專(zhuān)利名稱(chēng)：藥劑的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥劑的制造方法。
背景技術(shù)：
就口服制劑來(lái)說(shuō)，由于藥物的苦味或澀味等造成的不舒服感、服藥導(dǎo)致的嘔氣或嘔吐、服藥排斥等，有時(shí)會(huì)降低服藥的依從性。
因此，人們已開(kāi)發(fā)了在藥物含有層的兩側(cè)直接或通過(guò)中間層層合功能性層(具有某種功能的層)而形成的劑型這樣的口服制劑。作為其具體例子，可以列舉在藥物含有層的兩側(cè)直接或通過(guò)中間層層合了水溶脹性凝膠形成層的口服制劑(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
上述口服制劑的水溶脹性凝膠形成層在患者的口腔中通過(guò)唾液進(jìn)行溶脹，從而形成凝膠。由此，上述口服制劑被變換為具有易于吞咽的尺寸、形狀、彈性、粘度等的劑型，因此在易于服用的同時(shí)，還能降低堵塞患者氣管的危險(xiǎn)，即使老人或嬰幼兒也能安全服用。另外，對(duì)于唾液少、水溶脹性凝膠形成層不能充分溶脹及形不成凝膠的患者，通過(guò)用少量水同時(shí)服用，或在服用前預(yù)先用水浸泡，可以發(fā)揮同樣的效果。此處所需要的水，與服用藥片、膠囊等固體制劑時(shí)所需要的水相比非常少。
另外，作為上述口服制劑，由于藥物含有層的兩側(cè)由水溶脹性凝膠形成層覆蓋，因此遮蔽了藥物含有層中所含有的藥物的味道(例如苦味、澀味)及氣味，可以防止服藥依從性的降低。
而且，通過(guò)將上述口服制劑加工成膜狀制劑(片狀制劑)，可以抑制制劑中的含水量較低，因此可以使藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到提高，同時(shí)易于操作，另外也可以謀求包裝成本的降低。
另外，由于上述口服制劑形成了藥物含有層和水溶脹性凝膠形成層各層，因此即使增加藥物含有層的藥物量而使藥物含有層的膜強(qiáng)度有所降低，也能通過(guò)賦予水溶脹性凝膠形成層以成膜性而保持膜狀制劑整體的強(qiáng)度。因此，在上述口服制劑的藥物含有層中，可以含有從投入量微小的藥物到投入量巨大的藥物的品種廣泛的藥物，以及易導(dǎo)致膜強(qiáng)度降低的不溶且體積大的藥物。
在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，作為上述口服制劑的第一制造方法，公開(kāi)了以下制造方法。在塑料膜、厚紙等支持體上，用含有水溶脹性凝膠形成劑的水溶脹性凝膠形成層形成液(溶劑例如為純水)進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層。接著，在水溶脹性凝膠形成層上，用含有藥物、賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑的藥物含有層形成液(溶劑例如為乙醇)進(jìn)行涂布、噴霧等后，使其干燥而形成藥物含有層。然后，在藥物含有層上，按與上述相同的方式用水溶脹性凝膠形成層形成液進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成水溶脹性凝膠形成層。
另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，作為上述口服制劑的第二制造方法，公開(kāi)了以下制造方法。在塑料膜、厚紙等支持體上，按與上述同樣的方式形成水溶脹性凝膠形成層后，在水溶脹性凝膠形成層上，按與上述同樣的方式形成藥物含有層。然后，在藥物含有層上，用含有通過(guò)加熱而顯示粘接性的粘結(jié)劑的粘結(jié)劑層形成液進(jìn)行涂布、噴霧等后，使之干燥而形成粘結(jié)劑層。從而，就制備了在支持體上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層和粘結(jié)劑層的中間體，再使兩個(gè)中間體的粘結(jié)層相互熱熔結(jié)。
專(zhuān)利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)WO02/087622號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容但是，在上述的第一或第二制造方法中，由于被涂布、噴霧到藥物含有層上的水溶脹性凝膠形成層形成液或粘結(jié)劑層形成液會(huì)滲透到藥物含有層及其下部層合的水溶脹性凝膠形成層中，因此被涂布、噴霧到藥物含有層上的水溶脹性凝膠形成層形成液或粘結(jié)劑層形成液的干燥需要長(zhǎng)時(shí)間的加熱。因此，在上述的第一或第二制造方法中，由于長(zhǎng)時(shí)間的加熱，藥物含有層中的藥物可能變得不穩(wěn)定。另外，第二制造方法還比第一制造方法的步驟數(shù)多。如果步驟數(shù)增加，則時(shí)間、勞力、成本等會(huì)分別增加，因此希望步驟數(shù)盡可能地少。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥劑制造方法，所述藥劑具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層一側(cè)的第一功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)、和直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層另一側(cè)的第二功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)，該方法盡可能地縮短了對(duì)藥物的加熱時(shí)間，并盡可能地減少了藥劑制造所需要的步驟數(shù)。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在上述藥物含有層一側(cè)的第一功能層、和直接或通過(guò)中間層層合在前述藥物含有層另一側(cè)的第二功能層的藥劑的制造方法，該制造方法含有下述步驟(a)、(b)及(c)。
