專利名稱：吡咯并[1,2－b]噠嗪sPLA的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡咯并[1,2-b]噠嗪衍生物，其有效抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放。
背景技術(shù)：
sPLA2(分泌性磷脂酶A2)是一種水解膜磷脂的酶，且被看作控制所謂的花生四烯酸級(jí)聯(lián)的速度決定酶，其中水解產(chǎn)物花生四烯酸是起始物。此外，已知在磷脂水解中以副產(chǎn)物形式產(chǎn)生的溶血磷脂是心血管疾病中的重要調(diào)節(jié)劑。因此，為了使花生四烯酸級(jí)聯(lián)和溶血磷脂的過度功能正?；?，開發(fā)抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸(例如花生四烯酸)釋放的化合物，即抑制sPLA2活性或產(chǎn)生的化合物，是非常重要的。這些化合物用于一般性治療由sPLA2過度形成引起和/或支持的病癥，如膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化、腦中風(fēng)、腦梗塞、炎性結(jié)腸炎、牛皮癬、心臟機(jī)能不全、心臟梗塞等。除其作用很強(qiáng)外，認(rèn)為sPLA2的參與極廣。
已知sPLA2抑制劑的實(shí)例，如吲哚衍生物，見EP620214(JP公開No.010838/95),EP-620215(JP公開No.025850/95),EP675110(JP公開No.285933/95),WO96/03376和WO99/00360；茚衍生物，見WO96/03120；吲嗪衍生物，見WO96/03383；萘衍生物，見WO97/21664和WO97/21716；三環(huán)衍生物，見WO98/18464；吡唑衍生物，見WO98/24437；苯乙酰胺衍生物，見WO98/24756；苯基乙醛酰胺衍生物，見WO98/24794；吡咯衍生物，將WO98/25609。
發(fā)明公開本發(fā)明提供了吡咯并[1,2-b]噠嗪衍生物，其具有sPLA2抑制活性，并用于治療膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化、腦出血、腦梗塞、炎性結(jié)腸炎、牛皮癬、心力衰竭、心臟梗塞。
本發(fā)明涉及ⅰ)式(Ⅰ)表示的化合物、其前藥、其藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是選自如下的基團(tuán)(a)C6至C20烷基，C6至C20鏈烯基，C6至C20鏈炔基，碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)，b)由(a)表示的基團(tuán)，其各自獨(dú)立地被至少一個(gè)選自非干擾性取代基的基團(tuán)取代及(c)-(L1)-R6，其中L1是含1至18個(gè)原子的二價(jià)連接基團(tuán)，其中原子選自氫原子(一個(gè)或多個(gè))、氮原子(一個(gè)或多個(gè))、碳原子(一個(gè)或多個(gè))、氧原子(一個(gè)或多個(gè))和硫原子(一個(gè)或多個(gè))，而R6是選自(a)和(b)的基團(tuán)；R2是氫原子或含1至4個(gè)非氫原子的基團(tuán)；R3是-(L2)-(酸性基團(tuán))，其中L2是含長度為1至5的酸性連接基團(tuán)的酸性連接基團(tuán)；R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，非干擾性取代基，碳環(huán)基團(tuán)，被非干擾性取代基(一個(gè)或多個(gè))取代的碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)和被非干擾性取代基(一種或多種)取代的雜環(huán)基團(tuán)；而RA由下式表示 其中L7是二價(jià)連接基團(tuán)，其選自鍵或二價(jià)基團(tuán)，此二價(jià)基團(tuán)選自-CH2-,-O-,-S-,-NH-或-CO-,R27和R28獨(dú)立地是氫原子，C1至C3烷基或鹵素；X和Y獨(dú)立地是氧原子或硫原子；而Z是-NH2或-NHNH2。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及ⅱ)式(Ⅱ)表示的化合物，其前藥、或其藥用鹽或其溶劑化物 其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整數(shù)，而R12是(d)下式表示的基團(tuán) 其中a,c,e,n,q和t獨(dú)立地是0至2的整數(shù)，R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，而f、p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，而u是0至4的整數(shù)，或是(e)(d)的一員，其被至少一個(gè)選自如下的取代基取代C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵代烷氧基，C1至C6鹵代烷基，芳基和鹵素；R8是C1至C3烷基，C2至C3鏈烯基，C3至C4環(huán)烷基，C3至C4環(huán)烯基，C1至C2鹵代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基；R9是-(L3)-R15，其中L3由下式表示 其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-,R16和R17獨(dú)立地是氫原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，鹵代烷基，羧基，或鹵素，而R24是氫原子或C1至C6烷基，而R15由下式表示 其中R18是氫原子，金屬或C1至C10烷基，R19獨(dú)立地是氫原子或C1至C10烷基，而t是1至8的整數(shù)；R10和R11獨(dú)立地是氫原子或非干擾性取代基，其中選自C1至C8烷基，C2至C8鏈烯基，C2至C8鏈炔基，C7至C12芳烷基，C7至C12烷芳基，C3至C8環(huán)烷基，C3至C8環(huán)烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，聯(lián)苯基，C1至C8烷氧基，C2至C8鏈烯基氧基，C2至C8鏈炔基氧基，C2至C12烷氧基烷基，C2至C12烷氧基烷氧基，C2至C12烷基羰基，C2至C12烷基羰基氨基，C2至C12烷氧基氨基，C2至C12烷氧基氨基羰基，C1至C12烷基氨基，C1至C6烷硫基，C2至C12烷硫羰基，C1至C8烷基亞硫?；?，C1至C8烷基磺?；?，C2至C8鹵代烷氧基，C1至C8鹵代烷基磺?；珻2至C8鹵代烷基，C1至C8羥基烷基，-C(O)O(C1至C8烷基)，-(CH2)z-O-(C1至C8烷基)，芐氧基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，-(CONHSO2R25),-CHO，氨基，脒基，鹵素，氨基甲?；?，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-CO2H，氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羥基，羥基氨基，碘代基，硝基，膦?；?，-SO3H，硫縮醛基，硫羰基或羰基，R25是C1至C6烷基或芳基，z是1至8的整數(shù)；而RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z定義如上。
當(dāng)上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2時(shí)，多個(gè)R13或R14可以彼此不同。當(dāng)R13是萘基上的取代基時(shí)，此取代基可以在萘基的任意位置取代。
ⅲ)化合物，其前藥或其藥用鹽，或其溶劑化物，如上述ⅰ)或ⅱ)所述，其中所述R1和R7彼此獨(dú)立地由下式表示 其中R13,R14,b,d,f,g,p,r,u,w,α,β和γ定義如上，L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-。
當(dāng)上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2時(shí)，多個(gè)R13或R14可以彼此不同。當(dāng)R13是萘基上的取代基時(shí)，此取代基可以在萘基的任意位置取代。
ⅳ)化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，如上述ⅰ)至ⅳ)任何一項(xiàng)所述，其中R2和R8是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基。
ⅴ)化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，如上述ⅰ)至ⅳ)任一項(xiàng)所述，其中L2和L3是-O-CH2-。
ⅵ)式(Ⅲ)表示的化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物 其中R20是下式表示的基團(tuán) 其中L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基；b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f、p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，u是0至4的整數(shù)；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；R21是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基；L4是-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)，其中R24是氫原子或C1至C6烷基而Ph是苯基；R22是-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2；R23是氫原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羥基烷基，C2至C6鹵代烷氧基，鹵素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；而RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z是-NH2或-NHNH2。
