一種α-蒎烯衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物與有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種α-蒎烯衍生物及其制 備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是對人類健康威脅最大的疾病之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)曾在《全球癌癥報告 2014》中指出，全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有近一半出現(xiàn) 在亞洲，其中大部分在中國，其中約50%的新增肝癌和食道癌病例出現(xiàn)在中國。據(jù)中國日報 報道，中國醫(yī)師協(xié)會(CCS)主席冷希圣指出肝癌新增病例正在大幅度上升，在中國癌癥致死 率中位居第二，成為廣東、廣西、江蘇和浙江這四大省份的"第一殺手"。同時，肝癌早期癥狀 不明顯，一般臨床診斷陽性時，已經(jīng)是肝癌晚期，這一現(xiàn)象大大地降低了肝癌存活率。
[0003] 盡管這些數(shù)字令人擔(dān)憂，但并不表示癌癥是不治之癥，癌癥早期發(fā)現(xiàn)、早期治療， 治愈率甚至高達(dá)90 %以上，大大提高了腫瘤患者的臨床治愈率，對提升患者的生存質(zhì)量也 具有重要的作用。目前，針對肝癌的治療方法較多，臨床主要治療方法是手術(shù)治療，放射方 法治療和化學(xué)藥物治療等。但是到目前為止肝癌對大多數(shù)抗癌藥物不敏感或產(chǎn)生耐藥性， 化療的有效率不超過15%，因此研究新型高效低毒的化學(xué)治療藥物，預(yù)防和治療各種腫瘤 是21世紀(jì)重要的研究課題之一。
[0004] α-蒎烯在香料工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)、高分子材料、功能材料等行業(yè)具有 廣泛的運用，近年來，大量的研究表明，α-蒎烯具有獨特的抗腫瘤作用且毒性較小，在藥物 化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已越來越受到人們的重視(① Wei-Qiang Chen，Ying Liu，et al.Anti-tumor effect of α-pinene on human hepatoma cell lines through inducing G2/M cell cycle arrest.Journal of Pharmacological Sciences·2015，127(3):332-338·② Wei-Qiang C,Bin X,Jian-ffen M,et al. Inhibitory effects of α-pinene on hepatoma carcinoma cell proliferation.[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp,2014,15:3293-7·③Matsuo AL，F(xiàn)igueiredo CR，Arruda DC,et al.a-Pinene isolated from Schinus Raddi(Anacardiaceae)induces and confers antimetastatic protection in a melanoma model.[J]. Biochemical&Biophysical Research Communications,2011,411(2):449-454.)
[0005] 天然先導(dǎo)化合物特別是松節(jié)油（主要成分a-蒎烯)等已成為抗腫瘤藥物研究中較 為活躍的領(lǐng)域之一。為了增強(qiáng)抗腫瘤藥物的活性，部分研究者將一些有活性的抗腫瘤基團(tuán) 引入到有抗腫瘤活性的天然先導(dǎo)化合物中，這一研究方法成為了眾多藥物化學(xué)家研究的熱 點。目前，有關(guān)蒎烯衍生物的相關(guān)發(fā)明專利較少。其中，將有機(jī)酸類結(jié)構(gòu)引入天然產(chǎn)物a_ 蒎烯的結(jié)構(gòu)中，得到具有更高活性的蒎烯衍生物報道也較少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006 ]本發(fā)明根據(jù)目前α-蒎烯衍生物中的不足，提供了一種α-蒎烯衍生物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0009] 本發(fā)明提供了一種α-蒎烯衍生物，所述衍生物結(jié)構(gòu)式如式(I)或式(II)所示：
[0011] 其中，X為C、Si、Ge、S、P、Se;
[0012] Y為0或 S;
[0013] R為氫、-CF3、-CN、鹵素、oxo、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C 3-6環(huán)烷基、C6 芳基、C5-6 雜 芳基或C3-6雜脂環(huán)基；
[0014]所述R中的任意一個或多個氫獨立地被G取代；
[0015] G選自-OH、-NH2、-N〇2、鹵素、鹵代烷基、Ci-6烷基、C3- 6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C 6 芳基、C5-6雜芳基、C3-6雜脂環(huán)基、&- 6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C6芳氧基、C5- 6雜芳氧基、C3-6雜脂 環(huán)氧基烷氨基、C3-6環(huán)烷氨基、C 6芳氨基、C5-6雜芳氨基、C3-6雜脂環(huán)氨基、CP6烷氧基、-C0-、C3-6環(huán)烷氧基 -C0-、C6芳氧基_C0-、C5-6雜芳氧基-C0 -、C3-6雜脂環(huán)氧基-C0-、Cl-6燒氛基_ C〇-、C3-6環(huán)燒氛基-C〇-、C6芳氛基-C〇-、C5-6雜芳氛基-C0-或C3-6雜脂環(huán)氛基-co-、螺[π引噪 啉-3,4'_哌啶]-2-酮結(jié)構(gòu)片段、6-[(1Η-[1，2,3]三唑[4,5-b]吡嗪基）甲基]喹啉片段、2-叔 丁氧甲酰基-1，3,4,5-四氫吡啶并[4,3-b]吲哚片段。
[0016] 優(yōu)選地，所述R為芳基、烷基、C2-6烯基;所述R中的任意一個或多個氫獨立地被G 取代；
[0017] G選自芳基、6烷基。
[0018] 優(yōu)選地，所述α-蒎烯衍生物為：