(a)準(zhǔn)備第一中間體的步驟，該第一中間體具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第一藥物含有層、和直接或通過(guò)中間層層合在上述第一藥物含有層一側(cè)的第一功能層，上述第一藥物含有層的另一側(cè)暴露出來(lái)；(b)準(zhǔn)備第二中間體的步驟，該第二中間體具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第二藥物含有層、和直接或通過(guò)中間層層合在上述第二藥物含有層一側(cè)的第二功能層，上述第二藥物含有層的另一側(cè)暴露出來(lái)；(c)使上述第一中間體的上述第一藥物含有層和上述第二中間體的上述第二藥物含有層進(jìn)行熱熔結(jié)的步驟。
在本發(fā)明的制造方法中，當(dāng)在一側(cè)直接或通過(guò)中間層層合了第一功能層的藥物含有層的另一側(cè)直接或通過(guò)中間層層合第二功能層時(shí)，不是在藥物含有層或其上層合的中間層上涂布、噴霧第二功能層形成液和進(jìn)行干燥，而是使第一中間體的第一藥物含有層和第二中間體的第二藥物含有層進(jìn)行熱熔結(jié)。第一中間體的第一藥物含有層和第二中間體的第二藥物含有層進(jìn)行熱熔結(jié)時(shí)所需要的加熱時(shí)間，比在藥物含有層或其上層合的中間層上涂布、噴霧了第二功能層形成液后進(jìn)行干燥所需要的加熱時(shí)間短。另外，形成第一藥物含有層時(shí)(第一藥物含有層形成液干燥時(shí))所需要的加熱時(shí)間及形成第二藥物含有層時(shí)(第二藥物含有層形成液干燥時(shí))所需要的加熱時(shí)間，比作為最終制品的藥劑的藥物含有層自始作為一個(gè)藥物含有層而形成時(shí)所需要的加熱時(shí)間短。因此，根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以確保第一藥物含有層及第二藥物含有層中的藥物的穩(wěn)定性。
另外，在本發(fā)明的制造方法中，由于使第一藥物含有層及第二藥物含有層中含有熱塑性高分子，因此使第一中間體及第二中間體進(jìn)行熱熔結(jié)時(shí)，沒(méi)有必要在第一藥物含有層及第二藥物含有層上形成粘結(jié)劑層。
對(duì)于本發(fā)明制造方法的優(yōu)選實(shí)施方式來(lái)說(shuō)，上述藥劑為口服制劑，上述熱塑性高分子是熱塑性可食用高分子。在本實(shí)施方式中，上述熱塑性可食性高分子優(yōu)選為選自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物及聚醋酸乙烯酯中的一種或兩種以上的熱塑性可食用高分子。另外，在本實(shí)施方式中，上述第一功能層和/或上述第二功能層優(yōu)選為水溶脹性凝膠形成層。
通過(guò)本發(fā)明，可以提供一種具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層一側(cè)的第一功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)、和直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層另一側(cè)的第二功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)的藥劑的制造方法，該方法盡可能地縮短了對(duì)藥物的加熱時(shí)間，并盡可能地減少了藥劑制造所需要的步驟數(shù)。


本發(fā)明的藥劑的制造方法中說(shuō)明各步驟的模式圖。
附號(hào)說(shuō)明1…藥劑11a…第一中間體11b…第二中間體
2a…第一功能層2b…第二功能層3…藥物含有層3a…第一藥物含有層3b…第二藥物含有層具體實(shí)施方式
以下，基于附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
圖1為表明本發(fā)明的制造方法的一個(gè)實(shí)施方式的模式圖。
如圖1所示，本實(shí)施方式所涉及的制造方法是由藥物含有層3、直接層合在藥物含有層3一側(cè)的第一功能層2a、和直接層合在藥物含有層1另一側(cè)的第二功能層2b構(gòu)成的藥劑1的制造方法。
藥劑1優(yōu)選為膜狀藥劑。通過(guò)加工成膜狀藥劑，可以抑制制劑中的含水量較低，因此與含有大量水的軟膏狀制劑相比，藥劑中所含的藥物(特別是易水解的藥物)的穩(wěn)定性得到了提高。另外，制劑的操作容易，同時(shí)還能謀求包裝成本的降低。藥物含有層3的厚度可以根據(jù)藥物含有量等進(jìn)行適宜調(diào)節(jié)，藥劑1為膜狀制劑時(shí)，藥物含有層3的厚度優(yōu)選為0.1～1000μm，更優(yōu)選為10～200μm。如果藥物含有層的厚度不足0.1μm，則難于進(jìn)行精度良好的膜化(即，藥物含有層3中的藥物量不均勻)，另一方面，如果藥物含有層3的厚度超過(guò)1000μm，則膜硬度變高，難以服用。
