專利名稱：紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類含氟羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。
二
背景技術：
紫草寧具有廣譜活性，由于其殺菌活性明顯，早期也應用于日用品中。而近年來的眾多的研究表明，它是一種具有很大潛力的抗腫瘤功能分子。但是由于其是完全脂溶性的天然產物，在應用過程中會遇到諸如，水溶性，毒副作用等問題，這些弊端都制約著紫草寧成為藥物的可能性，如何解決這些問題是作為藥物的首要任務。為了獲得高效紫草寧衍生物，許多課題組進行了相應衍生物制備和活性研究。Ahn Byung-Zun 等于 1995 年在《Journal of Medicinal Chemistry))第 38 期 pl044_1047 頁發(fā)表了 Acylshikonin Analogues :Synthesis and Inhibition of DNA Topoisomerase-I (乙酰紫草寧類似物合成及抑制DNA拓撲異構酶I活性)的文章，他們在獲得了 32個烷基羧酸紫草寧酯類衍生物后進行了體外活性研究，結果發(fā)現(xiàn)乙?；捅；喜輰幓钚悦黠@高于其他同系列衍生物。Yang Fan 等于 2006 年在《hternational Journal of Cancer》第 119 期 pll84_1193 頁發(fā)表的 SH-7, A New Synthesized Shikonin Derivative, Exerting Its Potent Antitumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor (SH-7, 一個新的合成得至丨J 的紫草寧衍生物，作為拓撲異構酶發(fā)揮其有效的抗癌活性)文章也表明，以紫草寧骨架進行修飾的紫草寧衍生物有著比較明顯的抗癌活性。Zhuo Wen 2011 《European Journal of Medicinal Chemistry》H 46 期 p3420_3427 頁發(fā)表 Semi-synthesis and antitumor activity of 6-isomers of 5, 8-0-dimethyl acylshikonin derivatives (5，8_ 二甲基乙酰紫草寧的半合成及其抗腫瘤活性研究)的研究論文，表明5，8-二羥基保護的芳香環(huán)兒羧酸紫草寧衍生物在腫瘤細胞的抑制活性方面具有很好的活性，其中若干衍生物有很好的潛力，可進一步進行相應的研究。以上研究都從不同的角度著手進行了相應的紫草寧衍生物的制備和活性研究，都具有一定的意義，我們希望通過包含氟原子的羧酸衍生物對紫草寧進行相應的結構修飾， 借助于氟原子的親酯親水性來對紫草寧結構進行相應的結構修飾和優(yōu)化，實驗結果也預示我們實驗思路正確性。
三

發(fā)明內容
本發(fā)明以紫草寧為起始原料，通過半合成開發(fā)出一類新穎的含氟羧酸紫草寧酯類抗腫瘤活性功能化合物。本發(fā)明的抗腫瘤活性表明，紫草寧含氟羧酸酯類衍生物對癌細胞株B16-F10、MG63和A549具有明顯的抑制活性，其中2-甲基4，4，4-三氟丁酸衍生物活性最為明顯，其IC50值分別達到了 0. 39，0. 72和0. 58ymol/mL。本發(fā)明需要解決的問題是提供一類紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制方面的應用。本發(fā)明的紫草寧酯類衍生物結構通式如式I所示
權利要求
1. 一種紫草寧含氟羧酸酯類衍生物其結構式如下
2.據(jù)權利要求1所述一種制備紫草寧含氟羧酸酯類衍生物的制備方法，其特征是取 50mmol的紫草寧和50mmol的相應的羧酸溶解在20mL無水二氯甲烷中，于_10°C 0°C繼續(xù)加入催化劑量的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，TLC跟蹤檢測生成相應的酯類衍生物。加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 8柱層析，得相應紫草寧羧酸酯類衍生物。
3.權利要求1所述紫草寧含氟羧酸酯類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類含氟羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應用。通過合成手段將含氟羧酸引入到紫草寧骨架分子中獲得相應酯類衍生物，體外抗腫瘤活性研究表明，含氟羧酸衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。
文檔編號C07C67/08GK102491897SQ20111041249
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權日2011年12月13日
發(fā)明者劉洪昌, 孔文堯, 戚金亮, 楊永華, 林紅艷, 浩日沁巴圖, 王小明, 石靖 申請人:南京大學