丹參酮ⅱa衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用
【專利摘要】丹參酮IIA類化合物是中藥丹參的主要脂溶性成分，具有廣泛的藥理活性，本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類丹參酮衍生物IIA(I)(II)(III)(IV)，該類衍生物在腫瘤具有良好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說(shuō)明】
丹參酮II A衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類丹參酮衍生物，該類衍生物 為活性成分的藥物組合物，其制備方法以及該類化合物和其他藥物組合物在腫瘤中的藥物 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹參（Salviamiltiorrhiza Btmge)屬于唇形科（Labiatae)鼠尾草屬（Salvia)植 物。作為傳統(tǒng)中藥，丹參在中國(guó)、日本等地區(qū)有著廣泛的應(yīng)用，有近2000年的應(yīng)用歷史，是 國(guó)內(nèi)外藥材市場(chǎng)的重要商品。丹參，別名赤參、紫丹參、血丹參，最早記錄于東漢《神農(nóng)本草 經(jīng)》，曰："主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚；除瘕、止煩渴，益氣"，被歸列為上品。 由于丹參廣泛而顯著的藥理作用，早在20世紀(jì)年60代初日本人中尾蕩山等川就開始研究 丹參的化學(xué)成分，丹參的主要活性成分為脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚性酸類化 合物。二者均具有抗心肌缺血、增加冠脈流量、改善心臟功能、抗血栓及調(diào)節(jié)血脂、抗炎抗氧 化等作用，但各有側(cè)重。水溶性成分以抗氧化作用等更為突出，丹參脂溶性成分以抗菌、抗 炎、抗癌等作用更顯著，而這種作用的多樣性正是丹參具有廣泛適應(yīng)癥的基礎(chǔ)。
[0003] 丹參酮類化合物是中藥丹參的主要脂溶性成分，具有廣泛的藥理活性，其中丹參 酮IIA(TS)是丹參中含量最高的脂溶性成分，也是藥典中含量測(cè)定物質(zhì)。目前，丹參酮IIA 多用于心血管和腦血管疾病方面的治療，很少報(bào)道在腫瘤和肥胖疾病中的運(yùn)用。
[0004] 目前全世界每年有數(shù)百萬(wàn)人死于癌癥，新發(fā)病例還在逐年增加。我國(guó)每年有百萬(wàn) 人死于癌癥，癌癥已成為人類健康的十大殺手之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 1.通式（la)所示的丹參酮IIA衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
[0006]
[0007]其中 &為：H、-鹵素、-OH、-C = C-C00H、-C = C-C00-C fC5烷基、-C = C-C00-芳 基、-c = c-coo-取代芳基、-c = c-coo-芳雜環(huán)、-c = c-coo-取代芳雜環(huán)、-C0-0C-C = C-C00H、-C0-0C-C = C-COOCfCs烷基、-co-oc-c = c-coo-芳基、-co-oc-c = c-coo-取 代芳基、-c = C-C00-芳雜環(huán)、-c = C-C00-取代芳雜環(huán)、-C0-0C-(CH2)n、-C0-0C-(CH2) η-芳基、-C0-0C- (CH2) η-取代芳基、-C0-0C- (CH2) η-芳雜環(huán)、-C0-0C- (CH2) η-取代芳雜 環(huán)、-C0-0C- (CH2) η-雜環(huán)基、-C0-0C- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-C = C-C0NH、-C = C-CON-CfCjjl 基、-C = C-CON-f^CfCs烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳 基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-c = C-CON-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C =C-CONH、-CO-OC-C = C-CON CfC5烷基、-CO-OC-C = C-C0N(C fC5烷基）2、-CO-OC-C =C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C =C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C-N0-C-(CH2)n、-C-N0-C-(CH2)n-芳 基、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳基、-C-NO-C- (CH2) n-芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳雜 環(huán)、-C-N0-C-(CH2)n-雜環(huán)基、-C-N0-C-(CH2)n-取代雜環(huán)基、-C-CN，其中n為獨(dú)立的0到5 的整數(shù)；