當(dāng)上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2，多個(gè)R13或R14可以彼此不同。當(dāng)R13是萘基是的取代基時(shí)，該取代基可以取代在萘基的任意位置。
ⅶ)式(Ⅳ)表示的化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物 其中R20是下式表示的基團(tuán) 其中L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基；b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f,p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，u是0至4的整數(shù)；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；R21是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基；R23是氫原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羥基烷基，C2至C6鹵代烷氧基，鹵素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z是-NH2或-NHNH2，而k是1至3的整數(shù)。
ⅷ)化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物，如ⅵ)所述，其中L4是-O-CH2-。
ⅸ)化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一項(xiàng)所述，其中RA和RB是-COCONH2-。
ⅹ)化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一項(xiàng)所述，其中RA和RB是-CH2CONH2-。
ⅹⅰ)化合物，其前藥或其藥用鹽或其溶劑化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一項(xiàng)所述，其中RA和RB是-CH2CONHNH2-。
ⅹⅱ)上述ⅰ)至ⅷ)任一項(xiàng)所述的前藥，其是酯形式。
ⅹⅲ)吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物，選自如下(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-7-(2-氟芐基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-7-(2-氟芐基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?2,7-二芐基-6-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-2,7-二芐基-6-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草?；?2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)芐基]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，及[5-氨基草?；?2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)芐基]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，及其前藥；或其藥用鹽；及其母體酸；或其溶劑化物。
ⅹⅳ)吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物，選自如下
(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，及(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，及其前藥；或其藥用鹽；其母體酸；或其溶劑化物。
ⅹⅴ)含如ⅰ)至ⅹⅳ)任-項(xiàng)所述化合物作為活性組份的藥物組合物。
ⅹⅵ)如ⅹⅴ)所述藥物組合物，其用于抑制sPLA2。
ⅹⅶ)如ⅹⅴ)所述藥物組合物，其用于治療或預(yù)防炎性疾病。
ⅹⅷ)抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法，其包括讓sPLA2接觸治療有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物。
ⅹⅸ)治療哺乳動(dòng)物包括人以減輕炎性疾病的病理作用的方法，其中該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物。
ⅹⅹ)如ⅰ)所述的化合物或含有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物的藥物制劑用于治療炎性疾病。
ⅹⅹⅰ)如ⅰ)所述的化合物或含有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物的藥物制劑作為抑制劑抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放。
ⅹⅹⅱ)吡咯并[1,2-b]噠嗪sPLA2抑制劑，其參照任何實(shí)施例基本上如前所述。
ⅹⅹⅲ)式(Ⅻ)表示的化合物 其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整數(shù)，而R12是(d)下式表示的基團(tuán) 其中a,c,e,n,q和t獨(dú)立地是0至2的整數(shù)，R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f,p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，而u是0至4的整數(shù)，或是(e)(d)的一員，其被至少一個(gè)選自C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵代烷氧基，C1至C6鹵代烷基，芳基和鹵素的基團(tuán)取代；而R8是C1至C3烷基，C2至C3鏈烯基，C3至C4環(huán)烷基，C3至C4環(huán)烯基，C1至C2鹵代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基。
在本說明書中，術(shù)語"烷基"單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)合使用，是指含特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)。烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基，正十六烷基，正十七烷基，正十八烷基，正十九烷基，正二十烷基等。
術(shù)語"鏈烯基"，單獨(dú)使用或與本說明書中其它術(shù)語聯(lián)合使用，指含特定碳原子數(shù)和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、巴豆?；?、異戊烯基、多種丁烯基異構(gòu)體等。
術(shù)語“鏈炔基”在本說明書中指含特定碳原子數(shù)和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴基團(tuán)。鏈炔基可以含(a)雙鍵(一個(gè)或多個(gè))。鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基等。
術(shù)語"碳環(huán)基團(tuán)"在本說明書中指由飽和或不飽和的、取代或未取代的5至14元的，優(yōu)選5至10元，并更優(yōu)選5至7元的有機(jī)核，其成環(huán)原子(除氫原子外)只是碳原子。含2至3個(gè)此碳環(huán)基團(tuán)的基團(tuán)也包括在上述基團(tuán)中。典型的碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括(f)環(huán)烷基(如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基)；環(huán)烯基(如環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基)；苯基，螺[5,5]十一烷基，萘基，降冰片基，雙環(huán)庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，茚基，均二苯乙烯基，三聯(lián)苯基，二苯基乙烯基，苯基環(huán)己烯基，苊基，蒽基(anthoryl)，聯(lián)苯基，聯(lián)芐基和下式表示的苯基烷基苯基衍生物 其中x是1至8的整數(shù)。