藥劑1的種類(lèi)沒(méi)有特別的限定，作為其具體例子，可以列舉口服制劑、口腔粘膜貼劑等。
如圖1所示，藥劑1是通過(guò)熱熔結(jié)第一中間體11a和第二中間體11b而制造的。
如圖1所示，第一中間體11a是由直接層合在支持體4a上的第一功能層2a、和直接層合在第一功能層2a上的第一藥物含有層3a構(gòu)成。在第一中間體11a上，在第一藥物含有層3a的一側(cè)層合了第一功能層2a，另一側(cè)暴露在外。
如圖1所示，第二中間體11b是由直接層合在支持體4b上的第二功能層2b、和直接層合在第二功能層2b上的第二藥物含有層3b構(gòu)成。在第二中間體11b上，在第二藥物含有層3b的一側(cè)層合了第二功能層3b，另一側(cè)暴露在外。
如圖1所示，使第一中間體11a和第二中間體11b進(jìn)行熱熔結(jié)時(shí)，將第一中間體11a的第一藥物含有層3a的暴露面，和使第二中間體11b的第二藥物含有層3b的暴露面相對(duì)，使第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b熱熔結(jié)。
熱熔結(jié)條件可以根據(jù)第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的熱塑性高分子的種類(lèi)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。熱熔結(jié)時(shí)，溫度通常為60～150℃，優(yōu)選為90～120℃，壓力通常為0.1kgf/cm2以上，優(yōu)選為0.5kgf/cm2以上，處理時(shí)間為0.1～5秒，優(yōu)選為0.5～3秒。
如圖1所示，第一中間體11a可以通過(guò)以下方式制造，即，在支持體4a上形成第一功能層2a后，在第一功能層2a上形成第一藥物含有層3a。另外，如圖1所示，第二中間體11b可以通過(guò)以下方式制造，即，在支持體4b上形成第二功能層2b后，在第二功能層2b上形成第二藥物含有層3b。但是，第一中間體11a和第二中間體11b的制造方法并不局限于此。
在支持體4a上形成第一功能層2a可以通過(guò)以下方式進(jìn)行，例如，用含有第一功能層的構(gòu)成成分的第一功能層形成液在支持體4a上進(jìn)行涂布、噴霧等后，使其干燥。在支持體4a上涂布、噴霧的第一功能層形成液量可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。第一功能層形成液的溶劑可根據(jù)溶質(zhì)的種類(lèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇，作為其具體例子，可以列舉精制水、乙醇等。干燥溫度通常為50～120℃，優(yōu)選為60～90℃，干燥時(shí)間通常為1～15分鐘，優(yōu)選為1～10分鐘。在支持體4b上形成第二功能層2b也可以按同樣方式進(jìn)行。
第一功能層2a上形成第一藥物含有層3a可以通過(guò)以下方式進(jìn)行，例如，用含有藥物含有層的構(gòu)成成分的藥物含有層形成液在第一功能層2a上進(jìn)行涂布、噴霧等后，使其干燥。在第一功能層2a上涂布、噴霧的藥物含有層形成液量可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。藥物含有層形成液的溶劑可根據(jù)溶質(zhì)的種類(lèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇，作為其具體例子，可以列舉乙醇、醋酸乙酯、甲苯、精制水等。干燥溫度通常為50～120℃，優(yōu)選為60～90℃，干燥時(shí)間通常為1～15分鐘，優(yōu)選為1～10分鐘。在第二功能層2b上形成第二藥物含有層3b也可以按同樣方式進(jìn)行。
支持體4a及4b的種類(lèi)沒(méi)有特別的限定，作為其具體例子，可以列舉根據(jù)需要采用有機(jī)硅類(lèi)剝離劑等對(duì)聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜、聚丙烯膜等樹(shù)脂膜，或玻璃紙、白土涂布紙、層合紙(主要是聚乙烯層合紙)等紙進(jìn)行剝離處理后得到的材料。支持體4a及4b可以是同一種支持體，也可以是不同種的支持體。
第一功能層2a和第二功能層2b是具有預(yù)定功能的層，其功能沒(méi)有特別的限定。第一功能層2a和第二功能層2b可以具有同樣的功能，也可以具有不同的功能。當(dāng)藥劑1為口服制劑時(shí)，第一功能層2a和/或第二功能層2b優(yōu)選是水溶脹性凝膠形成層?！八苊浶阅z形成層”是指含有水溶脹性凝膠形成劑、可通過(guò)水分溶脹而形成凝膠的層。
第一功能層2a和第二功能層2b的厚度可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。當(dāng)?shù)谝还δ軐?a和/或第二功能層2b是水溶脹性凝膠形成層時(shí)，水溶脹性凝膠形成層的厚度優(yōu)選為10～1000μm，更優(yōu)選為20～500μm。如果水溶脹性凝膠形成層的厚度不足10μm，則不能充分形成凝膠，不能利用水溶脹性凝膠形成層充分地遮蔽藥物的味道和/或氣味，另一方面，如果水溶脹性凝膠形成層的厚度超過(guò)1000μm，則投入到患者口腔中時(shí)僅通過(guò)唾液還不能充分溶脹以形成凝膠，難以服用。
