專利名稱：恩替卡韋一水合物新合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及恩替卡韋一水合物的新合成工藝，屬于恩替卡韋合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
恩替卡韋一水合物(Entecavir)，化學(xué)名為2_氨基_9_[ (1S，3R，4S) _4_羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊烷]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6酮一水合物，是由百時美施貴寶公司(Bristol -Myers Squibb)自主研發(fā)的一類環(huán)戊烷鳥苷類似物，系乙肝病毒抑制劑。 本品已于2005年3月獲得美國食品藥品管理局(FDA)上市批準(zhǔn)，其片劑商品名為博路定 (BaraclUde)，2006年初在中國全面上市。適用于病毒復(fù)制活躍、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 持續(xù)升高或有肝臟組織學(xué)顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者。恩替卡韋是一種強(qiáng)效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，具有顯著的抗乙型肝炎病毒HBV 的活性。臨床研究證實，恩替卡韋較拉米夫定具有更加顯著的病毒抑制作用，幾乎沒有副作用，且耐藥性很低，在治療慢性乙型肝炎藥物中被認(rèn)為有很好的臨床應(yīng)用用前景。恩替卡韋是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥嗓吟核奮類似物，對肝臟病毒的復(fù)制從起始階段、逆轉(zhuǎn)錄期和DNA合成期的三個階段起抑制作用。在離體肝細(xì)胞的研究中，恩替卡韋能定向為肝細(xì)胞吸收并磷酸化成一、二、三磷酸酯，其1 25 μ mol/L時在肝臟的吸收成線性相關(guān)，半衰期為15小時。與其它核苷類化合物如拉米夫定、阿德福韋、泛昔洛韋等相比較，恩替卡韋能更有效地磷酸酯化，這或許正是其具有更高抗HBV活性的原因之一。恩替卡韋在細(xì)胞內(nèi)易被細(xì)胞酶逐步磷酸化為其活性代謝物恩替卡韋三磷酸(ETV-TP)， 后者為HBV DNA的復(fù)制。恩替卡韋抑制HBV復(fù)制活性最強(qiáng)，IC50為0. 00375 μ mol/L,抑制細(xì)胞的毒性CC5tl為30 μ mol/L,治療指數(shù)(IC5(1/CC5(1)高達(dá)8000。其在DHBv感染的鴨肝細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抑制DHBv復(fù)制的IC5tl為0. 00013 μ mol/L,比拉米夫定高1000倍，兩者在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)顯示抗HBV相加作用。在WHV感染的土撥鼠肝炎模型及DHBV感染的鴨肝炎模型中，恩替卡韋均顯示顯著的抗兩種肝炎病毒的治療活性。總之，恩替卡韋不僅有很強(qiáng)的抗HBV的能力，而且長期應(yīng)用耐藥發(fā)生率較低，同時還具有劑量小的優(yōu)點。固此恩替卡韋的研制開發(fā)必然會給無數(shù)慢性HBV患者帶來福音，必然會為HBV的治療帶來新的希望，將具有極其重要的社會意義和經(jīng)濟(jì)效益。本品為白色或類白色結(jié)晶粉末，無臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中幾乎不溶，熔點238 M0°C (分解)，密度為1.81，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于以單體環(huán)戊二烯為起始原料，經(jīng)過 13步反應(yīng)制得恩替卡韋一水合物，合成路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于化合物9是新合成中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于化合物10是新合成中間體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于化合物11是新合成中間體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于化合物12是新合成中間體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋一水合物新合成工藝，其特征在于化合物13是新合成中間體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種恩替卡韋一水合物新合成工藝，該工藝以單體環(huán)戊二烯為起始原料，通過成鹽、硅烷化、縮合、還原、拆分、酯化、還原、脫硅烷化、羥基保護(hù)、環(huán)氧化、縮合、烯化、脫保護(hù)等13步反應(yīng)制得了恩替卡韋一水合物。本發(fā)明原料易得、價格低廉、合成操作簡單，反應(yīng)條件溫和、易于控制，反應(yīng)選擇性好，收率較高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C35/06GK102225938SQ201110105439
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月25日
發(fā)明者仲達(dá), 徐奎, 李祖紅, 汪金燦, 郝結(jié)兵 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司