N-(取代的)-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-羧酸酯衍生物的制作方法
【專利說明】N-(取代的）-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二 氫嘧啶-1(2H)_羧酸酯衍生物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求了申請(qǐng)日為2012年12月28日的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/747086 的權(quán)益，將其明確地并入本發(fā)明以作參考。
[0003] 背景摶術(shù)和發(fā)_內(nèi)容
[0004] 殺真菌劑為天然或合成來源的化合物，其起作保護(hù)和/或治愈植物免受由農(nóng)業(yè)上 相關(guān)真菌引起的病害。通常，沒有單一的殺真菌劑在所有情況下都是有用的。因此，正在進(jìn) 行研宄制備可以具有較好性能、較易于使用和成本較低的殺真菌劑。
[0005] 本公開涉及N-(取代的）-5-氟-4-亞氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二氫嘧 啶-I (2H)-羧酸酯化合物及其作為殺真菌劑的應(yīng)用。本公開的化合物可以提供對(duì)抗真菌和 類似真菌的微生物的保護(hù)，所述真菌和類似真菌的微生物包括子囊菌（ascomycetes)，擔(dān)子 菌（basidiomycetes)，半知菌（deuteromycetes)，和卵菌（oomycetes)。
[0006] 本公開的一個(gè)實(shí)施方式可以包括式I化合物：
[0008] 其中 R1 為：-C( = 0)R4或-C( = S)R4;
[0009]R2為：C「(^烷基，C 2_C6條基，C 3_C6炔基，C代烷基，C「(^烷氧基烷基，C「C6 氨基烷基，(：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-c6烷氨基羰基，-S (0) 2R5,苯基或 芐基，其中苯基或芐基各自可以任選地取代有1-3個(gè)R5,或含有1-3個(gè)雜原子的5元或6元 的飽和環(huán)或不飽和環(huán)，其中每一個(gè)環(huán)可以任選地取代有1-3個(gè)R 5;
[0010] R3獨(dú)立地為H，C rC6烷基，C 2-c6烯基，C 3-c6炔基，C rC6鹵代烷基，C「(^烷氧基烷 基，（：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷氨基羰基，苯基或芐基，其中苯基 或芐基各自可以任選地取代有1-3個(gè)R 5,或含有1-3個(gè)雜原子的5元或6元的飽和環(huán)或不 飽和環(huán)，其中每一個(gè)環(huán)可以任選地取代有1-3個(gè)R5;
[0011] R4獨(dú)立地為C ^C6烷基，C ^C6鹵代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，苯基或 芐基，其中苯基或芐基各自可以任選地取代有1-3個(gè)R 5,或含有1-3個(gè)雜原子的5元或6元 的飽和環(huán)或不飽和環(huán)，其中每一個(gè)環(huán)可以任選地取代有1-3個(gè)R5;
[0012] R5獨(dú)立地為鹵素，c ^c6烷基，c ^c6鹵代烷基，C ^(^烷氧基，c ^c6鹵代烷氧基，c ^c6 烷硫基，C1-C6鹵代烷硫基，氨基，C1-C 6烷氨基，C2-C6烷氧基羰基，或C 2-(：6烷基羰基，氰基， 或硝基。
[0013] 本公開的另一實(shí)施方式可以包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲的殺真菌組合物，所述 殺真菌組合物包含下述化合物和植物學(xué)上可接受的載體材料。