[0008] R2、R4相同或不同，各自獨(dú)立代表Η、鹵素、羥基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、雜環(huán) 基、《?-(CHjn-CfCs烷基、-〇-C〇-(CH 2)n-芳基、-〇-C〇-(CH2)n-取代芳基、-〇-C〇-(CH2) n_ 芳雜環(huán)、_0_C〇- (CH2) η-取代芳雜環(huán)、-〇-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 雜環(huán)基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳雜環(huán)、-0-C0-(CH2)n-C00-雜環(huán)基、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代雜環(huán)基、-N-aMCHjn-CfCs 烷基、_N-C0-(CH2)n-芳基、 -N-C0-(CH2)n-取代芳基、 -N-C0-(CH2)n-芳雜環(huán)、 -N-C0-(CH2) n_ 取代芳雜環(huán)、_N-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-N-C〇- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-N-C〇- (CH2) n-C00H、-N-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-N-C0- (CH 2) n-C00-芳基、-N-C0- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-N-C0-(CH2)n-C00-取代芳雜環(huán)、-N-C0-(CH 2)n-C00-雜 環(huán)基、-N-C0-(CH2)n-C00-取代雜環(huán)基，其中η為獨(dú)立的1到5的整數(shù)；
[0009] R3為：Η、鹵素、羥基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHC0-C fC5烷基、-NHC0-芳雜環(huán)、醛基、 雜環(huán)基；
[0010] 形成單鍵或雙鍵；
[0011] 所述丹參酮IIA衍生物，所述的(：「(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú) 光學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基；
[0012] 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0013] 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘；
[0014] 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0015] 所述的-(CH2) η-指的是直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴。
[0016] 2.通式（lb)所示的丹參酮ΙΙΑ衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
[0017]
[0018] 其中 &為：H、-鹵素、-OH、-C0-0C-C = C-C00H、-C0-0C-C = C-C00 C fC5烷 基、-co- oc-c = c-coo-芳基、-co-oc-c = c-coo-取代芳基、-co-oc-c = c-coo-芳雜 環(huán)、-co-oc-c = c-coo-取代芳雜環(huán)、-co-oc-c = c-coo-雜環(huán)基、-co-oc-c = c-coo-取 代雜環(huán)基、-C0-0C- (CH2) n、-C0-0C- (CH2) n-芳基、-C0-0C- (CH2) n-取代芳基、-C0-0C- (CH2) n_ 芳雜環(huán)、-C〇-〇C- (CH2) n-取代芳雜環(huán)、-C〇-〇C- (CH2) n-雜環(huán)基、-C〇-〇C- (CH2) n-取代雜環(huán) 基、-C = C-C0NH、-C = C-CON-CfCs烷基、-C = C-C0N-(C fC5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C =C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜 環(huán)、-C = C-CON-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C = C-CONH、-CO-OC-C = C-CON CfC5烷基、-CO-OC-C =C-CON(CfC5烷基）2、-CO-OC-C = C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C = C-CON-取代芳 雜環(huán)、_C_N0_C_ (CH2) n、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 取代芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) n-取代芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) n-雜環(huán)基、-C-NO-C- (CH2) n-取代 雜環(huán)基、-C-CN，其中n為獨(dú)立的0到5的整數(shù)；
