一種丹參酮衍生物及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丹參酮衍生物及其制備方法和應用。丹參酮衍生物制備方法為：將總丹參酮有效部位、苯甲醛、乙酸銨溶于乙醇中，并在20-90℃下攪拌反應，之后取出反應物萃取獲得總丹參酮反應物干浸膏，最后對于所反應物干浸膏進行提純獲得丹參酮衍生物。本發(fā)明還公開了所述丹參酮衍生物在制備促進血管生成藥物和抗腫瘤藥物方面中的應用。本發(fā)明的優(yōu)點是:提供一種丹參酮衍生物，該物質(zhì)可用于治療缺血性腦血管疾病，并具有見效快、用藥安全的特點；還可用于制備通過血管生成改善血供挽救缺血性組織的治療藥物以及制備抗肺癌等腫瘤疾病的治療藥物。
【專利說明】—種丹參酮衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種丹參酮衍生物，具體為一種丹參酮衍生物及其制備方法和應用?！颈尘凹夹g】
[0002]血管生成(angiogenesis)是在原有血管網(wǎng)基礎上,通過刺激內(nèi)皮細胞芽出而形成周圍組織的小血管生長和側(cè)支循環(huán)，生成新生血管的復雜過程。該過程涉及血管內(nèi)皮細胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細胞向基質(zhì)降解處遷移、增殖、伸展及管狀結構形成和內(nèi)皮細胞外基質(zhì)膜產(chǎn)生等多個步驟，主要包括:激活期血管基底膜降解；血管內(nèi)皮細胞的激活、增殖、遷移；重建形成新的血管和血管網(wǎng)，是一個涉及多種細胞和多種分子的復雜過程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復雜過程，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破就會激活血管系統(tǒng)，使血管生成過渡或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。
[0003]血管生成是指內(nèi)皮細胞從已有的血管上發(fā)芽并形成新的血管。其形成過程很復雜，并且是在生命體的各個方面觀察到的一種非常重要的現(xiàn)象，例如發(fā)育和成長性的血管生成、病理性血管生成(例如腫瘤的生長，糖尿病性視網(wǎng)膜病)等。常用的生成血管因子主要為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、血管生成因子((Ang-1)等。它們在血管新生過程中有協(xié)調(diào)、互補的作用。VEGF是內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，它可通過與內(nèi)皮細胞表面的受體VEGF-R1，VEGF-R2特異性結合，介導內(nèi)皮細胞的遷移、增殖以構建起血管的腔體結構。FG-1和FGF-2則分別于內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞以及成纖維細胞表面受體FGFR-1和FGFR-2結合，在刺激血管的新生和增加血管強度與韌性方面起重要作用。Ang-1通過與其特異性受體Tie結合后，介導血管內(nèi)皮細胞及其周圍支持細胞參與后期血管的重建工作，在保護新生血管，防治血管滲漏方面起著積極作用。
[0004]目前的治療性血管生成.方法中最常用的是外源性促血管生成生長因子(如VEGF或Ang)的基因治療與重組蛋白質(zhì)治療，但促血管生成生長因子轉(zhuǎn)基因治療存在免疫原性、調(diào)控困難；促血管生成生長因子重組蛋白靜脈給藥存在是否發(fā)生其他部位的血管異常生長，甚至發(fā)生腫瘤的風險；外源性促血管生成生長因子因半衰期短，難以通過血腦屏障，要反復給藥，易出現(xiàn)副作用等問題，限制了其應用。
[0005]不穩(wěn)定性心絞痛、急性心梗、冠脈狹窄、AS、血栓形成所致的各種缺血性心血管疾病時，側(cè)枝循環(huán)代償尚未充分建立，使組織嚴重而持續(xù)的急性缺氧，即可發(fā)生梗死。臨床研究證明，發(fā)生心肌梗死后，單純靠自身生理性血管再生，以適應缺血變化的過程非常緩慢，一般情況下只能部分代償冠狀動脈阻塞引起的心肌缺血，在血管成形術、冠狀動脈旁路術無效的時候，人為地增加心肌局部生長因子的濃度，對緩解以致解除心肌缺血狀態(tài)、減輕心肌壞死有潛在的可能性。這種人工控制的血管新生的方法曾一度叫做“分子搭橋術”，目前一般稱其為治療性血管新生。