水溶脹性凝膠形成層中所含的水溶脹性凝膠形成劑的種類(lèi)沒(méi)有特別的限定，只要能通過(guò)水而進(jìn)行溶脹和形成凝膠即可，可以是交聯(lián)的，也可以是未交聯(lián)的。作為水溶脹性凝膠形成劑的具體例子，可以列舉羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、瓊脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、カラゲ一ン、葡聚糖、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、膠凝劑(ヅェランガム)、膠原、酪蛋白、黃原膠等。
在這些水溶脹性凝膠形成劑中，優(yōu)選交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物，特別優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸。交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物，特別是交聯(lián)的聚丙烯酸不會(huì)對(duì)成膜劑的成膜能力帶來(lái)不良影響，膨潤(rùn)時(shí)可以顯示出適當(dāng)?shù)哪z強(qiáng)度。
交聯(lián)可以根據(jù)被交聯(lián)分子的種類(lèi)用交聯(lián)劑實(shí)施。例如，對(duì)于羧基乙烯基聚合物，可以采用多價(jià)金屬化合物進(jìn)行交聯(lián)。作為這種多價(jià)金屬化合物的具體例子，可以列舉氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氯化鐵明礬、硫酸鋁銨、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅等。
當(dāng)藥劑1為膜狀制劑時(shí)，水溶脹性凝膠形成層有必要形成膜狀，因此為了提高水溶脹性凝膠形成層的成膜性，優(yōu)選水溶脹性凝膠形成層中含有成膜劑。在這種情況下，水溶脹性凝膠形成層中的水溶脹性凝膠形成劑的含量?jī)?yōu)選為15～70重量％，優(yōu)選成膜劑的含量為30～85重量％。
水溶脹性凝膠形成層中所含的成膜劑的種類(lèi)沒(méi)有特別的限定，只要具有成膜能力即可。作為成膜劑的具體例子，可以列舉聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素)、烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羧烷基纖維素(例如，羧甲基纖維素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黃原膠、カラギ一ナン、藻酸等。
優(yōu)選成膜劑為水溶性的。當(dāng)成膜劑為水溶性時(shí)，水分易浸入水溶脹性凝膠形成層中，可以在口腔中迅速達(dá)到水溶脹性凝膠形成層的溶脹和形成凝膠。
作為水溶性成膜劑，例如可以列舉聚乙烯醇；羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等羥烷基纖維素；甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮；黃原膠；カラギ一ナン；藻酸等。
為了賦予水溶脹性凝膠形成層以適度的柔軟性，還可以使水溶脹性凝膠形成層中含有增塑劑。作為增塑劑，例如可以列舉丙二醇、聚乙二醇、甘油及山梨糖醇、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、山梨糖醇等。
在水溶脹性凝膠形成層中，還可以含有用于遮蔽藥物味道或氣味的遮蔽劑。通過(guò)使水溶脹性凝膠形成層中含有遮蔽劑，可以提高通過(guò)水溶脹性凝膠形成層遮蔽藥物味道和氣味的效果，從而可以有效地防止服藥依從性的降低。作為遮蔽劑，例如可以使用檸檬酸、酒石酸、富馬酸等賦予酸味的物質(zhì)，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味劑，薄荷醇、薄荷油等清涼劑，天然或合成香料等。
在水溶脹性凝膠形成層中含有聚乙烯醇作為成膜劑時(shí)，這些成膜劑還可以起到遮蔽劑的作用。這時(shí)，優(yōu)選使用具有遮蔽作用的成膜劑，同樣優(yōu)選使用具有遮蔽作用的水溶脹性凝膠形成劑。
在水溶脹性凝膠形成層中，還可以含有羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯等防腐劑、食用色淀著色劑等著色劑等。
由于這些添加劑的混入通常使形成了膜狀的水溶脹性凝膠形成層的強(qiáng)度降低，由此水分更易于浸入水溶脹性凝膠形成層中，通過(guò)浸入水溶脹性凝膠形成層的水分使水溶脹性凝膠形成劑溶脹并形成凝膠變得更容易。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中除含有應(yīng)加入的藥物外，還含有作為基質(zhì)的熱塑性高分子。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的藥物是所應(yīng)投送給患者的藥物，其種類(lèi)沒(méi)有特別限定。