[0019] R2、R4相同或不同，各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、雜環(huán) 基、《?-(CHjn-CfCs烷基、-〇-C〇-(CH 2)n-芳基、-〇-C〇-(CH2)n-取代芳基、-〇-C〇-(CH2) n _ 芳雜環(huán)、_0_C〇- (CH2) η-取代芳雜環(huán)、-〇-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 雜環(huán)基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳雜環(huán)、-0-C0-(CH2)n-C00-雜環(huán)基、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代雜環(huán)基、-N-aMCHjn-CfCs 烷基、_N-C0-(CH2)n-芳基、 -N-C0-(CH2)n-取代芳基、 -N-C0-(CH2)n-芳雜環(huán)、 -N-C0-(CH2) n_ 取代芳雜環(huán)、_N-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-N-C〇- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-N-C〇- (CH2) n-C00H、-N-C0- (CH2) n-COO-CfCs烷基、-N-C0- (CH 2) n-C00-芳基、-N-C0- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-N-C0-(CH2)n-C00-取代芳雜環(huán)、-N-C0-(CH 2)n-C00-雜 環(huán)基、-N-C0-(CH2)n-C00-取代雜環(huán)基，其中η為獨(dú)立的1到5的整數(shù)；
[0020] 私為：Η、鹵素、羥基、羰基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHC0-C fC5烷基、-NHC0-芳雜環(huán)、 醛基、雜環(huán)基；
[0021] 形成單鍵或雙鍵；
[0022] 所述丹參酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú) 光學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基；
[0023] 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0024] 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘；
[0025] 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0026] 所述的-(CH2) η-指的是直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴。
[0027] 3.通式（Ic)所示的丹參酮ΙΙΑ衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
[0028]
[0029] 其中，&、R2、R3相同或不同，各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、氨基、-NH-CfC^ 基、烷基） 2、-NHCO-CfQ烷基、-NHC0-芳雜環(huán)、醛基、羧基、-C0NH-C ft；烷 基、-CON-^-Q烷基）2、-C0NH-芳基、-C0NH-取代芳基、-C0N-(芳基） 2、-C0N-(取代芳 基）2、-C0NH-芳雜環(huán)、-C0NH-取代芳雜環(huán)、-C0-雜環(huán)基、雜環(huán)基、烴氧基；
[0030] 形成單鍵或雙鍵；
[0031] 所述丹參酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú) 光學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基；
[0032] 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0033] 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘；
[0034] 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0035] 4.通式（Id)所示的丹參酮IIA衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，
[0036]
[0037] 其中，&、R2、R3相同或不同，各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、氨基、-NH-CfC^ 基、烷基）2、-NHCO-CfQ烷基、-NHC0-芳雜環(huán)、醛基、羧基、-C0NH-C ft；烷 基、-CON-^-Q烷基）2、-C0NH-芳基、-C0NH-取代芳基、-C0N-(芳基） 2、-C0N-(取代芳 基）2、-C0NH-芳雜環(huán)、-C0NH-取代芳雜環(huán)、-C0-雜環(huán)基、雜環(huán)基、烴氧基；
[0038] 形成單鍵或雙鍵；
[0039] 所述丹參酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú) 光學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基；
[0040] 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃 基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基；
[0041] 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘；
[0042] 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基 哌嗪、哌啶、啦啶、吡嗪；
[0043] 5.如權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)所述的丹參酮IIA衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在 制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0044] 6.藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)的丹參酮IIA 衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
