專利名稱：一種鹽酸他噴他多及其類似物的合成新方法
技術領域：
本發(fā)明提供一種鹽酸他噴他多及其類似物的合成新方法，具體地說，提供一種合成下式(I)化合物的方法，尤其是采用1-(3-取代苯基)-1-酮類化合物為起始原料制備鹽酸他噴他多及其類似物活性成分的方法，特別是鹽酸他噴他多的合成方法，屬于藥物化學領域。
權利要求
1. 一種制備化合物I的方法，其特征在于由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到(1)化合物II經(jīng)還原得到化合物III ；
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)是化合物II與還原劑在有機溶劑或堿性水溶液存在下進行還原反應而得到化合物III。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟( 是化合物III與鹵代試劑在有機溶劑存在下進行鹵代反應而得到化合物IV ；優(yōu)選地，所述的鹵代試劑選自氯化亞砜、 三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化試劑等。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟C3)是化合物IV與β-二羰基化合物在有機溶劑和催化條件下進行親核取代反應而得到化合物V ；優(yōu)選地，所述的β - 二羰基化合物選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、丙基丙二酸二甲酯、丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二甲酯和丁基丙二酸二乙酯等；優(yōu)選地，所述的催化劑選自醇鈉(如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鈉等)、醇鉀(如甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔丁醇鉀等)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、相轉移催化劑(如聚醚、環(huán)狀冠醚類、季銨鹽、叔胺、季胺堿或季膦鹽等) 或無機堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等)。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(4)是化合物V在堿或酸的催化條件下，在水溶液中進行水解反應而得到化合物VI ；優(yōu)選地，所述的堿或酸選自無機酸或無機堿類(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀等)或者有機酸或有機堿類(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、草酸、 富馬酸、二乙胺、三乙胺、叔丁胺、丙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔丁醇鉀等)。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟( 是化合物VI在有或無水或者有機溶劑的存在下，在強堿條件下，加熱，脫羧后得到化合物VII ；優(yōu)選地，所述的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿石灰(CaO)，或其混合物，如堿石灰氫氧化鈉(CaO+NaOH)或者堿石灰氫氧化鉀(CaO+KOH)等。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(6)是化合物VII在有或無有機溶劑存在下，與鹵代試劑反應得到化合物VIII ；優(yōu)選地，所述的鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷或碘化試劑等。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(7)是化合物VIII在水或者有機溶劑存在下，與胺化試劑反應得到化合物IX ；優(yōu)選地，所述的胺化試劑選自氨水、甲胺、二甲胺等。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(8)是化合物IX在有機溶劑中， 在還原劑存在下，進行還原反應而得到化合物X。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(9)是化合物IX在有機溶劑存在下，與手性拆分試劑反應，再鹽酸酸化成鹽，得到化合物I，優(yōu)選地，所述的手性拆分試劑選自手性有機酸類化合物(如D或L-蘋果酸、L-乳酸)，D或L型氨基酸類化合物(如 L-賴氨酸、L-脯氨酸、D-半胱氨酸、D-苯丙氨酸、D-色氨酸、D-纈氨酸等、D或L-酒石酸)， 取代D或L型酒石酸(如D-(+)_對甲基二苯甲酰酒石酸、L-(-)_對甲基二苯甲酰酒石酸、 D- (+) - 二苯甲酰酒石酸、L- (-) - 二苯甲酰酒石酸、D-對甲氧基二苯甲酰酒石酸或L-對甲氧基二苯甲酰酒石酸等)、D或L型樟腦磺酸以及D或L型扁桃酸等。
11.根據(jù)權利要求1-10所述的方法，其特征在于其中所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、 異丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、輕石油醚、石油醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、異丙醚、乙烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等中的一種或幾種。
12.根據(jù)權利要求1-11所述的方法，其特征在于其中所述的還原劑選自氫氣、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氨基硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼烷或者硼烷絡合物等。
13.根據(jù)權利要求1-12所述的方法，其特征在于其中所述的Rl為乙基，R2、R3和R4分別為甲基，R為羥基，所述的化合物I為下式結構的化合物Ia，即為鹽酸他噴他多
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸他噴他多及其類似物的合成新方法，具體地說，提供一種合成下式(I)化合物的方法，其中基團定義如說明書所述。本發(fā)明還具體提供了一種采用1-(3-取代苯基)-1-酮類化合物為起始原料制備鹽酸他噴他多及其類似化合物的合成方法。上述方法原料易得、反應條件溫和、易于控制和操作、降低了生產(chǎn)成本，尤其適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/08GK102557851SQ20111041305
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權日2011年12月13日
發(fā)明者徐自奧, 李德剛, 李曉祥, 趙永海 申請人:安徽省新星藥物開發(fā)有限責任公司