當(dāng)藥劑1為口服制劑時(shí)，作為第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的藥物，例如，作用于中樞神經(jīng)的藥物可列舉阿米妥、苯二氮類(lèi)制劑、三唑苯二氮、硝基安定、戊巴比妥等催眠藥，鹽酸阿米替林、鹽酸丙脒嗪、甲安定、利眠寧、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等作用于精神藥，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏病藥，阿斯匹林、異丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸鈉、甲滅酸、鏈激酶、鏈道酶、舍雷肽酶、鏈霉蛋白酶等鎮(zhèn)痛藥及抗炎藥，ATP、長(zhǎng)春西汀等中樞神經(jīng)代謝活化藥；作用于呼吸器官的藥物可列舉羥甲司坦、鹽酸溴芐環(huán)己銨等去痰藥，鹽酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、茶堿、硫酸間羥舒喘寧、曲尼司特、鹽酸丙卡特羅、富馬酸酮替芬等抗喘藥；作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物可列舉氨茶堿、洋地黃毒甙、地高辛等強(qiáng)心劑，阿馬林、雙異丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸麥西雷丁等抗心律失常藥物，亞硝酸戊酯、鹽酸心得舒、二硝酸異山梨醇酯、尼可地爾、丙烯氧心得安、潘生丁、鹽酸克冠二氮卓、鹽酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、鹽酸戊脈安等防心絞痛藥物，胰激肽原酶等毛細(xì)血管擴(kuò)張藥物，氨酰心安、卡托普利、鹽酸氯壓定、酒石酸美托洛爾、類(lèi)甾醇螺旋內(nèi)酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯芐胺啶、鹽酸肼苯噠嗪、雙氫氯噻嗪、鹽酸哌唑嗪、利尿磺胺、鹽酸普奈洛爾；恩萘普利、甲基多巴、鹽酸柳胺芐心定、利血平等抗高血壓藥物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫爾、戊四煙酯等抗動(dòng)脈硬化藥物；血液及造血用藥可以列舉卡巴克絡(luò)磺酸鈉、抗血纖溶環(huán)酸等止血藥，鹽酸噻氯匹定、丙酮芐羥香豆素鉀等抗血栓形成藥，硫酸鐵等治療貧血的藥物；作用于消化系統(tǒng)的藥物可以列舉甘菊環(huán)、尿囊素羥鋁、甲氰咪胺、鹽酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗?jié)兯帲唠p咪酮、滅吐靈等止吐劑，番瀉葉苷等瀉藥，消化酶制劑，甘草甜素、肝浸膏制劑等肝病治療藥物；對(duì)代謝性疾病起作用的藥物可列舉優(yōu)降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病藥，別嘌呤醇、秋水仙堿等痛風(fēng)治療藥；眼科領(lǐng)域中的藥物可以列舉乙酰唑胺；耳鼻科領(lǐng)域中的藥物可以列舉鹽酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗暈眩藥；化學(xué)療法藥物和抗生素可以列舉異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、氧氟沙星、紅霉素硬脂酸酯、氯氨下頭孢菌素、諾氟沙星、磷霉素鈣、鹽酸二甲胺四環(huán)素、利福平、羅他霉素等；抗惡性腫瘤藥物可以列舉環(huán)磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫藥物可以列舉咪唑硫嘌呤等；激素類(lèi)及內(nèi)分泌治療藥物可以列舉黃體激素、唾腺激素、甲巰咪唑、強(qiáng)的松龍、倍他米松、碘塞羅寧、左旋甲狀腺素等；生體內(nèi)活性物質(zhì)(自體有效物質(zhì))可以列舉富馬酸鐵線蓮?fù)?、馬來(lái)酸D-氯苯樸爾敏等抗阻胺藥；阿法骨化醇、維生素B12輔酶、煙酸維生素E、MEKOPALAMIN等維生素等等。
第一藥物含有層3a中所含的藥物和第二藥物含有層3b中所含的藥物可以是同一種，也可以是不同種類(lèi)。另外，第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b可以分別只含有一種藥物，也可以含有兩種以上的藥物。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的藥物量可以根據(jù)藥物的種類(lèi)等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)。第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含藥物的總和就是藥劑1的藥物含有層3所含的藥物量。第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的藥物量通常是第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b的80重量％以下，優(yōu)選為40重量％以下，更優(yōu)選為30重量％以下。如果藥物量超過(guò)第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b的80重量％，則膜狀制劑的膜強(qiáng)度降低。還有，第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含藥物量的下限值通常為0.001重量％左右。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的熱塑性高分子沒(méi)有特別的限定，只要具有熱塑性即可。當(dāng)藥劑1為口服制劑時(shí)，熱塑性高分子為熱塑性可食用高分子，作為其具體例子，可以列舉聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚醋酸乙烯酯等。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的熱塑性高分子可以是同一種，也可以是不同種類(lèi)。第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b可以分別只含有一種熱塑性高分子，也可以含有兩種以上的熱塑性高分子。