[0045] 本發(fā)明中涉及的英文縮寫含義如下：
[0046] Se02 (二氧化硒），TEA (三乙胺），DMF (N，N-二甲基甲酰胺），DCM(二氯甲烷）， DMAP (4-N，N-二甲氨基吡啶），H)C (重鉻酸吡啶），NSB (N-溴代琥珀酰亞胺），
【附圖說(shuō)明】
[0047] 圖1為針對(duì)通式la的化合物反應(yīng)流程圖；試劑及反應(yīng)條件為：a) Br2, HBr，DCM， RT ；b)Methyl acrylate/EthylAcrylate/ButylAcrylate, TEA, Palladium acetate， Triphenyl phosphine, DMF,100 °C ；c)HCl, EtOH, RT ；d)S0Cl2, methylamine/N-methyl piperazine，DCM，RT ;e)TEA，Palladium acetate, Triphenyl phosphine, DMF,100°C ；f) Se02, CN3CN，44°C ;g)butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;h)HC0H，Acetic Acid， CN3CN, 70°C ；i) cis-butenedioic anhydride, TEA, DMAP, DCM, RT ； j) S0C12, morpholine, DCM, RT ；
[0048] 圖2為針對(duì)通式lb的化合物反應(yīng)流程圖；試劑及反應(yīng)條件為：a) Se02, dioxane， 90 °C ；b)PDC, DCM, RT ；c)Jones, acetone, RT ；d)S0Cl2, DEA/morpholine, DCM, RT ；e) butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;f)S0Cl2, DEA/morpholine，DCM，RT ;g)NBS， CC14, THF，H20, K2C03, Reflux ;h) cis-butenedioic anhydride，TEA，DMAP，DCM，RT ;
[0049] 圖3為針對(duì)通式Ic和Id的化合物反應(yīng)流程圖。試劑及反應(yīng)條件為：a) Br2, HBr， DCM，RT ;b)Ethylenediamine/morpholine/Imidazole，DCM，RT ;c)NBS，CC14, THF，H20, K2C03， Reflux ；d)Benzoic Acid/butenedioic anhydride, TEA, DMAP, DCM, RT ；e)BP0, CN3CN, Reflux ；f)HCl, EtOH, RT ；
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下通過具體的實(shí)施方式的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。但不應(yīng) 將實(shí)施例理解為對(duì)本發(fā)明的限制。在不脫離本發(fā)明的上訴思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通 技術(shù)知識(shí)和常規(guī)手段作出的各種替換手段或變更，均包含在本發(fā)明之內(nèi)。
[0051] 實(shí)施例1
[0052] 化合物3、5、7的制備
[0053] 580mg(2mmol)丹參酮IIA溶于20mL二氯甲烷中，加入0· 5mL氫溴酸，加入0· 15mL (1. 95mmol)液溴，避光反應(yīng)30min。反應(yīng)停止后，加入亞硫酸氫鈉飽和水溶液30mL，攪拌 10min，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。柱層析純化（PE : EA = 36 : 1)，得化合物UEI/MSOn/z): 372 (M+) 〇
[0054] 220mg(0. 75mmol)化合物 1 溶于 22mLDMF 中，加入 0· 3mL 三乙胺（2. 3mmol)， 0. 16mL(1.5mmol)丙稀酸乙酯，38mg(0. 15mol)三苯基磷，17mg(0. 075mmol)醋酸鈀，加熱 l〇〇°C反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，得濾液，加入20mLEA，水洗，無(wú)水Na2S04干燥。柱層析純化 (PE : EA = 24 : 1)，得化合物 3。4 NMR(300MHz，CDC13) :1.32(9H，m，CH3)，1.65(2H，m， CH2)，1. 87(2H，m，CH2)，2. 41(3H，s，CH3)，3. 21，（2H，t，CH2)，4. 30(2H，q，CH2)，6. 46(1H，d， CH，7· 52 (1H，d，CH)，7· 67 (2H，dd，Ar) · ESI/MS (m/z) :393 [M+H]。
[0055] 390mg(lmmol)化合物3溶于100ml乙醇中，加入5 %的6ml (5mmol)氫氧化鈉， 室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后，真空濃縮，加入20ml水溶解，調(diào)PH至4,抽濾得化合物5。4 NMR(300MHz，CDC13) : 1. 31 (6H，m，CH3)，1. 64 (2H，m，CH2)，1. 87 (2H，m，CH2)，2. 41 (3H，s，CH3)， 3. 21，（2H，t，CH2)，6. 46(1H，d，CH，7. 52(1H，d，CH)，7. 67(2H，dd，Ar)，11. 2(1H，s，C00H). ESI/MS(m/z) :363[M-]。