[0019] (1R，5S)-(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-稀-2-基）（螺[η引噪啉-3，4 ' -哌啶]-2-酮)苯甲酸酯；
[0020] (1R，5S) - (6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基）（2-叔丁氧甲?；?1，3，4，5-四 氫吡啶并[4，3-b ]吲哚)苯甲酸酯；
[0021] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)苯甲酸酯；
[0022] (lR，5S)-(6,6_二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)對甲苯甲酸酯；
[0023] (lR，5S)-(6,6_二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基）間甲苯甲酸酯；
[0024] (lR，5S)-(6,6_二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)鄰氯苯甲酸酯；
[0025] (1R，5S) _(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)對氯苯甲酸酯；
[0026] (1R，5S) _(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)三氟甲基甲酸酯；
[0027] (1R，5S) _(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)對三氟甲基苯甲酸酯；
[0028] (1R，5S)_(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)鄰三氟甲基苯甲酸酯；
[0029] (1R，5S)_(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基）間硝基苯甲酸酯；
[0030] (lR，5S)-(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)對硝基苯甲酸酯；
[0031 ] (lR，5S)-(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)對氨基苯甲酸酯；
[0032] (1R，5S)_(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)鄰氨基苯甲酸酯；
[0033] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基）甲磺酸酯；
[0034] (1R，5S) _(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)苯磺酸酯；
[0035] (1R，5S)_(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)對甲苯磺酸酯；
[0036] (1R，5S)_(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)鄰甲苯磺酸酯；
[0037] (1R，5S)_(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基）間硝基苯磺酸酯；
[0038] (1R，5S)_(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)對硝基苯磺酸酯；
[0039] (1R，5S) _(6，6-二甲基二環(huán)[3，1，1 ]庚-2-烯-2-基)對氨基苯甲磺酸酯；
[0040] (lR，5S)-(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)鄰氨基苯甲磺酸酯；
[0041 ] (lR，5S)-(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基）肉桂酸酯；
[0042] (lR，5S)-(6,6_二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)水楊酸酯；
[0043] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)阿魏酸酯；
[0044] (lR，5S)-(6,6_ 二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基)磷酸酯。
[0045]本發(fā)明提供的α-蒎烯衍生物對肝癌細(xì)胞BEL-7402具有明顯的抑制活性，其中化合 物：（lR，5S)-(6,6-二甲基二環(huán)[3，1，1]庚-2-烯-2-基）（螺[B引噪啉-3,4'-哌啶]-2-酮)苯甲 酸酯，其IC 5Q值達(dá)到了8. ImM，顯示了其良好的抗肝癌活性。
[0046] 本發(fā)明提供所述的α-蒎烯衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0047] S1.將α-蒎烯和乙醇在催化劑作用下，發(fā)生還原反應(yīng)，得到桃金娘烯酮，再用 NaBH4，乙酸等還原成桃金娘烯醇；
[0048] S2.將有機(jī)酸溶解于二氯甲烷中，在二氯亞砜和N，N_二甲基甲酰胺催化作用下發(fā) 生酰氯化反應(yīng)，得到酰氯化產(chǎn)物；
[0049] S3.將S1中所得桃金娘烯醇和S2中所得酰氯化產(chǎn)物在吡啶作用下反應(yīng)，得到所述 α_蒎烯衍生物。
[0050] 所述有機(jī)酸的結(jié)構(gòu)通式為R-X00H或R-X03H。
[0051] 優(yōu)選地，所述S1中前一步反應(yīng)溫度為60~80°C，所述催化劑為二氧化硒，反應(yīng)時間 為2~6h，后一步為常溫反應(yīng)0.5~2h。
[0052] 優(yōu)選地，所述S1中二氧化硒/乙醇/α-蒎烯的加入量按質(zhì)量體積比計為1~2:1~ 1.5:1，桃金娘烯酮:NaBH4加入量體積必為1:1~2。
[0053] 優(yōu)選地，所述S2中反應(yīng)溫度為40~49°C，反應(yīng)時間為3~8h;所述二氯亞砜/二氯甲 烷/有機(jī)酸/N，N-二甲基甲酰胺的加入量按質(zhì)量體積比計為1~1.5:1.2:1:0.01。
[0054] 優(yōu)選地，所述S3中反應(yīng)溫度為0~40°C，所述吡啶/酰氯化產(chǎn)物/桃金娘烯醇的加入 量按質(zhì)量體積比計為3~3.5:1.5:1:1。
[0055] 本發(fā)明所述的化合物可以是消旋體、對