3-芳基香豆素衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類3-芳基香豆素衍生物及其制備方法和用途，屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素是一類重要的天然產(chǎn)物，其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗炎、抗 氧化、抗凝血和抗白血病等。3位含有芳基的香豆素衍生物通常可用來作為抗氧化、抗癌等 藥物使用，近來的研究表明，3-芳基香豆素衍生物具有明顯的抑制HIV-Ι復(fù)制、抗老年癡呆 和抗癌等作用，結(jié)構(gòu)式a是一種治療老年癡呆癥的先導(dǎo)化合物;結(jié)構(gòu)式b對HIV-Ι復(fù)制具有抑 制作用。此外，3-芳基香豆素衍生物是一類重要的熒光團(tuán)，在一些復(fù)雜的生物體系中作為熒 光標(biāo)記物使用?？梢?，對香豆素的3位進(jìn)行芳基化，能進(jìn)一步提高香豆素類化合物的開發(fā)和 應(yīng)用。因此，開展此類香豆素衍生物的合成是極具研究價值的。
[0003]
a b
[0004] 3-芳基香豆素衍生物
[0005] 3-芳基香豆素衍生物作為香豆素衍生物中重要一類，近年來，其合成方法與生物 活性研究受到重視。目前，3-芳甲酰基香豆素衍生物的合成主要通過三種方法：
[0006] 1、在金屬Pd催化下，通過香豆素的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)合成3-芳基香豆素衍生物
[0007]
[0008] Jafarpour F等以取代的香豆素-3-甲酸與碘苯(或溴苯)為原料，在PdCl2催化下， Ag2C03作為堿，DMS0為溶劑，在120 °C的條件下反應(yīng)5h，得到了目標(biāo)產(chǎn)物(Jaf arpor F，Zare i S,Amiri Olia M B，et al.Palladium-catalyzed decarboxylative cross-coupling reactions:a route for regioselective functionalization of coumarins[J].J Org Chem，2013,78,2957-2964.);Messaoudi S等以取代的香豆素-3-甲酸與碘苯(或溴苯)為原 料，在PdBr2催化下，Ag2C0 3作為堿，在甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在150°C微波 輔助的條件下反應(yīng)lh，獲得到目標(biāo)產(chǎn)物(Messaoudi S，Brion J D，Alami M.Palladium-catalyzed decarboxylative coupling of quinolinone-3-carboxylie acids and quinolinone-3-carboxylic acids and related heterocyclic carboxylic acids with (he tero)aryl halides [J] .Org Lett，2012,14,1496-1499.) D這種合成方法反應(yīng)原料香豆 素-3-甲酸不易得到，同時需要較昂貴的金屬鈀為催化劑，且需要較高的反應(yīng)溫度。
[0009] 2、在金屬Pd催化下，通過香豆素的脫氫偶聯(lián)反應(yīng)合成3-芳基香豆素衍生物
[0010]
[0011] You J S等以取代香豆素與取代苯為原料，Pd(0Ac)2為催化劑，三氟乙酸(TFA)為 溶劑，（NH4) 2S2〇8為氧化劑，室溫下反應(yīng)24h得到目標(biāo)產(chǎn)物（She ZJ，Shi Y，Huang Y M，et al.Versatile palladium-catalyzed C~H olefination of(hetero)arenes at room temperature[J] .Chem Commun,2014,50,13914-13916.) ;Jafarpour F等以取代香豆素與 取代苯為原料，Pd (OAc) 2為催化劑，三氟乙酸酐(TFAA)為溶劑，在120 °C溫度下反應(yīng)16h得到 目標(biāo)產(chǎn)物（Jafarpour F,Hazrati H,Mohasselyazdi N,et al.Palladium catalyzed dehydrogenative arylation of coumarins : an unexpected switch in regioselectivity[J] · Chem Commun, 2013,49,10935-10937 ·)。此種合成方法使用較為昂 貴的金屬Pd為催化劑，且反應(yīng)時間長，需要強(qiáng)酸TFA或酸酐TFAA為溶劑。
