丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新型丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。該類化合物為丹參酮I結(jié)構(gòu)式中呋喃環(huán)2位取代基的修飾物，以丹參酮I為原料，通過化學(xué)合成的方法制備新型丹參酮衍生物，其可以用于治療癌癥、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及輔助用藥、CYP1家族特異性抑制劑、心腦血管疾病、羧酸酯酶抑制劑、與雄性激素相關(guān)疾病、抗菌藥。
【專利說明】
丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明公開了一類新型丹參酮衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【背景技術(shù)】
[0002] 丹參酮亦稱總丹參酮。是從中藥丹參中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合 物，從中分得丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIB、隱丹參酮、異隱丹參酮等10余個丹參酮單 體，其中隱丹參酮、二氫丹參酮II，羥基丹參酮、丹參酸甲酯、丹參酮IIB 5個單體具有抗菌 作用，尚有抗炎、降溫作用。丹參酮ΠΑ的磺化產(chǎn)物丹參酮IIA磺酸鈉能溶于水，經(jīng)臨床試 用證明治療心絞痛效果顯著，副作用小，為一治療冠心病的新藥?？偟⑼锌咕⑾?、活 血化瘀、促進(jìn)傷口愈合等多方面作用，長期服用未見有明顯副作用。
[0003] 丹參酮I為脂溶性成分，不溶于水，所以其在體內(nèi)的生物利用度很低，至今未有以 丹參酮I直接作為藥物應(yīng)用于臨床。所以將丹參酮I進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增加其水溶性，才可以 從分發(fā)揮其藥效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了新型的丹參酮I衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。丹參酮衍生物結(jié)構(gòu) 式為：
[0005]
[0006] A類化合物的合成按照如下方法：
[0007]
[0008] 方法a為在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I(Tanl)，二甲基甲酰胺，三氯氧磷，在30-100攝 氏度下反應(yīng)1-10小時，反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物丹參酮I甲醛 (化合物2)。其中原料丹參酮I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩爾比為1 : 1-5 : 2-5,反應(yīng) 溫度為30-100攝氏度，反應(yīng)時間1-30小時。
[0009] 方法b為在反應(yīng)瓶中加入化合物2,丙酮、四丁基溴化銨和質(zhì)量濃度為5%的高錳 酸鉀水溶液，在20-80攝氏度，反應(yīng)1-30小時，過濾，母液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5,收集沉淀，硅 膠柱層析得丹參酮I甲酸（化合物3)。其中化合物2、四丁基溴化銨、5%高錳酸鉀水溶液、 丙酮得摩爾比為1 : 0.05-0. 2 : 1-5 : 5-30,反應(yīng)溫度為30-100攝氏度，反應(yīng)時間1-30 小時。
[0010] 方法c為在反應(yīng)瓶中加入化合物3,無水乙醇、乙醇鈉立即有固體析出，過濾得產(chǎn) 物丹參酮甲酸鈉。其中化合物3、無水乙醇、乙醇鈉的摩爾比為1 : 2-5 : 2-5.反應(yīng)溫度為 20-80攝氏度，反應(yīng)時間0. 1-2小時。
[0011]

[0012] 方法d為在反應(yīng)瓶中加入化合物3、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水醇 類化合物、溶劑，在室溫下反應(yīng)1-20小時，過濾除去固體，濾液蒸干，硅膠柱層析，得丹參酮 I甲酸酯類化合物?；衔?、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水醇類化合物、溶劑 的摩爾比為1 : 1-3 : 0.05-0. 2 : 1-3 : 5-50,反應(yīng)溫度0-80攝氏度。反應(yīng)溶劑可以為 二氯甲烷，四氫呋喃，氯仿，甲苯，乙醚中的1種或1種以上的混合溶劑。R3為權(quán)利要求1所 述基團(tuán)。
[0013]
[0014] 方法e為在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、乙酸酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸，反應(yīng)1-10小時后 倒入冰水中，析出大量黃色固體，過濾，水洗，干燥得產(chǎn)物丹參酮I硝基化合物。其中丹參酮 I、乙酸酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸的摩爾比1 : 1-20 : 2-20 : 2-5。反應(yīng)溫度為-20攝氏度至 30攝氏度。
[0015]
[0016] 方法f為在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、乙酸、鹵代試劑，20-100攝氏度下反應(yīng)1-10小 時，加水，二氯甲烷萃取，蒸干得產(chǎn)物。鹵代試劑為NBS，NCS，NIS或鹵素單質(zhì)。
[0017] B類化合物的合成按照如下方法
[0018]