術(shù)語"螺[5,5]十一烷基"指下式表示的基團(tuán) 苯基，環(huán)己基等是R4和R5優(yōu)選的碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”在本說明書中指由單環(huán)或多環(huán)、飽和或不飽和、取代或未取代的含5至14個(gè)環(huán)原子并含1至3個(gè)雜原子的雜環(huán)核，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并三唑基、氨茴內(nèi)酐基、1,2-苯并異惡唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、嘌呤烷基(puridinyl)，二吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、4-嗎啉基、硫代4-嗎啉基、高哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)辛烷基(oxacanyl)、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,4-噻噁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、六亞甲基亞銨、七亞基甲亞銨、哌嗪基等。
呋喃基、噻吩基或類似的基團(tuán)優(yōu)選作為R4和R5的雜環(huán)基團(tuán)。
在R1中優(yōu)選的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)是(g)由下式表示 其中R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-CH2)v-,-C=C-,-C≡C-,-O-或S；v是0至2的整數(shù)；β是-CH2-或-(CH2)-；γ是氧原子或硫原子；b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)；f,p和w是0至5的整數(shù)；r是0至7的整數(shù)，而u是0至4的整數(shù)。當(dāng)上述b,d,f,p,r,u和/或是2或大于2時(shí)，多個(gè)R13或R14可以彼此不同。當(dāng)R13是萘基上的取代基時(shí)，此取代基可以在萘基的任意位置取代。優(yōu)選的實(shí)例包括(h)下式表示的基團(tuán) 其中R13,R14,α,β和γ限定同上，L6是-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-，而y是0或1。當(dāng)R13是萘基上的取代基時(shí)，該取代基可以在萘基的任何位置取代。
“吡咯并[1,2-b]噠嗪核”由下面的結(jié)構(gòu)式表示，其中標(biāo)明了取代基的環(huán)位置編號(hào) 術(shù)語"非干擾取代基"在本說明書中指適于式(Ⅰ)表示的在吡咯并[1,2-b]噠嗪核的2、3和7位取代的基團(tuán)及適于取代上述“碳環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)基團(tuán)”的基團(tuán)。非干擾性取代基的實(shí)例包括C1至C8烷基，C2至C8鏈烯基，C2至C8鏈炔基，C7至C12芳烷基(如芐基和苯乙基)，C7至C12烷芳基，C2至C8鏈烯基氧基，C2至C8鏈炔基氧基，C3至C8環(huán)烷基，C3至C8環(huán)烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，聯(lián)苯基，C1至C8烷氧基，C2至C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基乙基)，C2至C12烷氧基烷氧基(如甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基)，C2至C12烷基羰基(如甲基羰基和乙基羰基)，C2至C12烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基和乙基羰基氨基)，C2至C12烷氧基氨基(如甲氧基氨基和乙氧基氨基)，C2至C12烷氧基氨基羰基(如甲氧基氨基羰基和乙氧基氨基羰基)，C1至C12烷基氨基(如甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和乙基甲基氨基)，C1至C6烷硫基，C2至C12烷基硫羰基(如甲硫羰基和乙硫羰基)，C1至C8烷基亞硫?；?如甲基亞硫?；鸵一鶃喠蝓；?，C1至C8烷基磺酰基(如甲基磺?；鸵一酋；?，C2至C8鹵代烷氧基(如2-氯乙氧基和2-溴乙氧基)，C1至C8鹵代烷基磺?；?如氯甲基磺酰基和溴甲基磺?；?，C2至C8鹵代烷基，C1至C8羥基烷基(如羥基甲基和羥基乙基)，-C(O)O(C1至C8烷基)(如甲氧基羰基和乙氧基羰基，-(CH2)z-O-(C1至C8烷基)，芐氧基，芳基氧基(如苯氧基)，芳基硫基(如苯硫基)，-(CONHSO2R25),-CHO，氨基，脒基，鹵素，氨基甲?；?，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-COOH(如羧甲基，羧乙基和羧丙基)，氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羥基，羥基氨基，硝基，膦?；?SO3H，硫縮醛基，硫羰基，羰基，碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)等，其中z是1至8的整數(shù)，而R25是C1至C6烷基或芳基。這些基團(tuán)可以被至少一個(gè)選自如下的基團(tuán)取代C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C2至C6鹵代烷氧基，C1至C6鹵代烷基和鹵素。
在R1中，優(yōu)選鹵素，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基和C1至C6鹵代烷基作為“非干擾性取代基”。更優(yōu)選鹵素，C1至C3烷基，C1至C3烷氧基，C1至C3烷硫基和C1至C3鹵代烷基。
在R4、R5、R10和R11中，優(yōu)選(i)C1至C6烷基，芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羥基烷基，C2至C6鹵代烷氧基，鹵素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基硫基，碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)作為“非干擾性取代基”。更優(yōu)選(j)C1至C6烷基，芳烷基，羧基，C1至C6羥基烷基，苯基和C1至C6烷氧基羰基。
術(shù)語"鹵素"在本說明書中指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語"環(huán)烷基"在本說明書中指單價(jià)的、具有特定碳原子數(shù)的環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等術(shù)語"環(huán)烯基"在本說明書中指單價(jià)的、具有特定碳原子的和至少一個(gè)雙鍵的環(huán)烴基。環(huán)烯基的實(shí)例包括1-環(huán)丙烯基，2-環(huán)丙烯基，1-環(huán)丁烯基，2-環(huán)丁烯基等。
在本說明書中，“烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。
在本說明書中，“烷硫基”的實(shí)例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙基硫基，正丁基硫基，正戊基硫基，正己基硫基等。
術(shù)語“酸性基團(tuán)”在本說明書中指作為質(zhì)子供體、當(dāng)通過適當(dāng)?shù)倪B接原子(下文中稱為“酸連接基團(tuán)”)連接于吡咯并[1,2-b]噠嗪核時(shí)能形成氫鍵鍵合的有機(jī)基團(tuán)。酸性基團(tuán)的實(shí)例包括(k)下式表示的基團(tuán) 其中R18是氫原子，金屬或C1至C10烷基，而每個(gè)R19獨(dú)立地是氫原子或C1至C10烷基。優(yōu)選是(1)-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2。更優(yōu)選是(m)-COOH。
術(shù)語"酸連接基團(tuán)"在本說明書中指符號(hào)-(L2)-表示的二價(jià)連接基團(tuán)，且其功能是將吡咯并[1,2-b]噠嗪核的4位以一般方式連接“酸性基團(tuán)”。其實(shí)例包括(n)下式表示的基團(tuán) 其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-，而R16和R17獨(dú)立地是氫原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，羧基或鹵素。優(yōu)選(o)-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)Ph)-,其中R24是氫原子或C1至C6烷基而Ph是苯基。更優(yōu)選是(p)-O-CH2-或-S-CH2-。
在本說明書中，術(shù)語"酸連接基團(tuán)長度"指將吡咯并[1,2-b]噠嗪核與“酸性基團(tuán)”在4-位置連接的連接基團(tuán)-(L2)-的最短鏈的原子數(shù)(除氫原子)。在-(L2)-中存在的碳環(huán)視為約等于該碳環(huán)理論直徑的原子數(shù)。因此，在酸連接基團(tuán)中的苯和環(huán)己烷環(huán)在-(L2)-的長度計(jì)算中計(jì)為兩個(gè)原子。優(yōu)選長度為2至3。
式(Ⅳ)中的符號(hào)k優(yōu)選是1。
術(shù)語"鹵代烷基"在本說明書中指被上述“鹵素”在任意位置(一個(gè)或多個(gè))取代的上述“烷基”。鹵代烷基的實(shí)例包括氯甲基，三氟甲基，2-氯甲基，2-溴甲基等。
術(shù)語"羥基烷基"在本說明書中指被羥基在任意位置(一個(gè)或多個(gè))取代的上述"烷基"。羥基烷基的實(shí)例包括羥基甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基等。在此情況下，優(yōu)選羥甲基。
在本說明書中，在“鹵代烷基氧基”中的術(shù)語"鹵代烷基"定義如上。其實(shí)例包括2-氯乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯乙氧基等。