第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的熱塑性高分子的量可以根據(jù)熱塑性高分子的種類(lèi)等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)，通常為第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b的20重量％以上，優(yōu)選為40重量％以上。如果熱塑性高分子不足20重量％，則不能充分地形成第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b。應(yīng)予說(shuō)明，第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的熱塑性高分子的上限值是從100重量％中減去第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中所含的藥物的最小含量后得到的值，可以根據(jù)藥物的種類(lèi)進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
在第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b中，作為用于使應(yīng)投入的藥物以所希望的狀態(tài)保持在藥物含有層中的基質(zhì)，除了熱塑性高分子外，還可以含有藥學(xué)上允許的賦形劑、粘合劑、崩解劑等添加劑，以及遮蔽劑、著色劑等。
在第一中間體11a及第二中間體11b中，第一功能層2a及第二功能層2b分別直接層合在支持體4a及支持體4b上，但第一功能層2a及第二功能層2b也可以分別通過(guò)中間層層合在支持體4a及支持體4b上。另外，在第一中間體11a及第二中間體11b中，第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b分別直接層合在第一功能層2a及第二功能層2b上，但第一藥物含有層3a和第二藥物含有層3b也可以分別通過(guò)中間層層合在第一功能層2a及第二功能層2b上。此時(shí)，就制成了由藥物含有層3、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層3一側(cè)的第一功能層2a和直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層3另一側(cè)的第二功能層2b構(gòu)成的藥劑。
中間層的種類(lèi)沒(méi)有特別的限定，作為其具體例子，可以列舉藥物含有層、功能層、粘結(jié)劑層等。中間層可以由一種層構(gòu)成，也可以由兩種以上的層構(gòu)成。
粘結(jié)層中所含的粘結(jié)劑沒(méi)有特別的限定，只要是藥學(xué)上允許的即可，作為其具體例子，可以列舉羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等聚丙烯酸或其藥學(xué)上允許的無(wú)毒性鹽、丙烯酸共聚物或其藥學(xué)上允許的鹽、羧甲基纖維素及其鈉鹽等親水性纖維素衍生物、支鏈淀粉、聚烯吡酮、梧桐膠、果膠、黃原膠、黃蓍膠、藻酸、阿拉伯樹(shù)膠、酸性多糖類(lèi)或其衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽等。
根據(jù)需要，藥劑1可以沖壓成圓形、橢圓形、多邊形等任意形狀，也可以開(kāi)槽。
實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更具體地說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于這些實(shí)施例。
(1)水溶脹性凝膠形成層形成液(涂布液A)的制備制備用于形成水溶脹性凝膠形成層的涂布液A。制備程序如下。首先，取140g精制水，在其中添加1.0g氯化鈣，攪拌約10分鐘使其完全溶解。然后，邊攪拌溶液，邊在該溶液中緩慢添加6g聚丙烯酸(ヅュンロンPW-111(日本純藥))，攪拌約1小時(shí)使其完全溶解。然后，邊攪拌溶液，邊緩慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化學(xué)))，一邊加熱到70℃，一邊攪拌約1小時(shí)，使其完全溶解。
另外，通過(guò)氯化鈣電離生成的鈣離子使聚丙烯酸交聯(lián)，交聯(lián)的聚丙烯酸起著水溶脹性凝膠形成劑的作用，聚乙烯醇起著成膜劑的作用。