[0014] 本公開的再一實(shí)施方式可以包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲植物的方法，所述方法 包括以下步驟：向真菌、植物、與植物相鄰的區(qū)域、或適于產(chǎn)生植物的種子中的至少一個(gè)施 用殺真菌有效量的一種或多種下述化合物。
[0015] 本公開的再一實(shí)施方式可以包括用于防治或預(yù)防真菌侵襲植物的方法，所述方法 包括以下步驟：向真菌、植物、與植物相鄰的區(qū)域、或適于產(chǎn)生植物的種子中的至少一個(gè)施 用殺真菌有效量的一種或多種下述化合物。
[0016] 又一實(shí)施方式為防治真菌病害的組合物，其包含防治至少一種真菌病害的組合 物，所述組合物包括殺真菌有效量的式I化合物和植物學(xué)上可接受的載體材料。在一些 實(shí)施方式中，真菌病害選自以下微生物：蘋果黑星病菌（Venturia inaequalis)，小麥葉 斑病病原菌（Septoria tritici)，甜菜尾孢菌（Cercospora beticola)，落花生尾孢菌 (Cercospora arachidicola)，球座尾抱菌（Cercosporidium personatuml)，和斐濟(jì)球腔菌 (Mycosphaerella fijiensis)。
[0017] 其它實(shí)施方式包括防治和預(yù)防真菌侵襲植物的方法，所述方法包括以下步驟：向 選自以下表面的至少一個(gè)表面施用殺真菌有效量的至少一種式1化合物：植物的一部分， 與植物相鄰的區(qū)域，與植物接觸的土壤，與植物相鄰的土壤，與植物相鄰的任何表面，與 植物接觸的任何表面，種子，和用于農(nóng)業(yè)的設(shè)備。在一些實(shí)施方式中，以約〇.〇lg/m 2至約 0. 45g/m2的式I施用殺真菌有效量的式I。
[0018] 術(shù)語"烷基"是指支化、未支化或環(huán)狀碳鏈，包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異 丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
[0019] 術(shù)語"烯基"是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的支化、未支化或環(huán)狀碳鏈，包括乙烯基，丙 條基，丁條基，異丙條基，異丁條基，環(huán)己條基等。
[0020] 術(shù)語"炔基"是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的支化或未支化碳鏈，包括丙炔基，丁炔基 等。
[0021] 如本說明書中所用的，除非另有說明，否則術(shù)語'R'是指由CV8烷基，C 3_8烯基，或 c3_8炔基組成的組。
[0022] 術(shù)語"烷氧基"是指-OR取代基。
[0023] 術(shù)語"烷氧基羰基"是指-C (0) -OR取代基。
[0024] 術(shù)語"烷基羰基"是指-C (0) -R取代基。
[0025] 術(shù)語"芳基羰基"是指-C(O)-R取代基，其中R為苯基，其中苯基可以任選地取代 有1-3個(gè)R 5,或含有1-3個(gè)雜原子的5元或6元的飽和環(huán)或不飽和環(huán)，其中每一個(gè)環(huán)可以任 選地取代有1-3個(gè)R5。
[0026] 術(shù)語"烷基磺?；?是指-SO2-R取代基。
[0027] 術(shù)語"烷硫基"是指-S-R取代基。
[0028] 術(shù)語"鹵代硫基"是指取代有三個(gè)或五個(gè)F取代基的硫。
[0029] 術(shù)語"鹵代烷硫基"是指烷硫基，其取代有C1、F、I、或Br、或其任意組合。
[0030] 術(shù)語"烷氨基羰基"是指-C (0) -N (H) -R取代基。
[0031] 術(shù)語"三烷基甲硅烷基"是指_SiR3。
[0032] 術(shù)語"氰基"是指-C = N取代基。
[0033] 術(shù)語"羥基"是指-OH取代基。
[0034] 術(shù)語"氨基"是指_見12取代基。