術(shù)語"芳基"在本說明書中指單環(huán)或稠環(huán)芳香烴。芳基的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。特別優(yōu)選苯基和1-萘基。此"芳基"選擇性地被C1至C6烷基，羥基，C1至C3烷氧基，鹵素，硝基，有取代或無取代的氨基，氰基，C1至C3鹵代烷基等在一個(gè)或多個(gè)位置取代。
術(shù)語"芳烷基"在本說明書中指其中上述"烷基"被上述“芳基”取代的基團(tuán)。此芳基在任意可替代的位置可以具有價(jià)鍵。其實(shí)例包括芐基，苯乙基，苯基丙基(如3-苯基丙基)，萘基甲基(如1-萘基甲基)等。
術(shù)語"含l至4個(gè)非氫原子的基團(tuán)"指在吡咯并[1,2-b]噠嗪核的6位形成取代基的較小基團(tuán)，例如，上述基團(tuán)可以只含非氫原子，或非氫原子加上按照滿足非氫原子未取代的價(jià)需要的氫原子；(ⅱ)含不多于4個(gè)非氫原子而不存在氫原子的基團(tuán)，例如三氟甲基、氯、溴、硝基、氰基、-SO3；和(ⅲ)含氫原子且含少于4個(gè)非氫原子的基團(tuán)，例如甲基、乙基、乙烯基、-CH(CH3)和環(huán)丙基。
"烷氧基羰基"的實(shí)例在本說明書中包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙基氧基羰基等。
術(shù)語"取代的氨基"在本說明書中包括被C1至C6烷基，芳烷基，C1至C6烷基羰基，C1至C6烷氧基羰基等在一個(gè)或兩個(gè)位置取代的氨基。
式(ⅩⅫ)的R7的優(yōu)選實(shí)例為C5至C8環(huán)烷基甲基和苯基甲基，其選擇性被鹵素，C1至C6烷基，芳基，烷氧基或芳基氧基取代。
式(ⅩⅫ)的R8優(yōu)選C1至C6烷基。
式(Ⅰ)表示的化合物的R1至R5和RA的優(yōu)選取代基示于(A)至(W)。項(xiàng)目(f)至(m)是如上所述的相同基團(tuán)。
作為R1,(A):-(L1)-R6,(B):-(CH2)1-2-(f),(C):-(CH2)1-2-(g)和(D):-(CH2)1-2-(h)是優(yōu)選的。
作為R2，(E)氫原子，鹵素，C1至C3烷基，C3至C4環(huán)烷基或C1至C3烷氧基；而(F)C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基是優(yōu)選的。
作為RA,G):-C(=O)-C(=O)-NH2,-CH2C(=O)-NH2或-CH2C(=O)-NHNH2；和(H):-C(=O)-C(=O)-NH2是優(yōu)選的。
作為R3,(I):-(n)-(k),(J):-(n)-(l),(K):-(n)-(m),(L):-(o)-(k),(M):-(o)-(l),(N):-(o)-(m),(O):-(p)-(k),(P):-(p)-(l)及(Q):-(p)-(m)是優(yōu)選的。
作為R4,(R)氫原子或非干擾性取代基，(S)氫原子或(i)，及(T)氫原子或(j)是優(yōu)選的。
作為R5,(U)氫原子或(i),(V)氫原子或(j)，及(W)氫原子是優(yōu)選的。
式(Ⅰ)化合物表示化合物的優(yōu)選基團(tuán)如下所示。
(R1，R2，RA，R4，R5，)＝(A，E，G，R，U)，(A，E，G，V，)，(A，E，G，R，W)，(A，E，G，S，U)，(A，E，G，S，V)，(A，E，G，S，W)，(A，E，G，T，U)，(A，E，G，T，V)，(A，E，G，T，W)，(A，E，H，R，U)，(A，E，H，R，V)，(A，E，H，R，W)，(A，E，H，S，U)，(A，E，H，S，V)，(A，E，H，S，W)，(A，E，H，T，U)，(A，E，H，T，V)，(A，E，H，T，W)，(A，F(xiàn)，G，R，U)，(A，F(xiàn)，G，R，V)，(A，F(xiàn)，G，R，W)，(A，F(xiàn)，G，S，U)，(A，F(xiàn)，G，S，V)，(A，F(xiàn)，G，S，W)，(A，F(xiàn)，G，T，U)，(A，F(xiàn)，G，T，V)，(A，F(xiàn)，G，T，W)，(A，F(xiàn)，H，R，U)，(A，F(xiàn)，H，R，V)，(A，F(xiàn)，H，R，W)，(A，F(xiàn)，H，S，U)，(A，F(xiàn)，H，S，V)，(A，F(xiàn)，H，S，W)，(A，F(xiàn)，H，T，U)，(A，F(xiàn)，H，T，V)，(A，F(xiàn)，H，T，W)，(B，E，G，R，U)，(B，E，G，R，V)，(B，E，G，R，W)，(B，E，G，S，U)，(B，E，G，S，V)，(B，E，G，S，W)，(B，E，G，T，U)，(B，E，G，T，V)，(B，E，G，T，W)，(B，E，H，R，U)，(B，E，H，R，V)，(B，E，H，R，W)，(B，E，H，S，U)，(B，E，H，S，V)，(B，E，H，S，W)，(B，E，H，T，U)，(B，E，H，T，V)，(B，E，H，T，W)，(B，F(xiàn)，G，R，U)，(B，F(xiàn)，G，R，V)，(B，F(xiàn)，G，R，W)，(B，F(xiàn)，G，S，U)，(B，F(xiàn)，G，S，V)，(B，F(xiàn)，G，S，W)，(B，F(xiàn)，G，T，U)，(B，F(xiàn)，G，T，V)，(B，F(xiàn)，G，T，W)，(B，F(xiàn)，H，R，U)，(B，F(xiàn)，H，R，V)，(B，F(xiàn)，H，R，W)，(B，F(xiàn)，H，S，U)，(B，F(xiàn)，H，S，V)，(B，F(xiàn)，H，S，W)，(B，F(xiàn)，H，T，U)，(B，F(xiàn)，H，T，V)，(B，F(xiàn)，H，T，W)，(C，E，G，R，U)，(C，E，G，R，V)，(C，E，G，R，W)，(C，E，G，S，U)，(C，E，G，S，V)，(C，E，G，S，W)，(C，E，G，T，U)，(C，E，G，T，V)，(C，E，G，T，W)，(C，E，H，R，U)，(C，E，H，R，V)，(C，E，H，R，W)，(C，E，H，S，U)，(C，E，H，S，V)，(C，E，H，S，W)，(C，E，H，T，U)，(C，E，H，T，V)，(C，E，H，T，W)，(C，F(xiàn)，G，R，U)，(C，F(xiàn)，G，R，V)，(C，F(xiàn)，G，R，W)，(C，F(xiàn)，G，S，U)，(C，F(xiàn)，G，S，V)，(C，F(xiàn)，G，S，W)，(C，F(xiàn)，G，T，U)，(C，F(xiàn)，G，T，V)，(C，F(xiàn)，G，T，W)，(C，F(xiàn)，H，R，U)，(C，F(xiàn)，H，R，V)，(C，F(xiàn)，H，R，W)，(C，F(xiàn)，H，S，U)，(C，F(xiàn)，H，S，V)，(C，F(xiàn)，H，S，W)，(C，F(xiàn)，H，T，U)，(C，F(xiàn)，H，T，V)，(C，F(xiàn)，H，T，W)，(D，E，G，R，U)，(D，E，G，R，V)，(D，E，G，R、W)，(D，E，G，S，U)，(D，E，G，S，V)，(D，E，G，S，W)，(D，E，G，T，U)，(D，E，G，T，V)，(D，E，G，T，W)，(D，E，H，R，U)，(D，E，H，R，V)，(D，E，H，R，W)，(D，E，H，S，U)，(D，E，H，S，V)，(D，E，H，S，W)，(D，E，H，T，U)，(D，E，H，T，V)，(D，E，H，T，W)，(D，F(xiàn)，G，R，U)，(D，F(xiàn)，G，R，V)，(D，F(xiàn)，G，R，W)，(D，F(xiàn)，G，S，U)，(D，F(xiàn)，G，S，V)，(D，F(xiàn)，G，S，W)，(D，E，G，T，U)，(D，F(xiàn)，G，T，V)，(D，F(xiàn)，G，T，W)，(D，F(xiàn)，H，R，U)，(D，F(xiàn)，H，R，V)，(D，F(xiàn)，H，R，W)，(D，F(xiàn)，H，S，U)，(D，F(xiàn)，H，S，V)，(D，F(xiàn)，H，S，W)，(D，F(xiàn)，H，T，U)，(D，F(xiàn)，H，T，V)，及(D，F(xiàn)，H，T，W)。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R3是(I)至(Q)之一，而(R1,R2,RA,R4,R5)是上述任一組合之一的化合物。
術(shù)語“炎性疾病”指疾病如炎性腸疾病、膿毒癥、膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化、腦出血、腦梗塞、心力衰竭、心臟梗塞、牛皮癬、膀胱纖維化、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性毛細(xì)支氣管炎、慢性毛細(xì)支氣管炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊椎關(guān)節(jié)病，強(qiáng)直性脊椎炎，萊特爾氏綜合征，牛皮癬關(guān)節(jié)病，腸疾病性脊椎炎，青少年關(guān)節(jié)病或青少年強(qiáng)直性脊椎炎，活動(dòng)性關(guān)節(jié)病，感染或感染后關(guān)節(jié)炎，淋球菌關(guān)節(jié)炎，結(jié)核性關(guān)節(jié)炎，病毒性關(guān)節(jié)炎，真菌性關(guān)節(jié)炎，梅毒性關(guān)節(jié)炎，萊姆病，與“結(jié)節(jié)性脈管炎”有關(guān)的關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎，過敏性結(jié)節(jié)性脈管炎，Luegenec’s肉芽腫病，風(fēng)濕性多肌痛，關(guān)節(jié)細(xì)胞動(dòng)脈炎，鈣離子結(jié)晶沉積關(guān)節(jié)病，假性痛風(fēng)，非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病，滑囊炎，腱鞘炎，上踝炎(網(wǎng)球肘)，腕管綜合征，反復(fù)使用性損傷(打字)，關(guān)節(jié)炎的各種不同形式，神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病(charco和關(guān)節(jié))，關(guān)節(jié)積血(關(guān)節(jié)積血)，Henoch-Schonlein紫癜，肥大性骨關(guān)節(jié)病，多中心性網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病，與某些疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)炎，surcoilosis，血色素沉著，鐮刀形細(xì)胞病和其它血紅蛋白病，高脂蛋白血癥，丙種球蛋白減少，甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，肢端肥大癥，家族地中海熱，Behat氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡或復(fù)發(fā)性多軟骨炎和相關(guān)疾病，其中包括給需要此治療的哺乳動(dòng)物使用足以抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放并因此抑制或預(yù)防花生四烯酸級(jí)聯(lián)及其有害產(chǎn)物的治療有效量的式Ⅰ化合物。