[0012] 3、在無金屬催化劑下，通過自由基反應(yīng)合成3-芳基香豆素衍生物
[0013]
[0014] Rondestvedt S等以取代香豆素與過氧苯甲酰為原料，丙酮為溶劑，回流反應(yīng)5天， 得到目標(biāo)產(chǎn)物（Vogl 〇，R〇ndestvedt C S.Arylation of unsaturated systems by free radicals·III·The action of radical generators upon coumarin[J]·J Am Chem Soc, 1955，77，3067-3069)。此種合成方法反應(yīng)時間長，且有副產(chǎn)物生成。
[0015] 3-芳基香豆素衍生物雖然具有重要的應(yīng)用價值，但是現(xiàn)有的制備方法存在成本 高、底物適用范圍窄、反應(yīng)條件要求較為苛刻等缺點，缺乏經(jīng)濟(jì)性和實用性。因此，急需探討 一種步驟簡單，條件溫和，收率高，成本低且符合綠色化學(xué)要求的合成方法制備3-芳基香豆 素衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 基于上述研究背景，本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價、條件溫和、收率高，通 過一步反應(yīng)得到3-芳基香豆素衍生物的合成新方法。
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供對癌細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞增殖抑制作用的上述3-芳 基香豆素衍生物。
[0018] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0019] 所述一類3-芳基香豆素衍生物，其結(jié)構(gòu)用下述式(I)或（II)表示：
[0020]
[00211 B：甲，K代衣as現(xiàn)卯卜.團(tuán)的早取代現(xiàn)雙取代現(xiàn)多取代：(Jl-3的烷基、甲氧基、乙 酰氨基、乙酰氧基、氟基、氯基或溴基;R1代表如下基團(tuán)：氫基、甲基、乙基、甲氧基或苯基;R2 代表氫基或如下基團(tuán)的單取代或雙取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羥基、乙 酰氨基、乙酰氧基或鹵基;X代表如下原子或基團(tuán):氧原子、硫原子或NCH 3。
[0022] 優(yōu)選:R代表氫基或如下基團(tuán)的單取代、雙取代或多取代：甲氧基、氟基、氯基或溴 基;R1代表如下基團(tuán):氫基、甲基或乙基;R 2代表氫基或如下基團(tuán)的單取代或雙取代：甲氧基、 羥基;X代表如下原子或基團(tuán):氧原子或硫原子。
[0023]
[0024]
[0025] 上述3-芳基香豆素衍生物的制備方法，包括下述步驟：
[0026]首先使KMn〇4與過量的醋酸在加熱條件下反應(yīng)生成Mn(0Ac)3;然后以取代香豆素衍 生物A與取代芳基硼酸B1或B2為原料，Mn(0Ac)3為催化劑，在有機(jī)溶劑中，20-80°C溫度下反 應(yīng);然后分離提純，得到結(jié)構(gòu)式(I)或（II)的3-芳基香豆素衍生物。
[0027]所述的取代香豆素和芳香硼酸的摩爾比選1:1.5~2.0，優(yōu)選1: 2。
[0028]所述的取代香豆素與高錳酸鉀的摩爾比為1:1.5~2.5，優(yōu)選1: 2。
[0029] 所述的有機(jī)溶劑為醋酸、丙酸、醋酸酐、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選醋酸為反應(yīng)溶 劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選80 °C。
[0030] 所述的反應(yīng)時間為0.5-4.0小時，優(yōu)選0.5小時為最佳的反應(yīng)時間。
[0031]本發(fā)明的合成路線如下：
[0032:
[0033] 式中R、R\R2和X表述同上。
[0034]所述的分離提純是：（1)將反應(yīng)液過濾除去不溶物，再向濾液中加入飽和的NaHC03 溶液中和至中性。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌二次。萃取液經(jīng)過干 燥、濃縮后通過柱色譜分離提純，產(chǎn)率為85-90%; (2)反應(yīng)物倒入冰水中攪拌，析出固體，然 后靜置抽濾，水洗濾餅至濾液近中性，將濾餅晾干后再用有機(jī)溶劑重結(jié)晶，產(chǎn)率為75-85%。 [0035]本發(fā)明所用試劑均市售可得。