[0035] 術(shù)語"烷氨基"是指-N (H)-R取代基。
[0036] 術(shù)語"二烷氨基"是指_~馬取代基。
[0037] 術(shù)語"烷氧基烷基"是指烷基上的烷氧基取代基。
[0038] 術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，其定義為F，Cl，Br，和I。
[0039] 術(shù)語"硝基"是指-N02取代基。
[0040] 除非另外具體指明或明確暗示，否則術(shù)語"約"是指某值±10%的范圍，例如，約1 是指范圍0.9至1.1。
[0041] 在整個(gè)本公開中，對(duì)式I化合物的引用看作還包括式I的光學(xué)異構(gòu)體和鹽及其水 合物。具體而言，在式I含有支鏈烷基時(shí)，應(yīng)理解為該化合物包括光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋 體。示例性鹽包括：鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽等。另外，式I化合物可以包括互變異構(gòu)形 式。
[0042] 該文件中公開的某些化合物可作為一種或多種異構(gòu)體存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理 解到，一個(gè)異構(gòu)體可以比其它異構(gòu)體有活性。為清楚起見，本公開中公開的結(jié)構(gòu)僅以一種幾 何形式畫出，但意在代表分子的所有幾何形式和互變異構(gòu)形式。
[0043] 本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解到，除非另外說明，否則允許另外的取代基，只要滿足化 學(xué)鍵合和應(yīng)變能的規(guī)則以及產(chǎn)品仍然顯示出殺真菌活性即可。
[0044] 本公開的另一實(shí)施方式為式I化合物用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲或 用于處理受致植物病微生物侵害的植物的應(yīng)用，其包括向土壤，植物，植物的一部分，葉子， 和/或種子施用式I化合物，或包含式I化合物的組合物。
[0045]另外，本公開的另一實(shí)施方式為用于保護(hù)植物免受致植物病微生物侵襲和/或用 于處理受致植物病微生物侵害的植物的組合物，所述組合物包含式I化合物和植物學(xué)上可 接受的載體材料。
[0046] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在考慮到示例當(dāng)前所認(rèn)為實(shí)施本發(fā)明的最佳方式的說 明性實(shí)施方式的以下詳述時(shí)，本發(fā)明的另外特征和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 本公開的化合物可以作為化合物或作為包含化合物的制劑通過任意多種已知技 術(shù)施用。例如，可以向植物的根、種子或葉子施用化合物用于防治多種真菌，而不破壞植物 的商業(yè)價(jià)值。材料可以任意通常使用的制劑類型形式施用，例如作為溶液，粉劑，可濕性粉 劑，可流動(dòng)濃縮物、懸浮濃縮物或乳油（emulsifiable concentrate)。
[0048] 優(yōu)選地，將本公開的化合物以制劑形式施用，所述制劑包含一種或多種的式I化 合物與植物學(xué)上可接受的載體。濃縮的制劑可以分散在水中或分散在其它液體中用于施 用，或制劑可以為塵粉狀或粒狀，然后可以施用而不進(jìn)一步處理?？筛鶕?jù)農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域中常 規(guī)的程序制備制劑。