[0056] 365mg (lmmol)化合物5溶于20ml無(wú)水二氯甲燒，加入0· 22ml (3mmol)氯化 亞砜，室溫?cái)嚢鑜h，真空濃縮，加入20ml無(wú)水二氯甲燒，120mg(l. 2mmol)N_甲基哌嗪， 0. 42ml(3mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢?h柱層析純化（PE : EA = 2 : 1)得化合物7。4 NMR(300MHz，CDC13) :1· 31 (6H，m，CH3)，1. 64(2H，m，CH2)，1. 87(2H，m，CH2)，2· 31 (4H，m， CH2)2. 41(6H，m，CH3)，3. 21，（2H，t，CH2)，3. 54(4H，m，CH2)6. 46(1H，d，CH，7. 52(1H，d，CH)， 7. 67 (2H, dd, Ar), 11. 2(1H, s, C00H). ESI/MS (m/z) ：347[M+H] 〇
[0057] 實(shí)施例2
[0058] 化合物10的制備
[0059] 372mg(lmmol)化合物 1 溶于 20mLDMF 中，加入 0· 3mL 三乙胺（2. 3mmol)， 380mg(l. 5mol)三苯基磷，170mg(0. 75mmol)醋酸鈀，加熱100°C反應(yīng)16h旋干，加入水 30mL，DCM萃取，水洗，無(wú)水Na2S0 4干燥。柱層析純化（PE/EA = 36 : 1)，得化合物8。
[0060] 140mg(0. 38mmol)化合物4溶于15ml乙腈中，加熱攪拌至溶解，加入二氧化硒，油 浴升溫至44°C加熱回流反應(yīng)10h，冷卻至室溫，抽濾，得濾液，20ml 5 % NaOH溶液洗3次， brine洗滌，無(wú)水Na2S04干燥。柱層析純化（PE/EA=12 : 1)，得化合物9。
[0061] 31mg(0. lmmol)化合物 5 溶于 4mL 二氯甲燒中，加入 15mg(0. 15mmol)順丁稀 二酸酐，0.03mL(0.3mm〇l)三乙胺，催化量DMAP，室溫?cái)嚢?2h，停止反應(yīng)。柱層析純化 (DCM : Me0H=10 : 1)，得化合物 10。 2926. 28,2868. 62,1758. 60,1677. 62,1650. 30,1573. 60,1677.62,1650.30,1573.76, 1455046,1275.62,1260.54,1202.72,1167.15,1095. 84, 767. 38, 759. 58,748. 76, 741. 83， 705. 07. 4 NMR(300MHz，DMS0-D6) :1. 30(3H，m，CH3)，1. 42(3H，m，CH3)，2· 18(2H，m，CH2)， 2.51(3H，s，CH3)，2.66 (2H，m，CH2)，5.21 (1H，t，CH)，5.56 (1H，d，CH)，6.46 (1H，d，CH)， 7. 67 (2H，t，Ar)，7. 82 (1H，d，CH) · ESI/MS (m/z) :407 [M-H]。
[0062] 實(shí)施例3
[0063] 化合物12的制備
[0064] 117mg(0. 4mmol)丹參酮 IIA 溶于 10mL 乙臆中，加入 1. 2mL(4. 4mmol)甲酸，Id 醋 酸.70°C回流反應(yīng)30min，柱層析純化（PE : EA = 36 : 1)，得化合物11。iNMRGOOMHz， CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)，1. 65(2H，m，CH2)，1. 77(2H，m，CH2)，2· 31(3H，s，CH3)，3· 19(2H，t， CH2)，4. 65 (2H，s，CH2)，7. 63 (2H，dd，Ar)。
[0065] 65mg(0. 2mmol)化合物11溶于8mL二氯甲燒中，加入60mg(0. 6mmol)順丁稀二酸 酐，0. lmL(0. 6mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢?2h，停止反應(yīng)。柱層析純化（PE : EA = 1 : 2)，得化 合物 12。（KBr)vnax(cm 3 :2933. 53,2737· 67,2675· 96,2491· 11，1573. 67,1475. 38,1384. 59， 1275.40,1260.65,1192.28,875.61,864.02.? NMR(300MHz, DMS〇-D6) ：1.32(6H, s, CH3), 1. 65 (2H，m，CH2)，1. 77 (2H，m，CH2)，2. 21 (3H，s，CH3)，3. 18 (2H，t，CH2)，5. 15 (2H，s，CH2)， 5· 56 (1H，d，CH)，6· 76 (1H，d，CH)，7· 81 (1H，d，Ar)，7· 16 (1H，d，Ar) · ESI/MS (m/z) :421 [M-Η]。
[0066] 實(shí)施例4
[0067] 化合物18、20的制備
[0068] lg (3. 4mmol)丹參酮IΙΑ溶于60ml二氧六環(huán)中，加熱攪拌至溶解，加入二氧化硒， 油浴升溫至90°C加熱回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫，濃縮旋干，加入60mlEA溶解，抽濾，得濾液， 向其中50ml 5%Na0H溶液*3,飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2S04干燥。柱層析純化（PE : EA = 8 : 1)，得化合物 13。4匪1?(3001抱，0)(：13):1.18(6!1，8,013)，1.60(2!1，111，01 2)，1.72(2!1， m，CH2)，3. 11(2H，t，CH2, C-l)，4. 60(2H，s，CH2, C-18)，7. 18(1H，d，Ar)，7. 51(1H，d，Ar)， 7. 60(1H，d，Ar)。
[0069] 100mg(0. 32mmol)化合物 13 溶于 8mL 二氯甲燒中，加入 48mg(0. 32mmol) 丁二酸 酐，0. 08mL(1.64mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢?h，停止反應(yīng)。柱層析純化（PE : EA=1 : 4)，得 化合物 18。ESI-HRMS calcd for C23H2207:410. 1366 found :m/z :411. 1438 [M+H] +〇