[0019] 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、R2取代的酰氯、三氯化鋁、二氯甲烷，在20-100攝氏度下， 反應(yīng)1-10小時，經(jīng)硅膠柱層析得B類化合物。其中丹參酮I、R2取代的酰氯、三氯化鋁、二 氯甲烷的摩爾比為1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。
[0020] C類化合物的合成按照如下方法
[0021]
[0022] 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、酸酐、無水氯化鋁、溶劑，在0-100攝氏度下反應(yīng)1-10 小時，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物C-1。其中丹參酮I、酸酐、無水氯化鋁、溶劑的摩爾比為 1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述酸酐為丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶劑為二氯甲烷或氯仿。
[0023] 上述產(chǎn)物C-1按照權(quán)利要求2所述（4)的方法得到C類化合物。
[0024] D類化合物的合成按照如下方法：
[0025]
[0026] 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、ct或β氯代羧酸酯、四氯化鋯、溶劑，在0-100攝氏度下 反應(yīng)1-10小時，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。其中丹參酮Ι、α或β氯代羧酸酯、四氯化鋯、溶劑 的摩爾比為1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述溶劑為二氯甲烷或氯仿。
[0027] 所述的衍生物，其用于治療癌癥、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說明 本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。在不違背本發(fā)明的精神和原則的前提下，對發(fā)明個別技術(shù) 步驟進(jìn)行的任何改動和改變都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0029] 例1.化合物1的合成
[0030]
[0031] 將5g原料TanI溶于50ml干燥的DMF溶液中，室溫加入三氯氧磷10ml，反應(yīng)在氮 氣保護(hù)下，75度攪拌反應(yīng)4小時，降溫至室溫，反應(yīng)液倒入到200ml冰水中，100ml二氯甲 烷萃取2次，合并二氯甲烷層，200ml水洗2次，200ml鹽水洗1，干燥，減壓濃縮。粗品用硅 膠柱層析，得化合 2 3. 8g。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 91 (s，1H)，9. 03(d，J = 8. 9Hz，1H)， 8. 40 (d，J = 8. 7Hz，1H)，7. 94 (d，J = 8. 8Hz，1H)，7. 70-7. 57 (m，1H)，7. 46 (d，J = 6. 9Hz， 1H)，2. 74(d，6H) 〇
[0032] 例2.化合物2的合成
[0033]
[0034] 將2g化合物1溶于15ml丙酮，冰浴滴加5%得高錳酸鉀溶液15ml，20攝氏度攪拌 16小時，過濾，濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為6-7,過濾得到粗品，硅膠柱層析得化合物2 1. 2g。 ? NMR(300MHz，CD30D) S8.77(d，J = 8.7Hz，lH)，8.38(d，J = 8.5Hz，lH)，7.66(d，J = 8. 6Hz，1H)，7· 30-7. 15 (m，1H)，7· 06 (d，J = 6. 9Hz，1H)，2· 70 (s，3H)，2· 76 (s，3H)。LC-Ms : ESI :321. 2(M+H)。
[0035] 例3 :化合物3的合成
[0036]
[0037] 化合物2 100mg溶于無水乙醇，加入等量的乙醇鈉，析出固體，過濾得目標(biāo)產(chǎn)物， 收率 95%。LC-Ms :ESI :342. 2
[0038] 例 4
[0039]
[0040] 化合物 2 100mg(0. 31mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，80mg，0· 38mmol)，4-二甲氛 基批陡（l〇mg)，無水乙醇0. 2ml，二氯甲燒10ml，室溫攪拌反應(yīng)3小時，濾去固體，經(jīng)硅膠薄 層色譜分離，得產(chǎn)物，收率85%ZH NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 88(d，J = 8. 7Hz，1H)，8. 46(d，J =8. 5Hz，1H)，7. 82 (d，J = 8. 6Hz，1H)，7. 50-7. 37 (m，1H)，7. 12 (d，J = 6. 9Hz，1H)，4. 18 (Q，J =7. 1Hz 2H)，2. 95(t，J = 6. 3Hz，3H)，2. 78(s，3H)，2. 76(s，3H)。LC-Ms :ESI :349. 2(M+H)。
[0041] 例5:
[0042]
[0043] 化合物 2 100mg(0. 31mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，80mg，0· 38mmol)，4_ 二甲氛 基吡啶（lOmg)，芐醇0. 2ml，二氯甲烷10ml，室溫攪拌反應(yīng)3小時，濾去固體，硅膠柱層析，得 產(chǎn)物，收率 82%。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 68(d，J = 8. 67Hz，1H)，8. 50(d，J = 8. 2Hz， 1H)，7. 84 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 50-7. 37 (m，4H)，7. 32-20 (m，3H)，5. 60 (s，2H)，2. 72 (s，3H)， 2. 74(s，3H)。LC-Ms :ESI :411. 3(M+H)。