術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括人。
術(shù)語"溶劑化物"包括，例如，與有機(jī)溶劑形成的溶劑化物、水合物等。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的化合物可以按照下列方法A合成。方法A中的化合物(ⅩⅤ)也可以按照下列方法B合成。(方法A) 其中R1,R2,R4,R5,X和Y定義如上；R26是酸性基團(tuán)。(步驟1)向商購或按照熟知方法合成的化合物(Ⅵ)在溶劑如四氫呋喃，乙醚和乙二醇二甲醚的溶液中，在-78℃至-20℃，優(yōu)選-78℃至-60℃下，加入堿如二異丙基氨化鋰和正丁基鋰。在相同溫度下向此反應(yīng)混和物中加入鏈烯基鹵化物如烯丙基溴和烯丙基氯并將所得混合物攪拌1至24h，優(yōu)選1至8h。此反應(yīng)混合物進(jìn)行常規(guī)處理后，可以得到此化合物(Ⅶ)(見J.Chem.Soc.Parkin.Trans.1,1987,1986)。(步驟2)向化合物(Ⅶ)在溶劑如四氫呋喃，乙醚和乙二醇二甲醚的溶液中，-20℃至0℃，優(yōu)選在-15℃至-10℃下加入加入Grignard試劑(R1MgHal:Hal是鹵素)，并將所得混合物在-10℃至30℃，優(yōu)選0℃至25℃下攪拌1至15小時(shí)，優(yōu)選1至8小時(shí)。此反應(yīng)混合物進(jìn)行常規(guī)處理后，可以得到化合物(Ⅷ)(見Synthesis,996,1988)。(步驟3)此步驟包括雙鍵的包括臭氧-氧化。將化合物(Ⅷ)在溶劑如二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇中的溶液，在-78℃至0℃，優(yōu)選在-78℃至-60℃下用臭氧處理。不分離此臭氧化物，此混合物用還原劑如甲硫醚，三苯基膦，三乙氧基膦和醋酸鋅或氫氣處理得到醛衍生物(Ⅸ)。(步驟4)向化合物(Ⅸ)在溶劑如二噁烷，四氫呋喃和乙醚的溶液中，加入化合物(Ⅹ)和酸如鹽酸，硫酸和乙酸。在50至100℃下將所得混合物攪拌0.5至3小時(shí)得到吡咯衍生物(Ⅺ)，其N位被鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)(Chem.Ber.,102,3268,1969)。(步驟5)本步驟是化合物(Ⅺ)的鄰苯二甲酰亞胺基的脫保護(hù)步驟。此步驟可以按照Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora WGreen(John Wiley&Sons)描述的常規(guī)脫保護(hù)方法進(jìn)行。例如，向化合物(Ⅺ)在醇溶劑如乙醇的溶液中，加入肼，并將所得混合物在50℃至100℃下攪拌0.5至3小時(shí)，得到氨基衍生物(Ⅻ)。(步驟6)本步驟是將氨基烷基化的步驟。將化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)在100℃至150℃下反應(yīng)10至60min得到化合物(ⅩⅣ)(見J.Heterocyclic Chem.,3l,409,1994)。(步驟7)本步驟是構(gòu)建吡咯并[1,2-b]噠嗪環(huán)的步驟。將化合物(ⅩⅣ)溶解在溶劑如Dowtherm-A和SAS-296中，并在150℃至150℃下將此化合物攪拌1至8小時(shí)得到吡咯并[1,2-b]噠嗪衍生物(ⅩⅤ)(見J.Heterocyclic Chem.,31,409,1994)。通過常規(guī)方法將4位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素，然后此鹵素可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼蓟鶊F(tuán)等。(步驟8)向化合物(ⅩⅤ)在溶液如四氫呋喃和二甲基甲酰胺的溶液中，加入堿如碳酸鉀和氫化鈉和R26-Hal(Hal是鹵素)，并在0℃至100℃，優(yōu)選20至40℃下將所得混合物攪拌1至15小時(shí)，得到化合物(ⅩⅥ)。(步驟9)本步驟是將取代基引入5位的步驟。將化合物(ⅩⅥ)溶解在溶劑如1,2-二氯乙烷，四氫呋喃中，并將Hal-C(=X)-C(=X)-Hal(例如，草酰氯)和堿如N-甲基嗎啉，三乙胺加入到此溶液中并將此混合物在30℃至70℃，優(yōu)選40℃至60℃下攪拌1至10小時(shí)，優(yōu)選3至6小時(shí)。將此反應(yīng)混合物倒入冷的氨水中并將所得混合物攪拌5至30分鐘，優(yōu)選10至20分鐘。此反應(yīng)混合物經(jīng)常規(guī)處理后，得到化合物(ⅩⅦ)。(方法B) 其中R1,R2,R4和R5定義如上，R27是C1至C3烷基，R28是低級(jí)烷基或R28與相鄰的氧原子可以形成1,3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)，而R29是苯二酰亞氨基或NHCO2Et。(步驟1)向存在于溶劑如二甲基甲酰胺的化合物(ⅩⅧ)的溶液中，加入鹵代烷基衍生物如溴代乙醛縮乙二醇和堿如碳酸鉀、叔丁醇鉀和氫化鈉，并將所得混合物在室溫至180℃，優(yōu)選20至150℃攪拌3至80小時(shí)，優(yōu)選5至7小時(shí)，得到化合物(ⅩⅨ)。(步驟2)向化合物(ⅩⅨ)在溶劑如二甲基亞砜的溶液中加入醋酸鉀和醋酸鈉，并將所得混合物在20至200℃，優(yōu)選100至180℃下攪拌1至20小時(shí)，優(yōu)選3至15小時(shí)，得到化合物(ⅩⅩ)。(步驟3)向Grignard試劑(R1MgHal,Hal是鹵素)或R1Li在溶劑如乙醚，四氫呋喃和二甲氧基乙烷的溶液中，加入化合物(ⅩⅩ)在乙醚，四氫呋喃和二甲氧基乙烷的溶液，將所得混合物在0至70℃，優(yōu)選20至60℃下攪拌1至48小時(shí)，優(yōu)選2至24小時(shí)，得到化合物(ⅩⅪ)。(步驟4)向化合物(ⅩⅪ)在溶劑如乙醇，甲醇，二噁烷和四氫呋喃的溶液中，加入N-氨基鄰苯二甲酰亞胺(化合物(X))或肼基甲酸乙酯(化合物(ⅩⅫ))和酸如三氟乙酸、鹽酸和硫酸，并將所得混合物在20至120℃，優(yōu)選50至100℃下攪拌5分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至1小時(shí)，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。(步驟5)此步驟可以按照與方法A步驟5相同的方法進(jìn)行。(步驟6)向化合物(Ⅻ′)在溶劑如氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃和甲苯的溶液中加入β-酮酯如乙酰乙酸甲酯和酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、鹽酸、三氟乙酸，并將所得混合物攪拌1至20小時(shí)，優(yōu)選3至15小時(shí)，得到化合物(ⅩⅤ)。將產(chǎn)生的水就地用Dean-Stark儀使用分子篩4A或類似品脫水。(方法C) 其中R1,R2,R4,R26,X和Y定義如上，Hal是鹵素，R30是-OR31,-SR31,-NHR31,-N(R31)2,-CN,-N3等，其中R31獨(dú)立地是烷基，芳基等。(步驟1)以與方法A步驟8類似的方式得到化合物(ⅩⅥ′)。(步驟2)將化合物(ⅩⅥ′)溶解在溶劑如二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，二甲基亞砜，甲醇，乙醇，異丙醇中，并向此溶液中加入堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀作為脫鹵化氫試劑。然后向此混合物中加入試劑如R31OH、R31SH、R31NH2、(R31)2NH，并將所得混合物在-20℃至100℃下，優(yōu)選0至80℃下攪拌1至48小時(shí)，優(yōu)選1至24小時(shí)，得到化合物(ⅩⅩⅣ)。(步驟3)按照與方法A步驟9類似的方式得到化合物(ⅩⅦ’)。(方法D) 其中R1,R2,R4,R26,R30,X,Y和Hal定義如上。(步驟1)按照與方法A步驟9類似的方式得到化合物(ⅩⅩⅤ)。(步驟2)按照與方法C步驟2類似的方式得到化合物(ⅩⅦ’)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物帶有酸性或堿性官能基時(shí)，可以形成多種鹽，它們比原化合物具有較高的水溶性和更適宜的生理性質(zhì)。典型的藥用鹽包括與堿金屬和堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鎂、鋁等形成的鹽，但必須注意藥用鹽并不限于此。通過用堿處理該酸的溶液，或讓該酸接觸離子交換樹脂，可以容易地由游離酸制備鹽。本發(fā)明化合物與相對(duì)來說非毒性無機(jī)堿或有機(jī)堿，例如，胺陽離子、銨離子和由堿性足以與本發(fā)明化合物成鹽的含氮堿衍生的季銨離子形成的加成鹽，包括在定義“藥用鹽”中(例如，S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts,"J.Phar.Sci.,66,1-19(1977))。