[0070] 41mg(0. lmmol)化合物18溶于4ml二氯甲燒中，加入1. 5ml二氯亞砜，室溫反應(yīng) 3h，反應(yīng)結(jié)束后，抽除殘余的二氯亞砜，加入4mL二氯甲烷，0. 25mL嗎啉，室溫反應(yīng)4h，加入 15mL水，二氯甲烷萃取，水洗，無(wú)水Na2S04干燥。柱層析純化（PE : EA=1 : 4)，得化合物 20。IR(KBr)vnax(cm 3 :3414. 57, 3127. 25,1740. 35,1672. 79,1638. 16,1818. 30,1400. 63， 1155.28.? NMR(300MHz，CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)，1.65(2H，m，CH2)，1.77 (2H，m，CH2)， 2. 63 (2H，t，CH2)，2. 69,（2H，t，CH2)，3. 10 (2H，t，CH2, C-l)，3. 45-3. 66 (8H，m，CH2)，5. 26 (2H， s，CH2, C-18)，7. 52 (1H，s，Ar)，7. 55 (1H，d，Ar)，7. 63 (1H，d，Ar) · ESI/MS (m/z) :480 [M+H]， 502[M+Na]〇
[0071] 實(shí)施例5
[0072] 化合物22的制備
[0073] 294mg(lmmo 1)丹參酮IIA溶于20mL四氯化碳中，120mgNBS，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流反 應(yīng)lh，停止反應(yīng)，濃縮，加入15mlTHF，45mL水，100mg碳酸氫鈉，加熱回流反應(yīng)4h。濃縮，二 氯甲烷萃取，水洗，無(wú)水Na 2S04干燥。柱層析純化（PE/EA=12 : 1)，得化合物21。
[0074] 31mg(0. lmmol)化合物 21 溶于 4mL 二氯甲燒中，加入 15mg(0. 15mmol)順丁稀 二酸酐，〇.〇3mL(0. 3mmol)三乙胺，催化量DMAP，室溫?cái)嚢?2h，停止反應(yīng)。柱層析純化 (DCM ： MeOH = 10 ： 1)，得化合物 22。IR(KBr) vnax (cm 3 :3411043, 3004. 62, 2559. 39， 2926. 28,2868. 62,1758. 60,1677. 62,1650. 30,1573. 60,1677.62,1650.30,1573.76, 1455046,1275.62,1260.54,1202.72,1167.15,1095. 84, 767. 38, 759. 58,748. 76, 741. 83， 705. 07. 4 NMR(300MHz，DMS0-D6) :1. 30(3H，m，CH3)，1. 42(3H，m，CH3)，2· 18(2H，m，CH2)， 2. 51 (3H，s，CH3)，2. 66 (2H，m，CH2)，5. 21 (1H，t，CH)，5. 56 (1H，d，CH)，6. 46 (1 H，d，CH)， 7. 67 (2H，t，Ar)，7. 82 (1H，d，CH) · ESI/MS (m/z) :407 [M-H]。
[0075] 實(shí)施例6
[0076] 化合物24的制備
[0077] 31mg(0. lmmol)化合物11溶于4mL二氯甲燒中，加入液溴0. 05ml液溴，室溫?cái)嚢?lh，停止反應(yīng)，加入亞硫酸氫鈉飽和水溶液30mL，攪拌10min，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。柱層 析純化（PE/EA=12 : 1)，得化合物 24。ΑΜΚΟΟΟΜΗζ,ΟΧ^) :L30(6H，s，CH3)，1.66(2H， m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，3· 17 (2H，t，CH2)，4· 60 (2H，s，CH2)，4· 69 (2H，s，CH2)，7· 61 (1H，d， Ar)，7. 66(1H，d，Ar).
[0078] 實(shí)施例7
[0079] 化合物31、32的制備
[0080] 294mg(lmmol)丹參酮IIA溶于20mL乙腈中，加入850mgBP0,回流反應(yīng)6h，停止 反應(yīng)，柱層析純化（PE/EA= 12 : 1)，得化合物 23。1H NMR(300MHz，CDC13) :1.32(6H，s， CH3)，1· 65 (2H，m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，2· 13 (3H，s，CH3)，3· 19,（2H，t，CH2)，5· 23 (2H，s， CH2)，7· 52(1H，d，Ar)，7· 58(1H，d，Ar). ESI/MS(m/z) :334[M+H]。
[0081] 294mg(lmmol)丹參酮IIA溶于20mL乙腈中，加入850mgBP0,回流反應(yīng)6h，停止反 應(yīng)，柱層析純化（PE/EA = 12 : 1)，31 得化合物 1H NMR(300MHz，CDC13) :1. 32(6H，s，CH3)， 1· 65 (2H，m，CH2)，1· 77 (2H，m，CH2)，2· 13 (3H，s，CH3)，3· 19,（2H，t，CH2)，7· 58 (15H，d，Ar) ·
[0082] 66mg(0. lmmol)溶于20mL乙醇中，加入5 %的鹽酸10ml，室溫?cái)嚢?h，濃縮， 加入20mlEA，水洗，無(wú)水Na2S04干燥。柱層析純化（PE/EA=12:l)，得化合物32。lH NMR(300MHz，CDC13) :1. 32 (6H，s，CH3)，1.65 (2H，m，CH2)，1.77 (2H，m，CH2)，2.31 (3H，s， CH3)，3. 19(2H，t，CH2).
