一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明鹽酸他噴他多含量為37.5mg～75.0mg（以他噴他多計(jì)），對(duì)乙酰氨基酚含量為325mg。本發(fā)明分別對(duì)鹽酸他噴他多和對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行掩味包衣，使其適合口腔服用，本發(fā)明選用了適于鹽酸他噴他多、對(duì)乙酰氨基酚的理化性能適宜的藥用輔料，進(jìn)行包衣，最后混勻壓片。用該處方和掩味包衣的原料流動(dòng)性好便于壓片。藥物經(jīng)包衣后，已掩味，此時(shí)再添加矯味劑進(jìn)行口味調(diào)整，供口服用。本發(fā)明選用的適宜的崩解劑和量，使本發(fā)明的口腔崩解片能達(dá)到快速崩解的要求。
【專利說明】一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明為藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有鹽酸他噴他多和對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方口腔崩解片及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸他噴他多是一種新型兼有阿片受體激動(dòng)和去甲腎上腺素重吸收抑制雙重作用方式的強(qiáng)中樞性鎮(zhèn)痛藥。2008年I月23日，美國食品與藥品管理局(FDA)已接受鹽酸他噴他多即釋片的新藥上市申請(qǐng)，用于中重度急性疼痛的治療。研究結(jié)果顯示，他噴他多不依賴代謝活化，沒有活性代謝產(chǎn)物，對(duì)急性、炎性和慢性神經(jīng)病理性疼痛模型都有良效，其效能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射或口服均能獲得滿意的血藥濃度，且比嗎啡更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮(zhèn)痛劑量的強(qiáng)阿片類藥更能改善副作用(尤其是胃腸副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景更好。
[0003]本品中文化學(xué)名:3-((IR，2R)-3-( 二甲基氨基)-1_乙基_2_甲基丙基)苯酚鹽酸鹽，英文化學(xué)名:3_((1R, 2R)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl)phenolHydrochloride,結(jié)構(gòu)式如下:
本發(fā)明提供了一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明鹽酸他噴他多含量為37.5mg?75.0mg (以他噴他多計(jì))，對(duì)乙酰氨基酚含量為325mg。本發(fā)明分別對(duì)鹽酸他噴他多和對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行掩味包衣，使其適合口腔服用，本發(fā)明選用了適于鹽酸他噴他多、對(duì)乙酰氨基酚的理化性能適宜的藥用輔料，進(jìn)行包衣，最后混勻壓片。用該處方和掩味包衣的原料流動(dòng)性好便于壓片。藥物經(jīng)包衣后，已掩味，此時(shí)再添加矯味劑進(jìn)行口味調(diào)整，供口服用。本發(fā)明選用的適宜的崩解劑和量，使本發(fā)明的口腔崩解片能達(dá)到快速崩解的要求。
[0004]健康男性志愿者單劑口服`344C鹽酸他噴他多100 mg,相當(dāng)于他噴他多85.86mg。實(shí)際接受放射性碳1.867 MBq，或他噴他多放射性比度21.74 kBq / mg。結(jié)果顯示口服他噴他多吸收迅速，I?2 h達(dá)到血漿峰濃度。在血漿主要以結(jié)合的代謝產(chǎn)物形式出現(xiàn)，結(jié)合的與未結(jié)合的他噴他多比率是24:1。結(jié)合的他噴他多峰濃度時(shí)間(Tmax)在1.25?2.0h，所有志愿者血衆(zhòng)未結(jié)合的他噴他多濃度均非常低，Cmax為0.07±0.03 g一eq base /ml)，總體他噴他多血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC) O?120 (未結(jié)合的+結(jié)合的)是總體放射性碳AUC O?120的約64，％，全血放射性碳Tmax在1.25?1.5 h。與嗎啡(20?30)相仿，靜脈注射后1531 ml / min的清除率相當(dāng)于肝血流量(1400 ml / min)。他噴他多10?80 mg和75?200mg分別靜脈注射和口服后顯示劑量線性，每日4次口服給藥后大約25?30h達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均累積因數(shù)是1.8，這主要由他噴他多的給藥間隔和表觀終末半衰期決定，且在給藥期間未見藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變。14C標(biāo)記的他噴他多質(zhì)量平衡研究證明，他噴他多排泄迅速，給藥4h后50%以上劑量被排出，24 h內(nèi)排泄超過95%，48 h尿液的放射性回收率超過98%，表觀半衰期(t )3.93 h。排泄幾乎都是經(jīng)腎臟，99%由尿排出，其中69%的放射性標(biāo)記物以結(jié)合的形式(葡糖苷酸和硫酸鹽)，大約27%以其他代謝產(chǎn)物和3以他噴他多原形由尿排出，僅1%經(jīng)糞便排出，由呼氣CO。排出更可忽略不計(jì)，這證明標(biāo)記藥物的代謝穩(wěn)定，幾乎全部劑量代謝為無活性的結(jié)合物(96% )，大約在5 d后排泄達(dá)到完全平衡(平均回收率99.9% )
對(duì)乙酰氨基酚，化學(xué)名稱:N-(4-羥基苯基)乙酰胺，N- (4-hydroxyphenyl) -Acetamide,結(jié)構(gòu)式為:
本品為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相似；通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，作用較阿司匹林弱，僅對(duì)輕、中度疼痛有效。本品無明顯抗炎作用。
[0005]“平衡鎮(zhèn)痛”的觀念在疼痛治療領(lǐng)域越來越受到重視。在美國，組方鎮(zhèn)痛藥物是最常用的處方藥物，通過聯(lián)合應(yīng)用不同機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)因每種藥物的劑量較低而使不良反應(yīng)減少。
[0006]鹽酸他噴他多與對(duì)乙酰氨基酚組成的復(fù)方，臨床沒有藥用。美國FDA批準(zhǔn)與對(duì)乙酰氨基酚組成的復(fù)方體現(xiàn)平衡鎮(zhèn)痛的藥物組合物有:對(duì)乙酰氨基酚鹽酸曲馬多片；對(duì)乙酰氨基酚鹽酸羥考酮片、膠囊及口服液；對(duì)乙酰氨基酚酒石酸二氫可待因酮片；對(duì)乙酰氨基酚磷酸可待因片、口服液等等。
[0007]將兩種不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥合用，既可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，延長作用時(shí)間，又可降低給藥劑量，減少毒副反應(yīng)發(fā)生率。
[0008]普通片劑需用水送服，對(duì)吞咽困難或取水不便的患者服藥會(huì)有一定的困難，所以這些劑型還不能完全滿足病人的用藥需要。為了順應(yīng)臨床更方便用藥，我們考慮將其制成口崩片。口腔速崩片是近十幾年來國外研究開發(fā)的新型固體速釋制劑。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中15 s內(nèi)迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，消化道粘膜刺激作用小，且服用方便，作為一種新型固體速釋制劑，國外已有抗?jié)兯?、抗炎藥等該劑型的研究和產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種合適組分比例的復(fù)方鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚組合物，復(fù)方鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片的新劑型及其制備方法。
[0010]本發(fā)明目的之一是提供一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片，包括:
a.鹽酸他噴他多包衣顆粒和對(duì)乙酰氨基酚包衣顆粒，其中，所述包衣顆粒的其顆粒粒徑為60?80目，所述包衣顆粒包含含有鹽酸他噴他多和對(duì)乙酰氨基酚的顆粒和涂于所述顆粒表面的包衣掩味劑材料，所述包衣材料掩味劑選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂和環(huán)糊精；
b.填充劑為直壓甘露醇、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合物；
c.崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
d.潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂；
e.矯味劑為阿斯巴甜或乙基麥芽酹中的一種以上。
[0011]本發(fā)明的另一目是提供一種合適組分比例的復(fù)方鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚組合物，其中，所述鹽酸他噴他多的含量為37.5mg?75.0mg (以他噴他多計(jì))，所述的對(duì)乙酰氨基酚含量為325mg。
[0012]本發(fā)明的再一目是提供一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
(I)將矯味劑和填充劑混勻，加入粘合劑，獲得所述矯味劑和填充劑的混合物，或過篩制濕顆粒，烘干，得顆粒(I)；
其中矯味劑與填充劑的重量比為:矯味劑:填充劑=1:2?20，所述粘合劑優(yōu)選PVPk3tl。
[0013](2)將鹽酸他噴他多與包衣掩味劑的醇溶液混合，獲得包合物，將包合物粉碎，用包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(II );如可將鹽酸他噴他多和β —環(huán)糊精分別加入乙醇溶液中，用高速攪拌機(jī)高速攪拌3?5小時(shí)，再將攪拌好的溶液鋪在玻璃皿中，放入60?65°C烘箱中烘干，取出，將干燥物粉碎得包合物。
[0014]鹽酸他噴他多與飽和包衣掩味劑的重量比為:鹽酸他噴他多:包衣掩味劑=1:2?5 ；所說的包衣掩味劑的醇溶液選自質(zhì)量百分比濃度為40%?60%的乙醇溶液，優(yōu)選飽和的包衣掩味劑的乙醇溶液；包衣制粒過程為本領(lǐng)域公知的方法。
[0015](3)將對(duì)乙酰氨基酚與潤滑劑混勻，過80?100目篩，采用質(zhì)量濃度為30%?50%的包衣掩味劑的水溶液作包衣劑。采用常規(guī)的方法包衣，得顆粒(III)；
對(duì)乙酰氨基酚與潤滑劑的重量比為:對(duì)乙酰氨基酚:潤滑劑=1:0.005?0.03。
[0016](4)分別將顆粒(II)和顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV);顆粒((II)與顆粒(III )的重量比為:顆粒((II):顆粒(III) =0.1?0.6:1.(5)將顆粒(IV)與所述矯味劑、和填充劑的混合物或顆粒(I)以及崩解劑混合，采用本領(lǐng)域公知的方法壓片；
顆粒(IV)與所述矯味劑和填充劑的混合物或顆粒(I)的重量比為:顆粒(IV):顆粒
(I)=1:0.I ?0.3 ;
所說的包衣掩味劑選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素醇溶液或其水分散體、明膠、環(huán)糊精或山三崳酸甘油酯中的一種或其混合物，優(yōu)選的包衣掩味劑為環(huán)糊精和/或乙基纖維素醇溶液，特別優(yōu)選β —環(huán)糊精；