此外，本發(fā)明的化合物的堿性基團(tuán)與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)形成鹽如醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、camcyrates、碳酸鹽、鹽酸鹽、棒酸鹽(clubranates)、枸櫞酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edicirates,estrates，乙醇鹽，氫氟酸鹽、富馬酸鹽、gluseptates，葡萄糖酸鹽，谷氨酸鹽，glycolialsanyrates,hexylresorcinates，羥基萘甲酸鹽，氫碘酸鹽，異硫氰酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，肉桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽(malseates)，扁桃酸鹽(manderates)，甲磺酸鹽，甲基氫溴酸鹽，甲基硝酸鹽，甲基硫酸鹽，粘酸鹽(mucates)，萘酸鹽(napcylates)，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽(oxarates)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽，聚半乳糖醛酸，水楊酸鹽(salicirates)，硬脂酸鹽，次醋酸鹽，琥珀酸鹽，鞣酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽，三氟甲磺酸鹽，戊酸鹽等。在形成水合物的情況下，目標(biāo)化合物可以與適當(dāng)數(shù)目的水分子結(jié)合。
在本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的情況下，其可以有光學(xué)活性。同樣，在化合物含鏈烯基的情況，可能存在順式和反式異構(gòu)體。R和S異構(gòu)體以及順和反式異構(gòu)體的混合物，及含R和S異構(gòu)體的外消旋混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。不對(duì)稱碳原子也可以存在于取代基如烷基中。所有的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明中。對(duì)于需要特定立體異構(gòu)體的情況，或者通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備，其中已分離的具有不對(duì)稱中心的起始物進(jìn)行對(duì)此起始物的立體特異性反應(yīng)，或者通過制備立體異構(gòu)體的混合物，并再按照熟知的方式分離此混合物來制備。
前藥是具有可以化學(xué)分解或代謝分解的基團(tuán)的化合物的衍生物，且此前藥是本發(fā)明的化合物，其通過溶劑分解或?qū)⒒衔镏糜谏項(xiàng)l件下的體內(nèi)變?yōu)樗幬锘钚?。雖然本發(fā)明化合物的衍生物的酸衍生物和堿性衍生物的形式都能表現(xiàn)活性，但酸性衍生物在哺乳動(dòng)物體中在溶解度、組織親合性和釋放控制方面更有利(Bungard,H.,Design ofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam,1985)。酯前藥是熟知的(see,Silverman,Richard B,The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action,Chapter 8,New York,NY AcademicPress,ISBN 0-12-643730-0)，并是本發(fā)明化合物的優(yōu)選前藥形式，并也是用于治療本文中所述炎性疾病的前藥。例如，含酸衍生物的前藥，該衍生物如通過基礎(chǔ)酸化合物與適宜的醇制備的酯，或通過基礎(chǔ)酸化合物與適宜的胺制備的酰胺，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。由本發(fā)明化合物的酸基團(tuán)衍生的簡單脂族或芳族酯是優(yōu)選的前藥。作為前藥，特別優(yōu)選的酯是甲酯、乙酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、嗎啉乙基酯和N,N-二乙基乙二醇酰氨基酯。
甲酯前藥可以通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在溶劑如二甲基甲酰胺中)與碘代甲烷(由Aldrich Chemicai Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；產(chǎn)品目錄No.28,956-6)反應(yīng)制備。
乙酯前藥可以通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在溶劑如二甲基甲酰胺中)與碘代乙烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；產(chǎn)品目錄No.I-778-0)反應(yīng)制備。
N,N-二乙基乙二醇酰氨基酯前藥可以通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(由AldrichChemicai Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；產(chǎn)品目錄No.25,099-6)反應(yīng)制備。
嗎啉乙基酯前藥可以通過式(Ⅰ)化合物的鈉鹽(在介質(zhì)如二甲基甲酰胺中)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；產(chǎn)品目錄No.C4,220-3)反應(yīng)制備。
可以選擇性地制備二酯如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯型前藥。
術(shù)語"抑制"指就預(yù)防和治療疾病而言由sPLA2引起的脂肪酸釋放被本發(fā)明的化合物顯著降低。術(shù)語"藥用"指載體、稀釋劑或添加劑與制劑中的其它組份相容并對(duì)受者無害。
參照下文中描述的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例的描述，本發(fā)明的化合物具有sPLA2抑制活性。因此，當(dāng)治療有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物、其前藥衍生物、或其藥用鹽、或其溶劑化物給任何哺乳動(dòng)物(包括人)使用時(shí)，對(duì)于膿毒性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、外傷、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化、腦出血、腦梗塞、炎性結(jié)腸炎、獸疥癬、心力衰竭、心臟梗塞疾病其是有效的治療藥物。
本發(fā)明的化合物可以通過多種途徑給病人使用，包括口服、氣霧劑、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻途徑。本發(fā)明的制劑可以通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑結(jié)合(例如，混合)制備。本發(fā)明的制劑可以用熟知的和容易得到的組份按照已知方法制備。
在制備本發(fā)明組合物時(shí)，或者活性組份與載體混合，或用載體將其稀釋，或它們存在于膠囊、小藥囊、紙或其它容器中。在載體作為稀釋劑時(shí)，此載體是固體、半固體或液體物質(zhì)，其發(fā)揮介質(zhì)功能。因此，本發(fā)明的制劑可以制成片劑、丸劑、散劑、口含藥、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿、氣霧劑(固體存在于液體介質(zhì)中)和軟膏。這樣的制劑可以含高達(dá)10％的活性化合物。優(yōu)選在給藥前制備本發(fā)明的化合物。
任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適宜載體都可以用于此制劑。在此制劑中，載體是固體、液體或固體和液體的混合物的形式。例如，本發(fā)明的混合物溶解于4％葡萄糖/0.5％枸櫞酸鈉水溶液中使其濃度為2mg/ml以備靜脈注射。固體劑型包括散劑、片劑和膠囊。固體載體由一種或多種物質(zhì)組成，這些物質(zhì)還用作芳香劑、潤滑劑、溶解劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑、膠囊?？诜o藥片劑含適宜的賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣等，以及崩解劑如玉米淀粉、藻酸等和/或粘合劑如明膠、阿拉伯膠等，以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等。
在散劑中，載體是微粉化的固體，其與微粉化的活性組份混合。在片劑中，活性組份與具有所需粘合力的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，且其按照所需的形狀和大小成形。散劑和片劑含約1至約99％重量的活性組份，該組份是本發(fā)明的新化合物。適宜的固體載體的實(shí)例包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可脂。
無菌的液體制劑包括混懸劑、乳化劑、糖漿和酏劑。活性組份可以溶解或懸浮于藥用載體如滅菌水、滅菌有機(jī)溶劑、其混合物等中?；钚越M份?？梢匀芙庥谶m宜的有機(jī)溶劑如丙二醇水溶液中。當(dāng)微粉化的活性組份分散與含淀粉、羧甲基纖維素鈉水溶液或適宜的油中時(shí)，可以制備其它組合物。
通過將活性組份溶解于溶液如水中，如果需要，加入助溶劑如枸櫞酸、乙二胺四乙酸、多磷酸及其鹽和穩(wěn)定劑如甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麥芽糖并凍干，制備凍干制劑。