[0083] 實(shí)施例8
[0084] 部分化合物的抗腫瘤活性測(cè)試
[0085] 將處于細(xì)胞對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的腫瘤細(xì)胞（A549、MCF-7、LnCaP)按一定的 細(xì)胞量接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)24h后加入所篩樣品（懸浮細(xì)胞接板后可直接加），細(xì)胞 在37°C 5% 0)2條件下繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后，加入MTT繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，用DMS0溶解在酶標(biāo) 儀下進(jìn)行檢測(cè)。
[0086] 檢測(cè)結(jié)果如下表：
[0087]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式（I a)所示的丹參酮II A衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽， 其中 Ri為：H、_ 1? 素、-UhU = U-UUUhU= U-UUU-U「。5坑基、_C = C-COO-芳 基、-C = C-COO-取代芳基、-C = C-COO-芳雜環(huán)、-C = C-COO-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C = C-C00H、-CO-OC-C = C-COO C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-COO-芳基、-CO-OC-C = C-COO-取 代芳基、-C = C-COO-芳雜環(huán)、-C = C-COO-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-(CH2)n、-CO-OC-(CH2) η-芳基、-CO-OC- (CH2) η-取代芳基、-CO-OC- (CH2) η-芳雜環(huán)、-CO-OC- (CH2) η-取代芳雜 環(huán)、-CO-OC- (CH2) η-雜環(huán)基、-CO-OC- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-C = C-CONH、-C = C-CON-C1-CjjI 基、-C = C-CON-(C1-C5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳 基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C = C-CON-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C =C-CONH、-CO-OC-C = C-CON C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-CON (C !-C5烷基）2、-CO-OC-C =C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C =C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C-N0-C-(CH2)n、-C-N0-C-(CH2)n-芳 基、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳基、-C-NO-C- (CH2) η-芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳雜 環(huán)、-C-NO-C-(CH2)n-雜環(huán)基、-C-NO-C-(CH2) n-取代雜環(huán)基、-C-CN，其中η為獨(dú)立的0到5 的整數(shù)； R2、R4相同或不同，各自獨(dú)立代表Η、鹵素、羥基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、雜環(huán) 基、-O-CO-(CH2) η-Q-C5烷基、-〇-C〇-(CH2) η-芳基、-〇-C〇-(CH2) η-取代芳基、-O-CO-(CH2) η_ 芳雜環(huán)、_0_C〇- (CH2) η-取代芳雜環(huán)、-〇-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 雜環(huán)基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳雜環(huán)、-0-C0-(CH2) n-C00-雜環(huán)基、-0-C0-(CH2) n-C00-取代雜環(huán)基、-N-CO-(CH2)Ii-C1-C5 烷基、-N-CO-(CH2) η-芳基、-N-CO-(CH2) η-取代芳基、-N-CO-(CH2) η-芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) η_ 取代芳雜環(huán)、_N-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-N-CO- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-N-CO- (CH2) n-C00H、-N-CO- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-N-CO- (CH 2) n-C00-芳基、-N-CO- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-CO-(CH2) n-C00-芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) n-C00-取代芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) n-C00-雜 環(huán)基、-N-CO-(CH2)n-COO-取代雜環(huán)基，其中η為獨(dú)立的1到5的整數(shù)； 私為：Η、鹵素、羥基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHCO-C「C5烷基、-NHCO-芳雜環(huán)、醛基、雜 環(huán)基； Q、C2形成單鍵或雙鍵； 所述丹參酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú)光 學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基； 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪； 所述的-(CH2)n-指的是直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴。2.通式（I b)所示的丹參酮II A衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中 &為：H、_ 鹵素、-OH、-CO-OC-C = C-COOH、-CO-OC-C = C-COO C1-C5烷基、-CO-OC-C =C-COO-芳基、-CO-OC-C = C-COO-取代芳基、-CO-OC-C = C-COO-芳雜環(huán)、-CO-OC-C =C-COO-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C = C-COO-雜環(huán)基、-CO-OC-C = C-COO-取代雜環(huán) 基、-CO-OC- (CH2) n、-CO-OC- (CH2) η-芳基、-CO-OC- (CH2) η-取代芳基、-CO-OC- (CH2) η-芳雜 環(huán)、-CO-OC-(CH2)n-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-(CH 2)n-雜環(huán)基、-CO-OC-(CH2)n-取代雜環(huán)基、-C =C-CONH、-C = C-CON-C1-C5烷基、-C = C-CON-(C !