[0006]丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根，現(xiàn)代醫(yī)學認為丹參具有擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、防止心肌缺血和心肌梗死等心血管作用，以及治療肝癌、胃癌、白血病、宮頸癌等多種抗腫瘤活性。丹參酮(tansh1-none，DST)為丹參根部的乙醚或乙醇提取物，是丹參主要的脂溶性有效成分，按其不同的化學結構分為丹參酮1、丹參酮II A、丹參酮II B、隱丹參酮、二氫丹參酮等15種成分，總稱為丹參酮。
[0007]但是現(xiàn)有技術沒有教導丹參酮衍生物可以用于促進血管生成藥物和抗腫瘤藥物中的制備。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種新的丹參酮衍生物以及該丹參酮衍生物的制備方法，并提供了該丹參酮衍生物在制備促進血管生成藥物和抗腫瘤藥物方面中的應用。
[0009]為了達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先提出的一種丹參酮衍生物是通過以下技術方案實現(xiàn)的:
[0010]一種丹參酮衍生物，其特征在于，所述丹參酮衍生物的結構式如下:
[0011]
【權利要求】
1.一種丹參酮衍生物，其特征在于，所述丹參酮衍生物的結構式如下:
2.一種如權利要求1所述的丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于通過如下步驟制備: 將IOOg總丹參酮有效部位、500mmol苯甲醛、4mol乙酸銨溶于IOOOml乙醇中，并在20-90°C下攪拌反應4-16H，之后取出反應物萃取獲得總丹參酮反應物干浸膏，最后對所述總丹參酮反應物干浸膏進行提純獲得如權利要求1所述的丹參酮衍生物。
3.如權利要求2所述的丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于，所述提純的具體步驟為:取所述總丹參酮反應物浸膏進行硅膠柱層析，之后用氯仿和甲醇體積比為30: 1-1: I的洗脫劑進行梯度洗脫，并分別收集氯仿和甲醇體積比為30: 1、氯仿和甲醇體積比為20: 1、氯仿和甲醇體積比為10: 1、氯仿和甲醇體積比為1:1部分的洗脫液；取氯仿和甲醇體積比為1:1的洗脫液經(jīng)S hadex LH-20柱層析法及高效液相色譜法分離純化，得到所述的丹參酮衍生物；其中，所述高效液相色譜法中使用的洗脫液為甲醇水溶液，且甲醇和水的體積比為35: 100。
4.如權利要求1所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進血管生成藥物中的應用。
5.如權利要求4所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進動物血管生成藥物中的應用。
6.如權利要求5所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進脊椎動物血管生成藥物中的應用。
7.如權利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進人體血管生成藥物中的應用。
8.如權利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進腎小管周毛細血管生成藥物中的應用。
9.如權利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進斑馬魚血管生成藥物中的應用。
10.如權利要求4-9任意一項所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于，所述促進血管生成藥物包括下述用途的藥物:動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦梗塞、血管閉塞性血栓性脈管炎、冠脈狹窄、心肌梗死、心肌缺血、閉塞性血管病、缺血性腦組織損傷、缺血性疾病的腦保護、下頜骨放射性骨壞死、馬兜鈴酸腎病、血栓形成所致的缺血性心血管疾病或血管新生抑制性疾病。
11.如權利要求1所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
12.如權利要求11所述的一種丹參酮衍生物的應用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備抗肺癌 藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK103435550SQ201310245320
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年6月19日 優(yōu)先權日:2013年3月8日
【發(fā)明者】孫振亮 申請人:上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院