨在大于12小時(shí)，優(yōu)選大于15或18小時(shí)，更優(yōu)選大于20小時(shí)里發(fā)揮它的藥理學(xué)效果。在上述時(shí)間釋放的格隆溴銨的量將足以在該時(shí)間里有效的緩解呼吸系統(tǒng)疾病(支氣管擴(kuò)張)?？梢允褂眉夹g(shù)人員已知的技術(shù)，包括呼吸量測(cè)定法進(jìn)行支氣管擴(kuò)張的測(cè)定。其可以測(cè)定施用時(shí)間里的FEV1。理想的是FEV1值在施用時(shí)間里達(dá)到大于預(yù)期正常值的10％，優(yōu)選大于20％，最優(yōu)選大于30％。在一個(gè)單位劑量中，格隆溴銨的量可以是，例如0.02-5mg，優(yōu)選少于2mg，最優(yōu)選少于或約為1mg。也可以提供更大或更小的劑量，例如，小于100μg。在本文的微粒中，格隆溴銨可以是，例如大于20％重量，優(yōu)選大于40％重量，更優(yōu)選大于60％重量。
下列的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例將質(zhì)量比為75∶25的微粒化的格隆溴銨和硬脂酸鎂(總質(zhì)量約1g)的混合物置于球磨機(jī)中的100g的2mm直徑不銹鋼球的頂部。研磨體積約58.8ml。加入5ml的環(huán)己烷潤(rùn)濕上述混合物。密封該球磨機(jī)，將其固定在Retsch S100離心機(jī)中。然后以500rpm離心共240分鐘。從球磨機(jī)中每60分鐘取出濕粉的小份樣品(約5-10mg)。在烤箱中37℃下真空干燥該樣品。
測(cè)定所得到的制劑。方法和結(jié)果記錄如下對(duì)COPD的初步研究——研究標(biāo)準(zhǔn)單劑量，雙盲，安慰劑-對(duì)照遞增劑量的研究4個(gè)治療日用安慰劑隨機(jī)地按60→120→240→480μg的序列給藥共8名患者(1個(gè)中途退出)COPD(FEV1；FVC＜70％；預(yù)期45％＜FEV1＜70％)對(duì)β2激動(dòng)劑的響應(yīng)≤12％隨后24小時(shí)的FEV1在各治療之間5-7天的廓清結(jié)果如附

圖1所示；也可見(jiàn)下表對(duì)哮喘的初步研究——研究標(biāo)準(zhǔn)患者輕度-中度哮喘(FEV1≥55％)施用80μg異丙阿托品后，F(xiàn)EV1增加≥15％和150ml第一部分單次遞增劑量耐受相8名患者，每劑量組2名患者，直至480μg第二部分施用單劑量的480μg AD237后FEV1與安慰劑的對(duì)比6名患者對(duì)異丙阿托品的感應(yīng)施用后30分鐘，至少15％支氣管擴(kuò)張?jiān)?2小時(shí)的時(shí)間里測(cè)定的FEV1在各治療之間5-7天的廓清結(jié)果如附圖2所示；也可見(jiàn)表1
表1

這些初步的結(jié)果有力地鼓勵(lì)我們進(jìn)行正式的IIa期研究。
IIa期COPD劑量范圍研究目的 探索在患有COPD的患者中200-400μg的劑量-和時(shí)間-響應(yīng)中心數(shù) 5(英國(guó)和德國(guó))患者數(shù) 40研究設(shè)計(jì) 安慰劑隨機(jī)進(jìn)入序列的安慰劑-對(duì)照、單遞增劑量研究劑量 20、125、250、400μg AD237和安慰劑制劑 優(yōu)化的干粉PowderHale制劑(改善遞送性)主要終點(diǎn) FEV1的加權(quán)平均變化(0-24小時(shí))包括COPD的診斷吸煙歷史FEV140-80％預(yù)計(jì)FEV1/FVC比例＜70％可逆的氣道施用異丙托銨后FEV1增加≥12％和150ml未服用長(zhǎng)效抗膽堿能藥排除抗毒蕈堿劑的外周副作用的敏感性哮喘的證據(jù)不穩(wěn)定疾病(持續(xù)6周的URTI，需要氧治療)
妊娠有效性數(shù)據(jù)如附圖3所示；它們表明了對(duì)FEV1的顯著效果和作用可維持24小時(shí)。劑量響應(yīng)如附圖4所示。
如Maesen等人，Eur.Resp.J.(1995)81506-1513所述，比較125μg劑量和20μg Spiriva。如表2所示。
表2

IIa期安全性無(wú)嚴(yán)重的副作用三起嚴(yán)重的副作用僅有1例可能與治療有關(guān)(頭痛)報(bào)告最頻繁的副作用是頭痛(20/86報(bào)告)；呼吸困難(5/86)；咽喉痛(4/86)和喘息(3/86)給藥后心率輕微、暫時(shí)地降低沒(méi)有報(bào)告口干
權(quán)利要求
1.格隆溴銨或其類似物在制備用于治療兒童哮喘的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該藥物是用于肺遞送的干粉組合物，包含格隆溴銨的微粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中該顆粒的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑小于30μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑是0.05到5μm。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中該藥物還包含大載體顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中該大載體顆粒是總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑大于90μm的乳糖顆粒。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中該藥物還包含疏水性物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中該疏水性物質(zhì)是硬脂酸鎂。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述兒童還用選自β2激動(dòng)劑、類固醇、粘液溶解藥、MMP抑制劑、白細(xì)胞三烯、抗生素、抗腫瘤藥、肽、疫苗、止咳藥、尼古丁、色甘酸鈉、PDR4抑制劑和彈性酶抑制劑的治療劑治療。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中該藥物是單位劑量的形式，包含小于5mg的格隆溴銨。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中該單位劑量包含小于1mg的格隆溴銨。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的用途，其中所述兒童是2到12歲。
全文摘要
格隆溴銨或其類似物用于治療兒童哮喘。
文檔編號(hào)A61K31/352GK1972730SQ200580014912
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者S·斯內(nèi)普, R·M·班尼斯特 申請(qǐng)人:索塞R&D有限公司