所說的矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖、檸檬酸、酒石酸、乙基麥芽酚、香精或薄荷中的一種或一種以上，優(yōu)選的矯味劑是阿斯巴甜和/或乙基麥芽酚；
所述及的阿斯巴甜為一種新型的氨基酸類高甜度甜味劑，是由L 一天冬氨酸和L 一苯丙氨酸組成的二肽化合物。而沒有其他人造甜味劑的苦味，化學(xué)味或金屬味。阿斯巴甜能增進(jìn)水果的風(fēng)味降低咖啡的苦味。阿斯巴甜能有效地降低熱量，而且不會(huì)造成牙齒齲壞，具有與蛋白質(zhì)相類似的代謝作用。其化學(xué)名稱為a-L —天冬氨酸-L 一苯丙氨酸甲酯；
崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉或海藻酸鈉中的一種或一種以上，優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)聚維酮；
所說的潤滑劑選自二氧化硅或滑石粉中的一種或其混合物，優(yōu)選二氧化硅；
填充劑選自微晶纖維素、低取代經(jīng)丙基纖維素、甘露醇、部分予膠化淀粉中的一種或一種以上，優(yōu)選的填充劑是甘露醇。
[0017]由于鹽酸他噴他多與對(duì)乙酰氨基酚味道均較苦，且處方量很大，按一般口崩片的工藝處方無法掩蓋苦味，因此本發(fā)明對(duì)鹽酸他噴他多及對(duì)乙酰氨基酚分別進(jìn)行掩味包衣，使其適合口腔服用，本發(fā)明選用了適于對(duì)乙酰氨基酚、鹽酸他噴他多的理化性能選擇了適宜的藥用輔料，進(jìn)行包衣，最后混勻壓片。用該處方和掩味包衣的原料流動(dòng)性好便于壓片。藥物經(jīng)包衣后，基本已掩味，此時(shí)再添加矯味劑進(jìn)行口味調(diào)整，適合口腔服用。本發(fā)明選用的適宜的崩解劑和量，使本發(fā)明的口崩片能達(dá)到快速崩解的要求。
[0018]四.【具體實(shí)施方式】
下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
[0019]實(shí)施例1 37.5mg/325mg鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片
1.處方
表I 37.5mg/325mg鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片處方組成(1000片)
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片，包括:a.鹽酸他噴他多包衣顆粒和對(duì)乙酰氨基酚包衣顆粒，其中，所述包衣顆粒的其顆粒粒徑為60?80目，所述包2.衣顆粒包含含有鹽酸他噴他多和對(duì)乙酰氨基酚的顆粒和涂于所述顆粒表面的包衣掩味劑材料，所述包衣材料掩味劑選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂和β-環(huán)糊精；b.填充劑為直壓甘露醇、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合物；c.崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；d.潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂；e.矯味劑為阿斯巴甜或乙基麥芽酹中的一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述鹽酸他噴他多的含量為37.5mg?75.0mg (以他噴他多計(jì))，所述的對(duì)乙酰氨基酚含量為325mg。
3.—種鹽酸他噴他多對(duì)乙酰氨基酚口腔崩解片3.的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(I)將矯味劑和填充劑混勻，加入粘合劑，獲得所述矯味劑和填充劑的混合物，或過篩制濕顆粒，烘干，得顆粒(I)；(2 )將鹽酸他噴他多與包衣掩味劑的醇溶液混合，獲得包合物，將包合物粉碎，用包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(II );(3)將對(duì)乙酰氨基酚與潤滑劑混勻，過篩，用包衣掩味劑的水溶液作包衣劑，包衣，得顆粒(III)；`(4)將顆粒(II)和顆粒(III)混勻，用上述的包衣掩味劑的醇溶液包衣制粒，得顆粒(IV)；(5)將顆粒(IV)與所述矯味劑、和填充劑的混合物或顆粒(I)以及崩解劑混合，壓片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)所說的包衣掩味劑的醇溶液選自質(zhì)量百分比濃度為40%?60%的乙醇溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)采用質(zhì)量濃度為30%?50%的包衣掩味劑的水溶液作包衣劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，采用飽和的包衣掩味劑的乙醇溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(I)的矯味劑與填充劑的重量比為:矯味劑:填充劑=1:2?20。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)鹽酸他噴他多與飽和包衣掩味劑的重量比為:鹽酸他噴他多:包衣掩味劑=1:2?5。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)對(duì)乙酰氨基酚與潤滑劑的重量比為:對(duì)乙酰氨基酚:潤滑劑=1:0.005?0.03。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，顆粒((II)與顆粒(III)的重量比為:顆粒((II):顆粒(III) =0.1 ?0.6:1。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK103432107SQ201310362877
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】徐奎, 陳正晧, 魏偉 申請(qǐng)人:安徽省先鋒制藥有限公司