一種布雷菲德菌素a及其衍生物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及治療AIDS藥物領(lǐng)域，具體涉及一種布雷菲德菌素 A及其衍生物和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是由HIV感染引起的一種嚴重危害人們生命健康的 傳染性疾病。目前，艾滋病臨床治療方法主要是高效抗逆?zhèn)麂洸《警煼?Highly active antiretroviral therapy，HAART)，該療法不僅有效控制HIV復制，并且能重建AIDS患者的 免疫功能。人們希望憑借HAART完全清除體內(nèi)的HIV，從而達到徹底治愈AIDS的目的。自從 1987年第一個HIV核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定(zidovudine，AZT)被批準以來，先后進 入臨床使用的抗HIV化學治療藥物共有三十多個。在尚無有效HIV/AIDS疫苗的情況下，這些 藥物的聯(lián)合使用明顯地改變HIV性質(zhì)，大大減低了HIV的發(fā)病率和死亡率，顯著延長了患者 的生命。
[0003] 然而，目前使用的抗HIV感染藥物還存在種種弊病，諸如使用不方便、毒性高，特別 是對潛伏的病毒無效，最終導致HIV感染不能治愈。臨床數(shù)據(jù)表明，雖然HAART可以最大限度 地抑制患者體內(nèi)病毒復制，使血漿病毒載量(virus load)降低至現(xiàn)有常規(guī)檢測方法測不出 的水平，但感染者體內(nèi)仍有病毒持續(xù)存在，一旦停止藥物治療，病毒載量又會反彈到治療前 7義平（Ho，D·D·Toward HIV eradication or remission: the tasks ahead·Science， 1998.280:1866-1867.)。而HIV難以在體內(nèi)被完全清除的一個重要原因是HIV-1能夠潛伏在 靜息的記憶CD4+T細胞中，該潛伏感染細胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T細胞轉(zhuǎn)化而 產(chǎn)生的，其整合的前病毒缺乏轉(zhuǎn)錄活性，因而，不會被免疫系統(tǒng)和抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的藥物攻 擊。盡管感染個體攜帶潛伏感染細胞數(shù)量較少，但衰減率是如此之慢，以至于欲在個體生存 期內(nèi)僅靠 HAART治療將其徹底清除是不可能的。因此，HIV潛伏感染的靜息CD4+T細胞是構(gòu)成 機體內(nèi)病毒儲藏庫(reservoir)的主要部分，同時也是目前臨床治療不能徹底清除HIV的巨 大障石導[Finzi，D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy.Nature Med. 1999,5,512-517]。據(jù)此，有研究提出了清除潛伏病毒儲存庫的治療 策略，即試圖通過藥物誘導HIV潛伏感染細胞的前病毒表達，使其潛伏病毒再次激活，同時 結(jié)合高效抗逆?zhèn)麂洸《警煼霸谌嗣庖呦到y(tǒng)作用下，來殺死激活的潛伏感染的細胞，以此 加速病毒庫的清除（Richman et al .The Challenge of Finding a Cure for HIV Infection，Science ,2009,1304,323)，即"先激活再殺滅"的策略。
[0004] 盡管該策略已在臨床上已有幾個治療方案，其結(jié)果仍未盡人意，激活劑雖有效但 其毒副作用大，因此尋找一種合適的激活劑至關(guān)重要。因而，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)、安全、 有效的、價廉的抗HIV-1病毒潛伏的新型干預藥物具有十分重要的意義。
[0005] 微生物二次代謝產(chǎn)物是尋找新型藥物的重要來源，其研究及開發(fā)對于人類重大疾 病的治療具有十分重要的意義。我們利用HIV-1潛伏細胞模型，從上百種微生物代謝組分樣 品庫中篩選到一株青霉菌（Penicillium brefeldianum ATCC74184)發(fā)酵液乙酸乙酯層提 取物具有顯著的抗HIV-1潛伏作用，激活率達80%以上，LC-MS和核磁共振表明其主要活性 成分為布雷菲德菌素 A及其衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種布雷菲德菌素 A(以下命名為BFA)及其衍生物和應(yīng)用，具有極強 的抗HIV潛伏活性，該系列化合物利用靜置培養(yǎng)發(fā)酵方法以及化學修飾得到。
[0007] 本發(fā)明提供了布雷菲德菌素 A(以下命名為BFA)及其衍生物作為抗HI V潛伏藥物， 作為治療HIV病毒感染或AIDS治療的產(chǎn)品的佐劑，與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用時，BFA及其衍 生物能使感染細胞內(nèi)潛伏的HIV表達，具有干預HIV潛伏的作用，與抗逆?zhèn)麂洸《舅幬锫?lián)合 使用，可清除被激活的潛伏感染的細胞，以此加速潛伏病毒儲藏庫的清除。
[0008] 所述的布雷菲德菌素 A(以下命名為BFA)及其衍生物，為式I結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 其中，辦為!1、0!1、013、0013、（0013)2或者〇〇)01 3;