[0049] 本公開設(shè)想到通過其可以配制一種或多種化合物用于遞送并且用作殺真菌劑的 所有媒介物。典型地，制劑作為含水懸浮液或乳液施用。該懸浮液或乳液可以由水溶性制 劑、水懸浮性制劑或可乳化制劑制備，所述制劑為固體，通常已知為可濕性粉劑；或所述制 劑為液體，通常已知為乳油、含水懸浮液或懸浮濃縮物。正如將會(huì)容易認(rèn)識(shí)到的，可以使用 可以添加這些化合物的任何材料，條件是其取得所需要的實(shí)用性而不明顯干擾這些化合物 作為抗真菌劑的活性。
[0050] 可以壓實(shí)形成水分散粒劑的可濕性粉劑，包含一種或多種的式I化合物、惰性載 體和表面活性劑的均質(zhì)混合物?；衔镌诳蓾裥苑蹌┲械臐舛瓤梢曰诳蓾裥苑蹌┑目傊?量為約10重量％至約90重量％，更優(yōu)選約25重量％至約75重量％。在制備可濕性粉劑 制劑時(shí)，化合物可以混配有任何細(xì)碎的固體，例如葉臘石（prophyIlite)、滑石、白堊、石膏、 漂白土、膨潤(rùn)土、凹凸棒石、淀粉、酪蛋白、谷蛋白、蒙脫石粘土、硅藻土或精制硅酸鹽等。在 所述操作中，通常將微細(xì)粉碎的載體和表面活性劑與所述化合物共混并研磨。
[0051] 式I化合物的乳油可以在適宜的液體中包含適宜濃度例如約10重量％至約50重 量％的化合物，基于乳油的總重量?；衔锟梢匀芙庠诙栊暂d體中，所述惰性載體為水混溶 性溶劑，或水不混溶性有機(jī)溶劑與乳化劑的混合物。乳油可以用水和油稀釋以形成油包水 型乳液形式的噴霧混合物。有用的有機(jī)溶劑包括芳烴，特別是石油的高沸點(diǎn)環(huán)烷烴和烯烴 部分，例如重芳烴石腦油。還可以使用其它有機(jī)溶劑，例如，萜烯類溶劑，包括松香衍生物， 脂肪酮例如環(huán)己酮，和復(fù)雜的醇例如2-乙氧基乙醇。
[0052] 本發(fā)明可以有利使用的乳化劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，所述乳化劑 包括多種非離子性乳化劑，陰離子性乳化劑，陽離子性乳化劑，和兩性乳化劑，或兩種或更 多種乳化劑的共混物。用于制備乳油的非離子性乳化劑的實(shí)例包括聚亞烷基二醇醚，以及 烷基和芳基酚、脂肪醇、脂肪胺或脂肪酸與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，例如乙氧基化 烷基酚和可溶解有多元醇或聚氧化烯的羧酸酯。陽離子性乳化劑包括季銨化合物和脂肪胺 鹽。陰離子性乳化劑包括烷基芳基磺酸的油溶性鹽（例如，鈣鹽），硫酸化聚二醇醚的油溶 性鹽，和磷酸化聚二醇醚的適宜鹽。
[0053] 可以用于制備本發(fā)明化合物的乳油的代表性有機(jī)液體為芳香族液體，例如二甲 苯、丙基苯餾分；或混合萘餾分，礦物油，取代芳香族有機(jī)液體，例如鄰苯二甲酸二辛酯；煤 油；多種脂肪酸的二烷基酰胺，特別是脂肪醇和二醇衍生物的二甲基酰胺，例如二甘醇的正 丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油餾分或烴類例如礦物油，芳香族溶劑，石蠟 油等；植物油例如大豆油，菜子油，橄欖油，蓖麻油，葵花籽油，椰子油，玉米油，棉子油，亞麻 子油，棕櫚油，花生油，紅花子油，芝麻油，桐油等；和以上植物油的酯等。兩種或更多種有機(jī) 液體的混合物還可以用于制備乳油。有機(jī)液體包括二甲苯和丙基苯餾分，其中在一些情況 下最優(yōu)選二甲苯。表面活性分散劑典型地用于液體制劑，用量為〇. 1重量％至20重量％， 基于分散劑與一種或多種化合物的總重量。制劑還可包含其它相容性添加劑，例如，用于農(nóng) 業(yè)的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和其它生物活性化合物。
[0054] 含水懸浮液包含將一種或多種水不溶性的式I化合物分散在水性媒介物中的懸 浮液，其濃度為約5重量％至約50重量％，基于含水懸浮液總重量。懸浮液通過以下制備： 將一種或多種化合物精細(xì)研磨，將經(jīng)研磨物質(zhì)劇烈混合到由水和選自上述相同類型的表面 活性劑構(gòu)成的媒介物中。還可以添加其它組分，例如無機(jī)鹽、和合成樹膠或天然樹膠，以增 加水性媒介物的密度和粘度。通常最有效的是通過以下方式同時(shí)研磨和混合：制備含水混 合物并在設(shè)備例如砂磨機(jī)、球磨機(jī)或活塞式勻漿機(jī)中勻化。