[0044] 例 6 :
[0045]
[0046] 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I200mg、乙酸酐0· 2ml、冰乙酸1ml和發(fā)煙硝酸0· 1ml，5攝 氏度反應(yīng)3小時后倒入冰水中，析出大量黃色固體，過濾，水洗，干燥得產(chǎn)物丹參酮I硝基化 合物 6 120mg。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 70(d，J = 8. 2Hz，1H)，8. 44(d，J = 8. 6Hz，1H)， 7. 69 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 40-7. 23 (m，1H)，7. 16 (d，J = 6. 5Hz，1H)，2. 82 (s，3H)，2. 76 (s， 3H) 〇
[0047] 例 7 :
[0048]
[0049] 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I 20mg、乙酸2ml、冰浴滴加溴水（0.2ml)，30攝氏度下反 應(yīng)2小時，加水10ml，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗3遍，干燥，蒸干得產(chǎn)物185mg。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8. 90 (d，J = 8. 5Hz，1H)，8. 48 (d，J = 8. 2Hz，1H)，7. 90 (d，J = 8. 0Hz， 1H)，7. 73-7. 60(m，1H)，7. 33(d，J = 6. 9Hz，1H)，2. 74(s，3H). 2. 70(s，3H)。
[0050] 例 8 :
[0051]
[0052] 將丹參酮I200mg溶于氯仿2ml，加入乙酰氯0· 2ml，加入無水氯化鋁50mg，60攝 氏度反應(yīng)4小時，降至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化得乙酰化產(chǎn)物150mg。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 60(d，J = 8. 2Hz，1H)，8· 40(d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 73(d，J = 6. 8Hz， 1H)，7. 33-7. 21 (m，1H)，7. 13(d，J = 6. 2Hz，1H)，2. 78(s，3H)，2. 73(s，3H)，2. 66(s，3H)。 LC-Ms :ESI :319. 2(M+H) 〇
[0053] 例 9 :
[0054]
[0055] 將丹參酮I200mg溶于氯仿2ml，加入丁二酸酐lOOmg，加入無水氯化錯50mg，60攝 氏度反應(yīng)2小時，降至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備HPLC純化得產(chǎn)物160mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.60(d，J = 8.2Hz，lH)，8.43(d，J = 7.5Hz，lH)，7.82(d，J = 6·4Ηζ，1Η)， 7.70-7.58(m，lH)，7.32(d，J = 7·2Ηζ，1Η)，3.46 (t，2H)，2.74-2. 58 (m，8H)。LC-Ms:ESI: 377. 2 (M+H)。
[0056] 例 10 :
[0057]
[0058] 將例9產(chǎn)物50mg溶于無水乙醇，加入等量的乙醇鈉，析出固體，過濾得目標(biāo)產(chǎn)物， 收率 96%。LC-Ms :ESI :398.3。
[0059] 例 11 :
[0060]
[0061] 將例9產(chǎn)物50mg，二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，50mg)，4-二甲氨基批陡（10mg)，無水 甲醇0. 2ml，二氯甲烷5ml，室溫攪拌反應(yīng)3小時，濾去固體，經(jīng)硅膠薄層色譜分離，得產(chǎn)物， 收率 85 %。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 96(d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 60(d，J = 8. 6Hz，1H)， 7. 99 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 7. 77-7. 62 (m, 1H), 7. 44 (d, J = 6. 9Hz, 1H), 3. 55(s,3H) ,3. 46 (t, 2H)，2. 82-2. 68 (m，5H)，2. 63 (s，3H)。LC-Ms :ESI :391. 2 (M+H)。
[0062] 例 12 :
[0063]