本發(fā)明抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法包括讓哺乳動(dòng)物的sPLA2接觸治療有效量的吡咯并[1,2-b]噠嗪sPLA2抑制劑(和含此抑制劑的制劑)，如上所述。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物(式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或含這些化合物的藥物制劑)以單位劑量的形式給哺乳動(dòng)物使用。此單位劑量本身可以是膠囊或片劑，或任何適當(dāng)?shù)男问?。單位劑量組合物中的活性組份的量可以變化或按照特定的治療在約0.1至約1000mg或更多之間調(diào)整。應(yīng)領(lǐng)會(huì)可能需要根據(jù)患者的年齡和狀況對(duì)劑量作常規(guī)改變。此劑量還依賴于給藥的途徑。
用吡咯并[1,2-b]噠嗪sPLA2抑制劑(及含此抑制劑的制劑)治療膿毒病的改良方法可以如下進(jìn)行通過皮下或肌肉內(nèi)注射或通過靜脈注射使用本發(fā)明的抑制劑。靜脈內(nèi)注射是給所治療哺乳動(dòng)物用藥的優(yōu)選方式并提供了快速見效并快速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)特別是急需部位的優(yōu)點(diǎn)。
應(yīng)領(lǐng)會(huì)可能需要根據(jù)患者的年齡和狀況對(duì)此劑量進(jìn)行常規(guī)改變。為了獲得治療或預(yù)防作用，本發(fā)明使用的化合物的特定劑量當(dāng)然應(yīng)由該病例的周圍的特定環(huán)境確定，例如，包括使用的化合物、給藥途徑和所治療的病癥。典型的日劑量包括無毒化合物(Ⅰ)的劑量水平為約0.01mg/kg至約50mg/kg體重的本發(fā)明活性組份。
本發(fā)明涉及通過給需要的哺乳動(dòng)物使用治療有效量的抑制劑來治療或預(yù)防炎性疾病(如膿毒病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘)的方法。對(duì)膿毒病患者的給藥可以是連續(xù)或間歇的。
對(duì)膿毒病進(jìn)行治療的決定將根據(jù)膿毒病的臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查作出，它們顯示了膿毒病級(jí)聯(lián)的引發(fā)(包括腎病并發(fā)癥或凝血異?；蚨喟l(fā)性器官衰竭)。典型的臨床癥狀為發(fā)燒、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、呼吸急促、心態(tài)不穩(wěn)定、低體溫、體溫過高、加速或抑制的呼吸或心率、增加或降低的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和高血壓。這些及其它癥狀是本領(lǐng)域熟知，如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中給出的，例如，Harrison’s Principles ofInternal Medicine(ISBN 0-07-032370-4)1994,511-515頁。
對(duì)治療時(shí)間長度的決定可以由標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果決定，該結(jié)果得自商業(yè)提供的檢測或由儀器證明膿毒病癥狀的消失。本發(fā)明的方法可以通過連續(xù)或間歇式使用治療有效量的此抑制劑來實(shí)施。給藥可以進(jìn)行共約高達(dá)60天，優(yōu)選的療程持續(xù)不超過10天。
結(jié)束本發(fā)明方法治療的決定由標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果支持，該結(jié)果得自商業(yè)提供的檢測方法或儀器或者膿毒病的臨床癥狀特征消失。如果膿毒病復(fù)發(fā)可再開始此治療。小兒科的膿毒病也可成功地由本發(fā)明的方法、化合物和制劑治療。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是結(jié)晶時(shí)，其可能表現(xiàn)出多種晶形和晶癬。
本發(fā)明將結(jié)合下文中的實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)描述，但必須注意本發(fā)明不限于此。
在實(shí)施例中，使用了下列縮略語、Me甲基Et乙基Pr丙基Ph苯基NPhth鄰苯二甲酰氨基酸亞胺熔點(diǎn)中的(d)分解溫度DBU:1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯實(shí)施例實(shí)施例1 實(shí)施例1-步驟1將化合物(1)(18.2g,0.160mol)和90％乙醛(9.43g,0.190mol)溶解于20ml乙酸中，并向此混合物中加入10％Pd-C催化劑(300mg)和哌啶(0.63ml,6.37mmol)的乙酸溶液(10ml)。將所得混合物在室溫1至2atm氫氣氛下攪拌3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物過濾除去催化劑，用甲苯稀釋，并用水洗滌。將此混合物減壓蒸餾得到化合物(2)(20.00g,88％，沸點(diǎn)92至94℃(13mmHg))，為無色液體(見OS,Ⅲ,385,1955.J.Am.Chem.Soc.,66,886(1944))。實(shí)施例1-步驟2向化合物(2)(19.2g,0.140mol)的丙酮(200ml)溶液中加入烯丙基溴(60.2ml,0.700mol)和碳酸鉀(36.0g,0.260mol),并將所得混合物加熱回流5h。將此反應(yīng)混合物過濾并將濾液減壓蒸餾得到化合物(3)(22.0g,89％，沸點(diǎn)107至109℃(14mmHg))，為無色液體(見Compt.Rend.,253,1808(1961))。實(shí)施例1-步驟3將化合物(3)(16.8g,92.5mmol)和醋酸鉀(10.0g,102mmol)溶解于85ml二甲基亞砜中，并將所得混合物在150℃攪拌5小時(shí)。向此反應(yīng)混和物中加入水，將此混合物用乙醚萃取，并用水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并常壓蒸餾得到化合物(4)(8.00g,79％，沸點(diǎn)168至172℃)(見Compt.Rend.,253,1808(1961)和Indian J.Chem.,25,1249(1986))。
另外，化合物(4)可以按照J(rèn).Chem.Soc.Perkin Trans.1,1837,1986中描述的方法合成。實(shí)施例1-步驟4向鎂(3.03g,0.125mol)和1,2-二溴乙烷(0.49ml,5.67mmol)的70ml乙醚溶液中，在冰浴冷卻下加入芐基溴(21.3g,0.125mmol)的30ml乙醚溶液。讓此混合物升溫至室溫并攪拌至鎂溶解。將化合物(4)(12.4g,0.113mol)的30ml乙醚溶液滴加至所得混合物中，并將此反應(yīng)混和物加熱回流2h。在冰浴冷卻下向此反應(yīng)混和物中加入水，并用50ml的2.5N硫酸酸化此混合物。將所得混合物在水浴(90℃)中攪拌100分鐘，同時(shí)除去醚。將此反應(yīng)混合物用乙醚萃取，并用鹽水洗滌此有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯-己烷(1∶20)洗脫，并將適當(dāng)?shù)酿s份減壓蒸餾得到化合物(5)(17.6g,77％，沸點(diǎn)90至91℃(0.4mmHg))，為無色液體(見Synthesis,996,1988)。1H-NHR(CDCl3):0.81(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.78(2H,m),2.09-2.41(2H,m),2.56-2.70(1H,m),3.71(2H,s),4.96-5.06(2H,m),5.56-5.77(1H,m),7.15-7.37(5H,m).實(shí)施例1-步驟5將化合物(5)(13.4g,66.1mmol)溶解于l50ml二氯甲烷中，在-78℃下向此混合物通入臭氧直到起始物質(zhì)消失，并通入氫氣置換掉過量的臭氧。向所得混合物中加入三苯基膦(17.7g,67.4mmol)的50ml二氯甲烷溶液，并將此混合物室溫下攪拌30分鐘。除去溶劑后，濾出沉淀的結(jié)晶并用乙酸乙酯和己烷混合溶劑洗滌，并將濾液真空濃縮。將所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離并用乙酸乙酯和己烷(1∶4)作為洗脫劑洗脫得到化合物(6)(11.2g,83％)，為無色液體。
1H-NHR(CDCl3):0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.41-1.75(2H,m),2.50(1H,dd,J=18.3,3.9Hz),2.96(1H,dd,J=18.3,9.6Hz),3.06-3.15(1H,m),3.84(1H,d,J=16.2Hz),3.91(1H,d,J=16.2Hz),7.20-7.36(5H,m),9.70(1H,s)。實(shí)施例1-步驟6將化合物(6)(11.2g,54.6mmol)和N-氨基鄰苯二甲酰亞胺(8.85g,54.6mmol)懸浮于250ml的二噁烷中，并向此懸浮液中加入5N鹽酸(6ml,30.0mmol)，并將此混合物在100℃下攪拌30分鐘。將此反應(yīng)混合物的一半濃縮，用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離并用氯仿/己烷=2∶1洗脫收集餾份，并用己烷重結(jié)晶得到化合物(7)(14.8g,82％，熔點(diǎn)153至154℃)，為無色結(jié)晶(見Chem.Ber.,102,3268(1969))。
元素分析C21H18N2O2理論值C,76.34；H,5.49；N,8.48.
實(shí)測值C,76.11；H,5.47；N,8.69.