[0055] 含水乳液包含在水性媒介物中乳化的一種或多種水不溶性殺蟲活性成分的乳液， 其濃度典型地為約5重量％至約50重量％，基于含水乳液總重量。如果所述殺真菌活性成 分為固體，則在制備所述含水乳液之前必須將所述殺真菌活性成分溶解在適當(dāng)?shù)乃换烊?性溶劑中。通過以下方式制備乳液，將所述液體殺真菌活性成分或其水不混溶性溶液在水 性介質(zhì)中乳化，所述水性介質(zhì)通常含有有助于上述乳液形成和穩(wěn)定的表面活性劑。這通常 是借助由高剪切混合器或勻漿機(jī)提供的劇烈攪拌完成的。
[0056] 式I化合物還可作為粒狀制劑施用，粒狀制劑特別用于向土壤施用。以粒狀制劑 的總重量計(jì)，所述粒狀制劑通常含有分散在惰性載體中的約〇. 5重量％ -約10重量％所 述化合物，所述惰性載體完全或大部分由以下物質(zhì)構(gòu)成：粗分惰性材料例如凹凸棒石、膨潤(rùn) 土、硅藻土、粘土或類似廉價(jià)物質(zhì)。該制劑通常通過以下制備：將化合物溶解在適宜的溶劑 中并且將其施用至已預(yù)先形成為約0. 5mm至約3mm適當(dāng)粒度的粒狀載體。適宜的溶劑為化 合物基本上或完全可溶的溶劑。所述制劑也可如下制備：將所述載體和化合物和溶劑制成 糊狀或膏狀，然后壓碎并干燥得到所需顆粒粒度。
[0057] 含有式I化合物的粉劑（dust)可以如下制備：勻質(zhì)混合粉末狀的一種或多種所述 化合物和合適的粉塵狀農(nóng)用載體（例如高嶺粘土、研碎的火山石等）。以粉劑的總重量計(jì)， 所述粉劑可合適地含有約1重量％ -約10重量％所述化合物。
[0058] 制劑可以另外包含輔助表面活性劑以增強(qiáng)化合物在靶標(biāo)作物和微生物上的沉積、 潤(rùn)濕和滲透。這些輔助表面活性劑可以任選地用作制劑組分或用作桶混合物。輔助表面活 性劑的量將典型地從〇. 01體積％變化為1. 〇體積％ (所述體積基于水的噴霧體積），優(yōu)選 0. 05體積％至0. 5體積％。適宜的輔助表面活性劑包括但不限于，乙氧基化壬基苯酚，乙 氧基化合成醇或天然醇，酯的鹽或磺基琥珀酸的鹽，乙氧基化有機(jī)硅，乙氧基化脂肪胺，表 面活性劑與礦物油或植物油的共混物，作物油濃縮物（礦物油（85% )+乳化劑（15% )); 壬基苯酚乙氧基化物；芐基椰油烷基二甲基季銨鹽；石油烴、烷基酯、有機(jī)酸與陰離子性表 面活性劑的共混物；C 9-C11烷基葡糖苷；磷酸化醇乙氧基化物；天然伯醇（C12-C16)乙氧基 化物；二-叔丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基苯酚乙氧基化物 +尿素硝銨；乳化甲基化種子油；十三醇（合成）乙氧基化物（8E0);牛脂胺乙氧基化物 (15E0) ;PEG(400)二油酸酯-99。制劑還可以包括油包水乳液，例如美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào) 11/495, 228中公開的那些，將其公開內(nèi)容明確地并入本發(fā)明以作參考。
[0059] 制劑可以任選地包括包含其它殺生物化合物的組合。這種另外的殺生物化合物可 以為殺真菌劑，殺昆蟲劑，除草劑，殺線蟲劑，殺螨蟲劑，殺節(jié)肢動(dòng)物劑（arthropodicides)， 殺細(xì)菌劑，或其組合，所述另外的殺生物化合物可在選擇用于施用的介質(zhì)中與本發(fā)明的化 合物相容，并且對(duì)本發(fā)明化合物的活性不產(chǎn)生拮抗性。因此，在該實(shí)施方式中，其它殺生物 化合物用作用于相同殺生物應(yīng)用或不同殺生物應(yīng)用的增補(bǔ)毒劑。式I化合物以及組合的殺 生物化合物可通常以1:100至100:1的重量比存在。
[0060] 本公開的化合物還可以與其它殺真菌劑組合以形成殺真菌混合物及其協(xié)同增效 混合物。本公開的殺真菌化合物經(jīng)常與一種或多種其它殺真菌劑聯(lián)合施用以防治各種不同 的不期望