[0064] 將丹參酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入戊二酸酐100mg，加入無水氯化鋁50mg， 60攝氏度反應(yīng)2小時，降至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備HPLC純化得產(chǎn)物125mg。4 NMR (300MHz，CD30D) δ 8. 80 (d，J = 8· 0Hz，1H)，8. 53 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 94 (d，J = 6. 9Hz， 1H)，7. 72-7. 55 (m，1H)，7. 33 (d，J = 6. 9Hz，1H)，3. 33 (t，2H)，2. 64-2. 46 (m，8H)，2. 23 (m， 2H) 〇 LC-Ms :ESI :391. 2 (M+H) 〇
[0065] 例 13 :
[0066]
[0067] 丹參酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入氯乙酸乙酯lOOmg，加入四氯化錯200mg，40攝 氏度反應(yīng)2小時，降至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備HPLC純化得產(chǎn)物105mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.63(d，J = 7.8Hz，lH)，8.50(d，J = 7.2Hz，lH)，7.82(d，J = 6·2Ηζ，1Η)， 7. 70-7. 58(m，1H)，7· 30(d，J = 6. 9Hz，1H)，3· 38(s，2H)，2· 64(m，3H)，2· 28(s，3H)。LC-Ms : ESI :335. 2(M+H)。
[0068] 例 14 :
[0069]
[0070] 將例13產(chǎn)物30mg，二環(huán)己基碳二亞胺（DCC，30mg)，4-二甲氨基批陡（lOmg)，無 水乙醇0. lml，二氯甲烷5ml，室溫攪拌反應(yīng)3小時，濾去固體，經(jīng)硅膠薄層色譜分離，得 產(chǎn)物，收率 85%。4 NMR(300MHz，CDC13) δ 9. 03(d，J = 8. 8Hz，1H)，8. 92(d，J = 8. 2Hz， 1H),7. 89(d, J = 6. 2Hz, 1H) ,7. 79-7. 62(m, 1H) ,7. 42(d, J = 6. 9Hz, 1H), 4. 32 (q, J = 6.2Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.12(t，J = 4. 6Hz，3H) ,2.68 (m，3H) ,2.36 (s，3H)。LC-Ms :ESI: 363. 3 (M+H) 〇
[0071] 例 15 :
[0072]
[0073] 丹參酮I 200mg溶于氯仿2ml，加入氯丙酸乙酯lOOmg，加入四氯化錯200mg，40攝 氏度反應(yīng)2小時，降至室溫，減壓濃縮。粗品經(jīng)制備HPLC純化得產(chǎn)物102mg。4 NMR(300MHz， CD30D)S8.64(d，J = 7.6Hz，lH)，8.32(d，J = 7.2Hz，lH)，7.70(d，J = 6·2Ηζ，1Η)， 7.50-7.38(m，lH)，7.21(d，J = 6·8Ηζ，1Η)，2.82-2. 53 (m，7H)，2.18 (m，3H)。LC-Ms:ESI: 349. 2 (M+H) 〇
[0074] 例 16 :
[0075]
[0076] 將例15產(chǎn)物20mg溶于無水乙醇，加入等量的乙醇鈉，析出固體，過濾得目標(biāo)產(chǎn)物， 收率 86%。LC-Ms :ESI :370.2。
[0077] 實(shí)施例17 :抗腫瘤活性試驗
[0078] 丹參酮（TanI)和上述衍生物采用腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行活性試驗，結(jié)果顯示衍生物的 活性強(qiáng)于丹參酮I (見表1)。癌細(xì)胞株，C1 :宮頸癌Hela細(xì)胞，C2 :白血病HL-60細(xì)胞，C3 : 胃癌BGC-823細(xì)胞，C4 :肝癌Bel-7402, C5 :膀胱癌NTUB1細(xì)胞，C6 :胰腺癌Panc-Ι細(xì)胞，C7 : 前列腺癌PC-3, C8 :乳腺癌MCF-7細(xì)胞，C9 :肺癌A549細(xì)胞，C10 :結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞。
[0079] 表1抗腫瘤活性試驗結(jié)果（IC50, μ mol/L)
[0080]

【主權(quán)項】
1.本發(fā)明的丹參酮類化合物具有下述通式其中 Rl 為 CHO、COOH、COONa、C00R3、Br、I、Cl 或 N02。 R2選自甲基，被R5單取代或多取代的C1 12的烷基，被R5單取代或多取代的C 2 12的烯 基，被R5單取代或多取代的C2 12的炔基，被R6單取代或多取代的C 6 14的芳基，被R6單取代 或多取代的C7 16的芳烷基，被R6單取代或多取代的5-12個碳原子和雜原子的芳香雜環(huán)，被 R6單取代或多取代的6-18個碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R7單取代或多取代的3-12 個碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R7單取代或多取代的4-18個碳原子和雜原子的烷基雜環(huán)。 R3為甲基，被R5單取代或多取代的C1 12的烷基，被R5單取代或多取代的C 212的烯基， 被R5單取代或多取代的C2 12的炔基，被R6單取代或多取代的C 6 14的芳基，被R6單取代或 多取代的C7 16的芳烷基，被R6單取代或多取代的5-12個碳原子和雜原子的芳香雜環(huán)，被R6 單取代或多取代的6-18個碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R7單取代或多取代的3-12個 碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R7單取代或多取代的4-18個碳原子和雜原子的烷基雜環(huán)氫，被 R4單取代或多取代的C1 12的烷基，被R4單取代或多取代的C 212的烯基，被R4單取代或多 取代的C2 12的炔基，被R5單取代或多取代的C 6 14的芳基，被R5單取代或多取代的C 7 16的 芳烷基，被R5單取代或多取代的5-12個碳原子和雜原子的芳香雜環(huán)，被R5單取代或多取 代的6-18個碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R6單取代或多取代的3-12個碳原子和雜原 子的雜環(huán)，被R6單取代或多取代的4-18個碳原子和雜原子的烷基雜環(huán)。 