[0036]本發(fā)明所述3-芳基香豆素衍生物在抗腫瘤藥物、抗血管異常增生藥物以及藥物的 熒光標(biāo)記等方面具有較好的應(yīng)用前景。
[0037] 本發(fā)明原理在于:首先KMn〇4與HOAc在加熱條件下反應(yīng)生成Mn (OAc) 3;芳香硼酸在 Mn(OAc)3作用下產(chǎn)生芳基自由基;芳基自由基選擇性地進(jìn)攻香豆素的3位碳原子，形成3-芳 基3,4_二氫香豆素4位碳自由基;在Mn(III)作用下生成3-芳基3,4_二氫香豆素4位碳正離 子，脫去3位質(zhì)子后得到目標(biāo)產(chǎn)物3-芳基香豆素衍生物。該反應(yīng)的原理是在Mn 3+催化下的自 由基取代反應(yīng)。
[0038]
[0039] 本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明3-芳基香豆素衍生物的合成方法原料廉價易得，通 過一步反應(yīng)得到目標(biāo)物，反應(yīng)條件溫和、操作簡便、產(chǎn)率高，達(dá)75%以上。有利于工業(yè)化生 產(chǎn)，為制備具有潛在抗腫瘤等活性的3-芳基香豆素衍生物提供了一條新的途徑。制得的化 合物對癌細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞增殖抑制作用，尤其對Hela細(xì)胞、HepG2人肝癌細(xì)胞、SW480人 結(jié)腸癌、HL-60人急性早幼粒白血病細(xì)胞，在制備抗腫瘤、抗血管異常增生等方面具有較好 的用途，具有開發(fā)抗癌藥物應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0040]下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不意味著本發(fā)明的內(nèi)容局限于 實施例。
[0041 ] 實施例l.R= R2 = -H時，3-苯基香豆素衍生物的制備
[0042] 在50mL反應(yīng)瓶中加入KMn〇4(l .Ommol，158mg)和10mL冰醋酸，在120°C下回流 20min;待溶液恢復(fù)到室溫后，向溶液中加入香豆素（0 · 5mmol，73mg)和苯硼酸（1 .Ommol， 122mg)，在80 °C油浴中攪拌反應(yīng)0.5h;反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去不溶物，向濾液中加入飽和的 NaHC03溶液中和至中性，用15mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用飽和的食鹽水洗滌二次;萃取 液用無水Na 2S04干燥，減壓濃縮后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10)分離提純， 得到無色粉末狀固體0. 〇94g，產(chǎn)率85.0%。
[0043]
[0044] 熔點：140-141。(： NMR(400MHz，CDCl3)S:7.81(s，lH)，7.71-7.69(m，2H)，7.53 (t jH-H = 8.0Hz,2H),7.47-7.40(m,3H) ,7.36(d jH-H = 8.0Hz,3H),7.29(td,Jh-h = 7.5Hz, Jh-h=1.0Hz，1H) .13C NMR(100MHz，CDC13)S :160.6,153.5，139.9(CH) ,134.7,131.4(CH)， 128.8(CH),128.6(CH),128.5(CH),128.3,127.9(CH),124.5(CH),119.7,116.4(CH).HR MS (ESI)m/z:223.0756[M+H] + (calcd for Ci5Hii〇2+223.0754).
[0045] 實施例2.1^ = -0013,1^ = ^ = -11時，3-(3,4,5-三甲氧基)苯基香豆素衍生物的制備
[0046] 在50mL反應(yīng)瓶中加入KMn〇4(l .Ommol，158mg)和10mL醋酸酐，在120°C下回流 20min;待溶液恢復(fù)到室溫后，向溶液中加入香豆素(0.5mmol，73mg)和3，4，5-三甲基苯硼酸 (1 .Ommol，212mg)，在80°C油浴中攪拌反應(yīng)2h;反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入20g的冰水混合物 中，攪拌析出固體，然后靜置抽濾，水洗濾餅至濾液近中性，將濾餅晾干后再用乙酸乙酯和 石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色粉末狀固體〇.129g，產(chǎn)率83.0%。
[0047]
[0048] 浴 ? : 丄北 υ · M NMK〈400MHz，CDC13)δ : 7 · 81 (s，1H)，7 · 56-7 · 50(m，2H)，7