(2)藥物含有層形成液(涂布液B)的制備制備用于形成藥物含有層的、具有以下表1所示組成的涂布液B。制備順序如下。首先，在乙醇或醋酸乙酯中添加7g法莫替丁及0.2g氧化鈦，用均化器進(jìn)行充分分散。然后，邊攪拌溶液，邊在該溶液中添加15g羥丙基纖維素(以下稱(chēng)為“HPC”)(SLグレ-ド(日本曹達(dá)))、聚乙烯基吡咯烷酮(以下稱(chēng)為“PVP”)(プラスドンK-29/32(ISP日本))、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(以下稱(chēng)為“P(VP-VAc)”)(プラスドンS-630(ISP日本))或聚醋酸乙烯酯(以下稱(chēng)為“PVAc”)(ゴ-セニ-ルNZ-32(日本合成化學(xué)))，緩慢添加8g甘油(關(guān)東化學(xué))，攪拌約1小時(shí)使其完全溶解。適當(dāng)調(diào)節(jié)溶劑量使溶液粘度達(dá)到2000～6000Pa·s。另外，PVP、P(VP-VAc)和PVAc是熱塑性高分子，因此可以熱熔結(jié)。


(3)粘結(jié)劑層形成液(涂布液C)的制備制備用于形成粘結(jié)劑層的涂布液C。制備順序如下。首先，在醋酸乙酯中添加10g PVAc，攪拌約1小時(shí)使其完全溶解。另外，PVAc是熱塑性高分子，因此可以熱熔結(jié)。
將涂布液A進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成30g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其延展涂布于單面經(jīng)過(guò)有機(jī)硅樹(shù)脂剝離處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂剝離面的反向面上，在80℃下干燥10分鐘，形成水溶脹性凝膠形成層。
將涂布液B(表1中的配方1、配方2或配方3)進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成70g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其延展涂布于上述水溶脹性凝膠形成層上，在80℃下干燥10分鐘，形成藥物含有層。
由此，就制備了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層和藥物含有層的第一中間體及第二中間體。
然后，在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下，使上述第一中間體及第二中間體的藥物含有層之間進(jìn)行熱熔結(jié)。
由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層及水溶脹性凝膠形成層的口服制劑。
與實(shí)施例1同樣，在單面經(jīng)過(guò)有機(jī)硅樹(shù)脂剝離處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂處理面的反向面上形成水溶脹性凝膠形成層。
將涂布液B(表1中的配方4)進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成140g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其延展涂布于上述水溶脹性凝膠形成層上，在80℃下干燥20分鐘，形成藥物含有層。
將涂布液A進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成30g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其分散涂布于上述藥物含有層上，在80℃下干燥15分鐘，形成水溶脹性凝膠形成層。
由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層及水溶脹性凝膠形成層的口服制劑。
與實(shí)施例1同樣，在單面經(jīng)過(guò)有機(jī)硅樹(shù)脂剝離處理的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式會(huì)社制，制品名SP-PET3801)的有機(jī)硅樹(shù)脂處理面的反向面上形成水溶脹性凝膠形成層。
將涂布液B(表1中的配方4)進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成70g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其延展涂布于上述水溶脹性凝膠形成層上，在80℃下干燥10分鐘，形成藥物含有層。
將涂布液C進(jìn)行充分脫泡后，使用間隙被調(diào)節(jié)至可形成10g/m2的干燥涂布量的上膠機(jī)，將其延展涂布于上述藥物含有層上，在80℃下干燥3分鐘，形成粘結(jié)劑層。
由此，就制備了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層和粘結(jié)劑層的第一中間體及第二中間體。
然后，在100℃、1kgf/cm2、2秒的條件下，使上述第一中間體及第二中間體的粘結(jié)劑層之間進(jìn)行熱熔結(jié)。
由此，就制成了在上述聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜上依次層合了水溶脹性凝膠形成層、藥物含有層、粘結(jié)劑層、藥物含有層及水溶脹性凝膠形成層的口服制劑。
實(shí)施例1～3及比較例1～2中的藥物加熱時(shí)間(秒)、總步驟數(shù)及對(duì)藥物含有層進(jìn)行加熱的步驟數(shù)示于表2中。


