一種卡泊三醇合成新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種卡泊三醇合成的新工藝。
【背景技術(shù)】：
[0002] 卡泊三醇是一種合成的維生素 D衍生物，用于成人患者的尋常性銀屑?。ㄅＦ?癬），是局部治療銀屑病的一線藥物。卡泊三醇1991年在歐洲上市，目前已在包括美國、中 國、歐洲、日本等80多個國家和地區(qū)上市。
[0003] Calverley于1987年首次報道了以維生素 D2為起始原料通過12步合成卡泊三醇 (Tetrahedron, 1987, vol. 43, #20ρ· 4609-4619)。之后，其他研究者在此路線的基礎(chǔ)上，進行 了工藝改進或路線調(diào)整。該藥合成路線長、合成過程中涉及到一個或多個手性中心的形成 和構(gòu)型轉(zhuǎn)化，具有一定的合成難度和技術(shù)要求，而且收率不高。
[0004] 雖然卡泊三醇已經(jīng)在國內(nèi)外上市多年，但是目前我國卡泊三醇完全依賴進口。目 前在我國，國內(nèi)企業(yè)只有重慶華邦勝凱制藥有限公司于2012年底獲得卡泊三醇生產(chǎn)批文， 但是至今仍無產(chǎn)業(yè)化的報道。因此，尋找一種新的、路線短、方法簡單、收率高、適合工業(yè)化 的卡泊三醇的合成工藝尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種新的卡泊三醇合成方法。該方法路線短、易于操作、收率高、適 合工業(yè)化。
[0006] 本發(fā)明涉及一種卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆留醇2為起始物制備卡泊三 醇，反應(yīng)路線如下所示：
[0007]
[0008] 步驟1 :化合物2采用微生物草酸青霉菌P. oxalicum或土曲霉Aspergillus terreus生物發(fā)酵引入1位α -羥基得到化合物3 ;
[0009] 步驟2 :化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)得到化合物4 ;
[0010] 步驟3 :化合物4與03反應(yīng)得到化合物5 ;
[0011] 步驟4 :化合物5與化合物6反應(yīng)得到化合物7 ;
[0012] 步驟5 :化合物7與還原劑反應(yīng)得到化合物8 ;所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化 鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽選自二價鈣鹽、三 價鈰鹽中的一種或兩種；
[0013] 步驟6 :化合物8在光敏劑蒽存在下利用270~290nm紫外光照射進行光照反應(yīng) 得到化合物9 ;
[0014] 步驟7 :化合物9與四丁基氟化銨反應(yīng)得到卡泊三醇。
[0015] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0016] 步驟2 :化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質(zhì)子有機溶劑中、縛酸劑存在及0~ 50°C下反應(yīng)得到化合物4 ;
[0017] 步驟3 :在有機堿存在下，化合物4與03在非質(zhì)子有機溶劑中、-80°C~-15°C下反 應(yīng)得到化合物5 ;
[0018] 步驟4 :化合物5與化合物6在非質(zhì)子有機溶劑中、60°C至溶劑回流溫度下反應(yīng)得 到化合物7 ;
[0019] 步驟5 :化合物7與還原劑在溶劑中、-20~50°C下反應(yīng)得到化合物8 ;所述還原 劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述 金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種；所述溶劑為質(zhì)子溶劑或其他有機溶劑與 質(zhì)子溶劑的混合溶劑；
[0020] 步驟6 :化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用270~290nm紫外光照射進 行光照反應(yīng)得到化合物9,反應(yīng)溫度為0°C至50°C ;
[0021] 步驟7 :化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、30~80°C下反應(yīng)得到卡泊三醇。
[0022] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0023] 步驟2 :化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質(zhì)子有機溶劑中、縛酸劑存在及 15~35°C下反應(yīng)得到化合物4 ;
[0024] 步驟3 :在有機堿存在下，化合物4與03在非質(zhì)子有機溶劑中、-50°C~_35°C下反 應(yīng)得到化合物5 ;
[0025] 步驟4 :化合物5與化合物6在非質(zhì)子有機溶劑中、90~120°C下反應(yīng)得到化合物 7 ；
[0026] 步驟5 :化合物7與還原劑在溶劑中、-10~10°C下反應(yīng)得到化合物8 ;所述還原 劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的一種或多種；反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述 金屬鹽選自二價鈣鹽、三價鈰鹽中的一種或兩種；所述溶劑為質(zhì)子溶劑或其他有機溶劑與 質(zhì)子溶劑的混合溶劑；
[0027] 步驟6 :化合物8的有機溶液在光敏劑蒽存在下利用280nm紫外光照射進行光照 反應(yīng)得到化合物9,反應(yīng)溫度為15~30°C ;