R4選自R3。 R5 選自：H，C(O)，C16的烷氧基，-NH2, -NH(C14的烷基），-N(C14的烷基）2, -C(O) NH2, -C(O)MKC1 4的烷基），-C(0)N(C 丨 4的烷基）2, -NHC(O)H, -N(C 丨 4的烷基）C(0) H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C14的烷基，-NHC(O)OC14K 烷基，-WC1 4 的烷基）C (0) OC1 4的烷基，-NHC (0) NH2, -N (C i 4的烷基）C (0) NH2, -NHC (0) NH C i 4的烷 基，-WC1 4的烷基）C(0)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基4的烷基）2, -NHC(O) N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷 基，-OC (O)NH C1 4的烷基，-OC (O)N(C1 4的烷基）2,-C (NOH) C1 4的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4 的烷基4的烷基，-C(N0C i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(O)。3H，-S(0)。W1 4的 烷基，-S02NH2, -SOSMKC1 4的烷基），4的烷基）2, -N(C14的烷基）SO2C14的烷 基，-NHSO 2C1 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4的烷基）2,脒，胍。 R6選自：H，C16的烷基，鹵代的C16的烷基，C26的烯基，C 26的炔基，C16的烷氧 基，4的烷基 L-WC1 4的烷基）2,-C(O) NH2,-C (O)NH(C1 4的烷基），-C (O)N(C1 4 的烷基）2, -NHC(O)H, -WC1 4的烷基）C(0)H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C1 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基）C(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基） (：(0#((； 4的烷基）2, -NHC (O)N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷基，-OC(O)NH C1 4的烷基，-OC(O)N(C1 4的烷基）2,-C(NOH)C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C i 4的烷基，-C (NOC i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S(O)q3H(O)q3C1 4的烷基，-S02NH2,-SOSMKC1 4的烷基4的烷基）2,-WC1 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4 的烷基）2,脈，狐。 R7選自：H，C (0)，C1 6的烷基，鹵代的C i 6的烷基，C 2 6的烯基，C 2 6的炔基，C i 6的烷氧 基，-M^-MKC1 4的烷基 L-WC1 4的烷基）2,-C(O) NH2,-C (O)NH(C1 4的烷基），-C (O)N(C1 4 的烷基）2, -NHC(O)H, -WC1 4的烷基）C(0)H，-WC1 4的烷基 W(O)C1 4的烷基，-NHC(O)C1 4 的烷基，-NHC(O)OC1 4的烷基，-N(C i 4的烷基）C (O)OC i 4的烷基，-NHC(O) NH2, -N(C i 4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基）C(O)NH C1 4的烷基，-WC1 4的烷基） (：(0#((； 4的烷基）2, -NHC (O)N(C1 4的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C1 4的烷基，-C(0)0H，-C(O) OC1 4的烷基，-OC(O)C1 4的烷基，-OC(O)NH C1 4的烷基，-OC(O)N(C1 4的烷基）2,-C(NOH)C ! 4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOC1 4的烷基）C i 4的烷基，-C (NOC i 4的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， -S(O)q3H(O)q3C1 4的烷基，-S02NH2,-SOSMKC1 4的烷基4的烷基）2,-WC1 4 的烷基）SO2C1 4的烷基，-NHSO A 4的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (0C i 4的烷基）0H，-P (0) (0C i 4 的烷基）2,脒，胍，或者它們藥學(xué)上可接受的鹽。2.