[0011] R2為Η、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0012] R3為Η、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0013] R4為 H、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者 0C0CH3;
[0014] R5為H、OH、CH3、0CH3、（ 0CH3) 2 或者0C0CH3;
[0015] R6 為 CH3。
[0016] 為α型或β型。
[0017] 即辦=a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0018] R2 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0019] R3 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0020 ] R4=a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0021 ] R5 = a (β) -H/OH/CH3/OCH3/ (0CH3) 2/OCOCH3;
[0022] R6 = a(0)-CH3。
[0023] "佐劑"是在特定疾病或疾病狀態(tài)的治療中，其作用是伴隨或輔助另一作用劑或活 性成分的作用劑或活性成分。"佐劑"的典型單獨效應(yīng)(因為它能包含其它物質(zhì))不是單獨有 效地治療疾病或病癥從而實現(xiàn)治愈的效應(yīng)。即本發(fā)明中，本發(fā)明布雷菲德菌素 A(以下命名 為BFA)及其衍生物作為治療HIV病毒感染或AIDS治療的產(chǎn)品的佐劑，與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 聯(lián)用時，BFA及其衍生物能使感染細胞內(nèi)潛伏的HIV表達，具有干預HIV潛伏的作用，與抗逆 傳錄病毒藥物聯(lián)合使用，可清除被激活的潛伏感染的細胞，以此加速潛伏病毒儲藏庫的清 除。
[0024] 本發(fā)明布雷菲德菌素 A及其衍生物具有對人體病毒庫中潛伏HIV的激活的作用。
[0025] 本發(fā)明的布雷菲德菌素 A及其衍生物可用于制備治療AIDS藥物。作為優(yōu)選，本發(fā)明 布雷菲德菌素 A及其衍生物與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用在制備治療AIDS藥物中。本發(fā)明 涉及用于治療和預防HIV病毒感染的有用組合產(chǎn)品，其包含布雷菲德菌素 A(以下命名為 BFA)及其衍生物和至少一種對抗在活躍復制下的病毒的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，所述的抗逆轉(zhuǎn) 錄病毒藥物選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、輔助 受體拮抗劑、逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶抑制劑、病毒吸附抑制劑、特異性病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、細胞周 期蛋白依賴性激酶抑制劑及其抗HIV抗體組合。即所述的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物為核苷類逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、輔助受體拮抗劑、逆轉(zhuǎn)錄病毒整合 酶抑制劑、病毒吸附抑制劑、特異性病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑中的 一種或兩種以上。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的目的，"治療AIDS藥物"被理解為包含式I的BFA及其衍生物(組分a) 和至少一種對抗在活躍復制下的病毒的活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(組分b)的待給予人的任何 合適劑型和混合物、配方、制劑或等同物的組合。
[0027]仍根據(jù)本文使用的含義，應(yīng)當理解，"治療AIDS藥物"為可以單一劑量單位(例如， 片劑、膠囊、安瓿、袋等)或不同劑量單位形式得到的式I的BFA及其衍生物(組分a)和一種或 多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(組分b)，其中提供組分(a)和(b)同時或相繼地一起或分別給予患 者。
[0028] 對本發(fā)明組合產(chǎn)品的劑型沒有特別限制，除了那些已經(jīng)提及的之外，包括脂質(zhì)體 和納米顆?；虮绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它形式。
[0029] 本發(fā)明涉及治療或預防HIV感染的方法，包括給予需要這種治療的患者上述組合 產(chǎn)品。所述治療包括同時或相繼給予組合產(chǎn)品組分。
[0030] 本發(fā)明涉及激活人體病毒庫中潛伏HIV的方法，它包括給予患者式I的BFA及其衍 生物。
[0031] 在適用于本發(fā)明的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中，能以非排他性方式引用化合物有 AZT(齊多夫定）、3TC(拉米夫定）、d4T(司它夫定）、阿巴卡韋、ddl (地丹諾新）、ddC(扎西他 濱）、FTC(恩曲他濱）、PMPA[(R)-9-(2-磷酰甲氧基丙基)腺