新的(三甲氧基苯氨基)嘧啶基配制品的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了多種藥物組合物，這些藥物組合物包括大于15%w/w的如在此所定義的具有化學式(I)的化合物和/或其水合物以及足夠提供令人滿意的體外溶解的量的一種或多種泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分；還提供了用于獲得它們的工藝。
【專利說明】新的(三甲氧基苯氨基)嘧啶基配制品
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及藥物/配制品化學。應該理解的是本發(fā)明總體上適用于包含增加的有效成分百分數(shù)負載的化合物的配制品。作為一個優(yōu)選方面，在此提供了包含增加的化合物I百分數(shù)負載的、(6-(5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基)_2，2- 二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]噁嗪-4 (3H)-基)甲基磷酸二鈉鹽(化合物I)的配制品。這些配制品可用于治療多種疾病，這些疾病包括但不限于:淋巴瘤、免疫(特發(fā)性)血小板減少性紫癜(ITP)、以及類風濕關節(jié)炎(RA)。
發(fā)明背景
[0002]在藥物配制品的生產中，使用盡可能最少數(shù)目的片劑來給予該藥物是令人希望的。因此，對一位患者而言，以單個片劑而非多于一個片劑的形式、或以兩個片劑而非多于兩個片劑的形式來攝取需要劑量的藥物是令人希望的。因此，一種藥物配制品包含增加的有效成分百分數(shù)負載是令人希望的。然而，已知的是增加有效成分的百分數(shù)負載可能導致展示出不令人滿意和/或可變的溶解的藥物配制品或展示出不令人滿意和/或可變的生物利用度的配制品。此類配制品可能不適合被患者使用。
[0003]在國際專利申請W02006/078846中披露了化合物I (如下)。
【權利要求】
1.一種藥物組合物，包括大于15%w/w的具有化學式⑴的化合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，包括大于或等于25%w/w的具有化學式⑴的化合物和/或其水合物。
3.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，包括小于或等于20%w/w的泡騰劑。
4.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，包括大于15%w/w的具有化學式(I)的化合物和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分。
5.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中該泡騰劑是碳酸氫鈉。
6.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中在具有化學式(I)的化合物中的每個X+表示一個鈉陽離子(Na+)。
7.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中具有化學式(I)的化合物處于六水合物的形式。
8.根據(jù)以上權利要求中任一項所述的藥物組合物，其中具有化學式(I)的化合物處于化學式(II)的形式:
9.一種單位劑型，包括大于或等于60mg的具有化學式⑴的化合物和/或其水合物以及小于或等于IlOmg的一種或多種泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分。
10.一種濕法制粒配制品，包括具有化學式(I)的化合物和/或其水合物、水、一種或多種泡騰劑、一種或多種填料、一種或多種結合劑以及一種或多種崩解劑。
11.一種濕法制粒配制品，包括大于15%w/w的具有化學式⑴的化合物和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一種或多種泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分。
12.—種碾壓配制品，包括大于15%w/w的具有化學式⑴的化合物和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一種或多種泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分。
13.一種直接壓片配制品，包括大于15%w/w的具有化學式⑴的化合物和/或其水合物以及小于或等于20%w/w的一種或多種泡騰劑；并且進一步包括一種或多種藥學上可接受的成分。
14.根據(jù)權利要求9至13中任一項所述的單位劑型、濕法制粒配制品、碾壓配制品或直接壓片配制品，其中該泡騰劑是碳酸氫鈉。
15.根據(jù)權利要求9至13中任一項所述的單位劑型、濕法制粒配制品、碾壓配制品或直接壓片配制品，其中在具有化學式(I)的化合物中的每個X+表示一個鈉陽離子(Na+)。
16.根據(jù)權利要求9至13中任一項所述的單位劑型、濕法制粒配制品、碾壓配制品或直接壓片配制品，其中具有化學式(I)的化合物處于六水合物的形式。
17.根據(jù)權利要求9至13中任一項所述的單位劑型、濕法制粒配制品、碾壓配制品或直接壓片配制品，其中具有化學式(I)的化合物處于化學式(II)的形式:
18.一種用于制備藥物組合物的方法，該方法包括: a)將具有化學式(I)的化合物和/或其水合物與一種或多種泡騰劑、一種或多種填料并且任選地在一種或多種結合劑和/或一種或多種崩解劑和/或一種或多種其他賦形劑的存在下進行摻合； b)向上面的a)中的粉末混合物中添加按重量計在約10%與45%之間的凈化水和/或粘合劑溶液并且進行混合以形成增大的顆粒并且任選地穿過濾網以分開大的團聚體；并且 c)將在上面的b)中產生的增大的顆粒干燥，直到達到小于10%的L0D，以提供干燥的顆粒。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，該方法進一步包括將干燥的顆粒進行研磨，以提供研磨的顆粒。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，該方法進一步包括將研磨的顆粒與一種滑潤劑進行混合直到勻質，并且然后將所得的組合物制成片劑。
【文檔編號】A61K9/00GK103826610SQ201280046605
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權日:2011年7月28日
【發(fā)明者】F.A.K.阿爾赫斯本, I.P.加伯特, B.古魯拉簡, D.西夫萊特, D.B.B.辛普森 申請人:里格爾藥品股份有限公司