丹參酮類化合物A類化合物，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行： (1) 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I，二甲基甲酰胺，三氯氧磷，在30-100攝氏度下反應(yīng)1-10 小時，反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物丹參酮I甲醛。其中原料丹參酮 I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩爾比為1 : 1-5 : 2-5,反應(yīng)溫度為30-100攝氏度，反應(yīng)時 間1-30小時。 (2) 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I甲醛，丙酮、四丁基溴化銨和質(zhì)量濃度為5%的高錳酸鉀 水溶液，在20-80攝氏度，反應(yīng)1-30小時，過濾，母液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5,收集沉淀，硅膠柱 層析得丹參酮I甲酸。其中丹參酮I甲醛、四丁基溴化銨、5%高錳酸鉀水溶液、丙酮得摩爾 比為1 : 0.05-0. 2 : 1-5 : 5-30,反應(yīng)溫度為30-100攝氏度，反應(yīng)時間1-30小時。 (3) 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I甲酸，無水乙醇、乙醇鈉立即有固體析出，過濾得產(chǎn)物丹 參酮甲酸鈉。其中丹參酮I甲酸、無水乙醇、乙醇鈉的摩爾比為1 : 2-5 : 2-5.反應(yīng)溫度 為20-80攝氏度，反應(yīng)時間0. 1-2小時。 (4) 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I甲酸、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水乙醇、 溶劑，在室溫下反應(yīng)1-20小時，過濾除去固體，濾液蒸干，硅膠柱層析，得丹參酮I甲酸 乙酯。丹參酮I甲酸、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水乙醇、溶劑的摩爾比為 1 : 1-3 : 0.05-0. 2 : 1-3 : 5-50,反應(yīng)溫度0-80攝氏度。反應(yīng)溶劑可以為二氯甲烷，四 氫呋喃，氯仿，甲苯，乙醚中的1種或1種以上的混合溶劑。 (5) 在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、乙酸酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸，反應(yīng)1-10小時后倒入冰水 中，析出大量黃色固體，過濾，水洗，干燥得產(chǎn)物丹參酮I硝基化合物。其中丹參酮I、乙酸 酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸的摩爾比為1 : 1-20 : 2-20 : 2-5。反應(yīng)溫度為-20攝氏度至30 攝氏度。 (6)在反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、乙酸、鹵代試劑，20-100攝氏度下反應(yīng)1-10小時，加水， 二氯甲烷萃取，蒸干得產(chǎn)物。鹵代試劑為NBS，NCS，NIS或鹵素單質(zhì)。3. 丹參酮類化合物B類化合物，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行： 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、R2取代的酰氯、三氯化鋁、二氯甲燒，在20-100攝氏度下，反應(yīng) 1-10小時，經(jīng)硅膠柱層析得B類化合物。其中丹參酮I、R2取代的酰氯、三氯化鋁、二氯甲 烷的摩爾比為1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。4. 丹參酮類化合物C類化合物，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行： 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、酸酐、無水氯化鋁、溶劑，在0-100攝氏度下反應(yīng)1-10 小時，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。其中丹參酮I、酸酐、無水氯化鋁、溶劑的摩爾比為 1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述酸酐為丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶劑為二氯甲烷或氯仿。 上述產(chǎn)物按照權(quán)利要求2所述（4)的方法得到C類化合物。5. 丹參酮類化合物D類化合物，其特征在于按照如下步驟進(jìn)行： 反應(yīng)瓶中加入丹參酮I、ct或β氯代羧酸酯、四氯化鋯、溶劑，在0-100攝氏度下反應(yīng) 1-10小時，經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物。其中丹參酮I、(！或β氯代羧酸酯、四氯化鋯、溶劑的摩 爾比為1 : 1-5 : 0.1-2 : 1-50。所述溶劑為二氯甲烷或氯仿。6. 所述的衍生物，其可以用于治療癌癥、腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑及輔助用藥、CYPl家族 特異性抑制劑、心腦血管疾病、羧酸酯酶抑制劑、與雄性激素相關(guān)疾病、抗菌藥等。
【文檔編號】A61P31/14GK105884723SQ201410819765
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月25日
【發(fā)明人】欒德剛, 秦立玙, 黃文武, 欒松平
【申請人】上海三帆生物醫(yī)藥科技有限公司