-C5烷基）2、-C = C-CON-芳基、-C = C-CON-取代芳基、-C = C-CON-(芳基）2、-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C =C-CON-取代芳雜環(huán)、-CO-OC-C = C-CONH、-CO-OC-C = C-CON C1-C5烷基、-CO-OC-C = C-CON (C1-C5烷基）2、-CO-OC-C = C-CON-芳基、-CO-OC-C = C-CON-取代芳基、-CO-OC-C = C-CON-(芳基）2、-CO-OC-C = C-CON-(取代芳基）2、-C = C-CON-芳雜環(huán)、-C = C-CON-取代芳 雜環(huán)、_C_N0_C_ (CH2) n、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 取代芳基、_C_N0_C_ (CH2) n_ 芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) η-取代芳雜環(huán)、-C-NO-C- (CH2) η-雜環(huán)基、-C-NO-C- (CH2) η-取代 雜環(huán)基、-C-CN，其中η為獨(dú)立的0到5的整數(shù)； R2、R4相同或不同，各自獨(dú)立代表Η、鹵素、羥基、羰基、氨基、酰胺基、醛基、雜環(huán) 基、-O-CO-(CH2) η-Q-C5烷基、-〇-C〇-(CH2) η-芳基、-〇-C〇-(CH2) η-取代芳基、-O-CO-(CH2) η_ 芳雜環(huán)、_0_C〇- (CH2) η-取代芳雜環(huán)、-〇-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-〇-C〇- (CH2) η-取代 雜環(huán)基、-0-C0- (CH2) n-C00H、-0-C0- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-0-C0- (CH 2) n-C00-芳 基、-0-C0-(CH2)n-C00-取代芳基、-0-C0-(CH2)n-C00-芳雜環(huán)、-0-C0-(CH 2)n-C00-取代 芳雜環(huán)、-0-C0-(CH2) n-C00-雜環(huán)基、-0-C0-(CH2) n-C00-取代雜環(huán)基、-N-CO-(CH2)Ii-C1-C5 烷基、-N-CO-(CH2) η-芳基、-N-CO-(CH2) η-取代芳基、-N-CO-(CH2) η-芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) η_ 取代芳雜環(huán)、_N-C〇- (CH2) η-雜環(huán)基、-N-CO- (CH2) η-取代雜環(huán)基、-N-CO- (CH2) n-C00H、-N-CO- (CH2) Ii-COO-C1-C5烷基、-N-CO- (CH 2) n-C00-芳基、-N-CO- (CH2) n-C00-取代 芳基、-N-CO-(CH2) n-C00-芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) n-C00-取代芳雜環(huán)、-N-CO-(CH2) n-C00-雜 環(huán)基、-N-CO-(CH2)n-COO-取代雜環(huán)基，其中η為獨(dú)立的1到5的整數(shù)； 私為：Η、鹵素、羥基、羰基、氨基、-NH-C fC5烷基、-NHCO-C fC5烷基、-NHCO-芳雜環(huán)、醛 基、雜環(huán)基； Q、C2形成單鍵或雙鍵； 所述丹參酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú)光 學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基； 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪； 所述的-(CH2)n-指的是直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴。3. 通式（I c)所示的丹參_ TT A析生物成1??理堂爾的鹽.其中，Rp R2、R3相同或不同，各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、氨基、-NH-C「(：5烷 基、-N-(C1-C5烷基）2、-NHCO-C1-C 5烷基、-NHCO-芳雜環(huán)、醛基、羧基、-CONH-C !-C5烷 基、-CON-(C1-C5烷基）2、-CONH-芳基、-CONH-取代芳基、-CON-(芳基） 2、-CON-(取代芳 基）2、-CONH-芳雜環(huán)、-CONH-取代芳雜環(huán)、-CO-雜環(huán)基、雜環(huán)基、烴氧基； Q、C2形成單鍵或雙鍵； 所述丹參酮IIA衍生物，所述的(^-(：5烷基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú)光學(xué) 活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基； 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪。4. 通式（I d)所示的丹參酮II A衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽，其中，Rp R2、R3相同或不同，各自獨(dú)立代表H、鹵素、羥基、氨基、-NH-C「(：5烷 基、-N-(C1-C5烷基）2、-NHCO-C1-C 5烷基、-NHCO-芳雜環(huán)、醛基、羧基、-CONH-C !-C5烷 基、-CON-(C1-C5烷基）2、-CONH-芳基、-CONH-取代芳基、-CON-(芳基） 2、-CON-(取代芳 基）2、-CONH-芳雜環(huán)、-CONH-取代芳雜環(huán)、-CO-雜環(huán)基、雜環(huán)基、烴氧基； Q、C2形成單鍵或雙鍵； 所述丹參酮II A衍生物，所述的C1-CJI基指的是甲基、乙基、具有光學(xué)活性的或無(wú)光 學(xué)活性的丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基； 所述的芳基指的是含5-10個(gè)原子的芳環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于苯基、萘基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲哚基； 所述的鹵素是指氟、氯、溴、碘； 所述的芳雜環(huán)指的是5-10個(gè)原子的雜環(huán)官能團(tuán)，包括但不限于嗎啉、哌嗪、甲基哌嗪、 哌啶、啦啶、啦嗪。5. 如權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)所述的丹參酮II A衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽在制 備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。6. 藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1、2、3或4任一項(xiàng)的丹參酮II A衍生 物或其藥理學(xué)上容許的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/58GK105884856SQ201410623669
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年11月5日
【發(fā)明人】丁黎, 王進(jìn)欣, 黃志鵬
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué), 南京科利泰醫(yī)藥科技有限公司, 南京美竹醫(yī)藥科技有限公司