另外，總步驟數(shù)的詳細(xì)情況為對(duì)于比較例1(3個(gè)步驟)，水溶脹性凝膠形成層的形成步驟為2個(gè)步驟，藥物含有層的形成步驟為1個(gè)步驟；對(duì)于比較例2(7個(gè)步驟)，第一中間體的制造步驟(水溶脹性凝膠形成層的形成步驟、藥物含有層的形成步驟及粘結(jié)劑層的形成步驟)為3個(gè)步驟，第二中間體的制造步驟(與第一中間體制備步驟相同)為3個(gè)步驟，第一中間體和第二中間體的熱熔結(jié)步驟為1個(gè)步驟；對(duì)于實(shí)施例1～3(5個(gè)步驟)，第一中間體的制造步驟(水溶脹性凝膠形成層的形成步驟及藥物含有層的形成步驟)為2個(gè)步驟，第二中間體的制造步驟(與第一中間體的制備步驟相同)為2個(gè)步驟，第一中間體和第二中間體的熱熔結(jié)步驟為1個(gè)步驟。
另外，對(duì)藥物含有層進(jìn)行加熱的步驟數(shù)的詳細(xì)情況為對(duì)于比較例1(2個(gè)步驟)，是藥物含有層的形成步驟(1個(gè)步驟)、在藥物含有層上形成水溶脹性凝膠形成層的步驟(1個(gè)步驟)；對(duì)于比較例2(3個(gè)步驟)，是藥物含有層的形成步驟(1個(gè)步驟)、在藥物含有層上形成粘結(jié)劑層的步驟(1個(gè)步驟)、第一中間體和第二中間體的熱熔結(jié)步驟(1個(gè)步驟)；對(duì)于實(shí)施例1～3，是藥物含有層的形成步驟(1個(gè)步驟)、第一中間體和第二中間體的熱熔結(jié)步驟(1個(gè)步驟)，但是在對(duì)藥物含有層加熱的時(shí)間上，實(shí)施例1～3比比較例1及2短。
根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種藥劑制造方法，所述藥劑具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層一側(cè)的第一功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)、和直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層另一側(cè)的第二功能層(例如，水溶脹性凝膠形成層)，該方法盡可能地縮短了對(duì)藥物的加熱時(shí)間，并盡可能地減少了藥劑制造所需要的步驟數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層一側(cè)的第一功能層、和直接或通過(guò)中間層層合在上述藥物含有層另一側(cè)的第二功能層的藥劑的制造方法，該方法包括下述步驟(a)、(b)及(c)，(a)準(zhǔn)備第一中間體的步驟，該第一中間體具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第一藥物含有層、和直接或通過(guò)中間層層合在上述第一藥物含有層一側(cè)的第一功能層，上述第一藥物含有層的另一側(cè)暴露在外；(b)準(zhǔn)備第二中間體的步驟，該第二中間體具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第二藥物含有層、和直接或通過(guò)中間層層合在上述第二藥物含有層一側(cè)的第二功能層，上述第二藥物含有層的另一側(cè)暴露在外；(c)使上述第一中間體的上述第一藥物含有層和上述第二中間體的上述第二藥物含有層進(jìn)行熱熔結(jié)的步驟。
2.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中上述藥劑為口服制劑，上述熱塑性高分子是熱塑性可食用性高分子。
3.權(quán)利要求2所述的制造方法，其中上述熱塑性可食用性高分子為選自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物及聚醋酸乙烯酯中的一種或兩種以上的熱塑性可食用性高分子。
4.權(quán)利要求2或3所述的制造方法，其中上述第一功能層和/或上述第二功能層為水溶脹性凝膠形成層。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種具有藥物含有層、直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層一側(cè)的第一功能層、和直接或通過(guò)中間層層合在藥物含有層另一側(cè)的第二功能層的藥劑的制造方法，其目的是盡可能地縮短了對(duì)藥物的加熱時(shí)間，并盡可能地減少了藥劑制造所需要的步驟數(shù)，該方法包括準(zhǔn)備具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第一藥物含有層3a、和層合在上述第一藥物含有層3a一側(cè)的第一功能層2a，且第一藥物含有層3a的另一側(cè)暴露在外第一中間體11a；準(zhǔn)備具有含熱塑性高分子作為基質(zhì)的第二藥物含有層3b、和層合在上述第二藥物含有層3b一側(cè)的第二功能層2b，且上述第二藥物含有層3b的另一側(cè)暴露在外的第二中間體11b；使第一中間體11a的第一藥物含有層3a和第二中間體11b的第二藥物含有層3b進(jìn)行熱熔結(jié)。
文檔編號(hào)A61K31/426GK1950070SQ20058001479
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者野上英志 申請(qǐng)人:琳得科株式會(huì)社