[0028] 步驟7 :化合物9與四丁基氟化銨在有機溶劑中、50~60°C下反應(yīng)得到卡泊三醇。
[0029] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是步驟1中化合物2采用微生物草酸青 霉菌 P.oxalicum AS 3. 7766 或土曲霉 Aspergillus terreus AS 3. 8115 生物發(fā)酵引入 1 位α-羥基得到化合物3。
[0030] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是步驟5中當采用硼氫化鈉作為還原劑 時，反應(yīng)體系中還添加了金屬鹽，所述金屬鹽為二價鈣鹽。
[0031] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0032] 步驟2所述縛酸劑選自咪唑、二異丙基乙胺、吡陡、4-二甲氨基吡陡、三乙胺中至 少一種；非質(zhì)子有機溶劑選自Ν，Ν_二甲基甲酰胺、二甲亞砜、含3-6個碳原子的酮類、含有 1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種；
[0033] 步驟3所述有機堿選自二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一 種；所述非質(zhì)子有機溶劑選自Ν，Ν_二甲基甲酰胺、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素 的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種；
[0034] 步驟4所述非質(zhì)子有機溶劑選自含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代 烷基、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少一種；
[0035] 步驟5所述質(zhì)子溶劑選自脂肪醇類或水中的一種或多種；所述其他有機溶劑選自 二甲亞砜、含3-6個碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴 或醚、腈中至少一種；
[0036] 步驟6所述有機溶液選自Ν，Ν-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、低級脂肪醇類、含3-6個 碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈溶液中 的一種或幾種；
[0037] 步驟7所述有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、低級脂肪醇類、含3-6個 碳原子的酮類、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、芳香烴、烷烴或醚、酯、腈中至少 一種。
[0038] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0039] 步驟2所述縛酸劑為咪唑，所述非質(zhì)子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲 烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亞砜、四氫呋喃、丁酮、乙 酸乙酯、乙腈、正己烷、氯苯中的一種或多種；
[0040] 步驟3所述有機堿選自吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述非質(zhì)子有機溶劑選自氯仿、 二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一種或多種中的一種或多種；
[0041] 步驟4所述非質(zhì)子有機溶劑選自選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、苯、 甲苯、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、乙腈、1，2-二氯甲烷中的一種或多種；
[0042] 步驟5所述質(zhì)子溶劑選自低級脂肪醇類、水中的一種或多種；所述其他有機溶劑 選自四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯中的一種或多種；
[0043] 步驟6所述有機溶液選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二 氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氫呋喃溶液中的一種或幾種；
[0044] 步驟7所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙 酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷中的一種或多種。
[0045] 所述的一種卡泊三醇的合成方法，其特征是
[0046] 步驟1 :化合物2采用微生物草酸青霉菌P. oxalicum AS 3. 7766或土曲霉 Aspergillus terreus AS 3. 8115生物發(fā)酵引入1位α -羥基得到化合物3 ;
[0047] 步驟2 :化合物3與叔丁基二甲基氯硅烷在非質(zhì)子有機溶劑、15~35°C下中反應(yīng) 得到化合物4 ;
[0048] 步驟3 :在吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下，化合物4與03在有機溶劑 中、-50°C~_35°C下反應(yīng)得到化合物5 ;
[0049] 步驟4 :化合物