1H-NHR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.5Hz),2.52(2H,q,J=7.5Hz),3.81(2H,s),6.24(1H,d,J=3.3Hz),6.60(1H,d,J=3.3Hz),6.91-7.03(5H,m),7.74-7.83(4H,m).實(shí)施例1-步驟7將化合物(7)(14.9g,45.2mmol)懸浮于300ml的乙醇中，向此懸浮液中加入肼單水合物(5.5ml,113mmol)并將此混合物在100℃下攪拌30分鐘。濾出沉淀的結(jié)晶并將濾液真空濃縮。將此殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離用氯仿洗脫得到化合物(Ⅻ-1)(9.00g,99％)，為無色油狀物。
1H-NHR(CDCl3):1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.46(2H,q,J=7.5Hz),3.99(2H,s),4.23(1H,brs),5.94(1H,d,J=2.7Hz),6.64(1H,d,J=2.7Hz),7.07-7.30(5H,m)。實(shí)施例1-步驟8乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯(7.57g,35.0mmol)加入到化合物(Ⅻ-1)(6.38g,31.9mmol)中，并將此混合物在125℃下加熱40分鐘除去就地產(chǎn)生的乙醇。向此反應(yīng)混和物中加入己烷，并濾出沉淀的結(jié)晶得到化合物(8)(7.67g,65％，熔點(diǎn)60至61℃)，為無色結(jié)晶。將濾液由硅膠色譜純化(用乙酸乙酯/己烷=l/6洗脫)得到化合物(8)(3.54g,30％)，為無色結(jié)晶(見J.Heterocyclic Chem.,31,409,1994)。
元素分析C21H26N2O4理論值C,68.09；H,7.07；N,7.56；實(shí)測值C,67.69；H,7.06；N,7.68。
1H-NHR(CDCl3):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.33(t,J=6.9Hz),2.51(2H,q,J=6.9Hz),3.88(2H,s),4.08(2H,q,J=7.2Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),6.07(1H,d,J=3.3Hz),6.66(1H,d,J=3.3Hz),7.00-7.28(5H,m),7.67(1H,d,J=11.1Hz),10.32(1H,d,J=11.1Hz)。實(shí)施例1-步驟9將化合物(8)(11.9g,32.1mmol)溶解于SAS-296(苯基二甲苯基乙烷)并且此混合物在氫氣氛下在200至210℃加熱5小時(shí)。將此反應(yīng)混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離用甲苯/已烷(=1/2)洗脫得到化合物(9)(6.85g,66％)，為黃色結(jié)晶。用己烷將此結(jié)晶重結(jié)晶(熔點(diǎn)75至76℃)。
元素分析C19H20N2O3
理論值C,70.35；H,6.21；N,8.64；實(shí)測值C,70.22；H,6.28；N,8.88。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.66(2H,q,J=7.5Hz),4.37(2H,s),6.88(1H,s),7.12-7.25(5H,m),8.28(1H,s),12.18(1H,s)。實(shí)施例1-步驟10將化合物(9)(3.02g,9.30mmol)溶解于10ml的二甲基亞砜中。向此溶液中加入氯化鈉(598mg,10.2mmol)和水(519mg,28.8mmol)，并將此混合物在150℃下攪拌4小時(shí)。除去溶劑并將此殘余物通過色譜在硅膠上純化(用乙酸乙酯/己烷=1/4洗脫)得到化合物(10)(1.32g,63％)，為無色結(jié)晶。將此結(jié)晶用乙醚和己烷重結(jié)晶(熔點(diǎn)113至114℃)。
元素分析C16H16N2O，理論值C,76.16；H,6.39；N,11.10；實(shí)測值C,75.93；H,6.45,N,11.27。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.68(2H,q,J=7.5Hz),4.39(2H,s),5.85(1H,d,J=5.4Hz),6.53(1H,s),7.12-7.25(5H,m),7.80(1H,d,J=5.4Hz)。實(shí)施例1-步驟11將化合物(10)(1.03g,4.10mmol)溶解于8ml的四氫呋喃中。向此溶液中加入碳酸鉀(680mg,4.92mmol)和溴代乙酸甲酯(753mg,4.92mmol)的2ml四氫呋喃溶液，并將此混合物在50℃下加熱3小時(shí)。將此反應(yīng)混合物用氯仿稀釋并過濾。用鹽水洗滌此濾液，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離(用甲苯/乙酸乙酯=1∶50洗脫)得到化合物(11)(850mg,64％)，為無色結(jié)晶。將此結(jié)晶從乙醚和甲醇中重結(jié)晶(熔點(diǎn)94至95℃)。
元素分析C10H20N2O3理論值C,70.35；H,6.21；N,8.64；實(shí)測值C,70.32；H,6.29；N,8.88。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),3.82(3H,s),4.38(2H,s),4.78(2H,s),5.72(1H,d,J=5.4Hz),6.63(1H,s),7.10-7.25(5H,m),7.84(1H,d,J=5.4Hz)。實(shí)施例1-步驟12向草酰基氯(752mg,5.92mmol)的7ml二氯甲烷溶液中，在-15℃下加入化合物(11)(384mg,1.18mmol)的3ml二氯甲烷溶液和N-甲基嗎啉(240mg,2.37mmol)并在0℃將此混合物攪拌2小時(shí)。將此混合物加入到冰冷的氨水中后室溫?cái)嚢?0分鐘，用氯仿萃取此混合物。用鹽水洗滌此有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物用甲醇重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-1)(416mg,89％，熔點(diǎn)210至212℃)，為淡黃色結(jié)晶。
元素分析C21H21N3O5，理論值C,63.79；H,5.35；N,10.63；實(shí)測值C,63.59；H,5.39；N,10.91。
1H-NHR(CDCl3):1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.86(2H,q,J=7.5Hz),3.80(3H,s),4.37(2H,s),4.76(2H,s),5.56(1H,br.s),6.06(1H,d,J=5.4Hz),6.70(1H,brs),7.13-7.25(5H,m),8.02(1H,d,J=5.4Hz)。實(shí)施例1-步驟13將化合物(Ⅰ-1)(248mg,0.627mmol)懸浮于3ml甲醇中，室溫下向此懸浮液中加入1ml1N氫氧化鈉，并且此混合物攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸在冰浴冷卻下將此混合物酸化并濾出沉淀的結(jié)晶，得到化合物(Ⅰ-2)(162mg,86％，分解點(diǎn)252至255℃)，為淡黃色結(jié)晶。
元素分析C20H19N3O5理論值C,62.99；H,5.02；N,11.02；實(shí)測值C,62.80；H,5.06；N,11.21。
1H-NHR(DMSO):1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.79(2H,q,J=7.2Hz),4.35(2H,s),4.88(2H,s),6.48(H,d,J=5.4Hz),7.12-7.29(5H,m),7.40(1H,brs),7.79(1H,br.s),8.23(1H,d,J=5.4Hz),13.29(1H,brs)。實(shí)施例1-步驟14將化合物(Ⅰ-2)(51.4mg,0.134mmol)懸浮于2ml的H2O中并在冰浴冷卻下向此混合物中加入0.1N氫氧化鈉(1.34ml,0.134mmol)。將此混合物過濾并凍干得到化合物(Ⅰ-3)(50.1mg，分解點(diǎn)280℃)，為黃色粉末。實(shí)施例2 (步驟1)將化合物(Ⅻ-1)(601mg,3mmol)，乙酰乙酸甲酯(348mg,3mmol)，對(duì)甲苯磺酸單水合物(29mg,0.15mmol)和20ml氯仿的混合物在油浴中加熱回流15小時(shí)。用帶有分子篩4A的Dean-Stark儀器除去產(chǎn)生的水。向此反應(yīng)混和物中加入水和25mg碳酸氫鈉。用氯仿萃取此混合物，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行硅膠柱色譜純化(16g硅膠，用2.5％乙腈-氯仿洗脫)得到化合物(12)(800mg,100％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3):1.21(3H,t,J=7.4Hz),2.65(2H,q,J=7.4Hz),4.36(2H,s),5.79(1H,s),6.43(1H,s),7.20(5H,m)。(步驟2)室溫下將化合物(12)(799mg,3mmol)，溴代乙酸甲酯(0.37ml,3.9mmol)，碳酸鉀(539mg,3.9mmol)和10ml的二甲基甲酰胺的混合物攪拌1小時(shí)，并向此反應(yīng)混合物中加入水。用甲苯萃取此混合物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，進(jìn)行硅膠柱色譜純化(20g硅膠，用甲苯洗脫)得到797mg洗脫物。將此洗脫物用丙酮和異丙基醚重結(jié)晶得到化合物(13)(739mg,72.5％，熔點(diǎn)120至121℃)，為白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.38(3H,s),2.65(2H,q,J=7.4Hz),3.83(3H,s),4.35(2H,s),4.77(2H,s),5.60(1H,s),6.54(1H,s),7.20(5H,s).(步驟3)將化合物(13)(676mg,2mmol)和N-甲基嗎啉(0.44ml,4mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中。將此混合物加入到草酰氯(0.87ml,10mmol)的17ml二氯甲烷溶液中，在冰-甲醇浴中冷卻至-10℃，并將所得混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。將此反應(yīng)混合物加入到10ml濃氨水中并濾出不溶性物質(zhì)。用氯仿萃取此濾液，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并進(jìn)行硅膠柱色譜純化(30g硅膠，用50％乙腈-氯仿洗脫)。將此洗脫物從丙酮和乙酸乙酯中重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-4)(774mg,94.5％，熔點(diǎn)225至226℃)，為淡黃色結(jié)晶。
1H-NMR(d6-DMSO):1.02(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),2.76(2H,q,J=7.2Hz),3.72(2H,s),4.32(2H,s),4.95(2H,s),6.50(1H,s),7.15-7.30(5H,m),7.36(1H,br.s),7.75(1H,br.s)。(步驟4)按照與實(shí)施例1-步驟13相似的方法制備化合物(Ⅰ-5)。
1H-NMR(d6-DMSO):1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.40(2H,s),2.76(2H,q,J=7.5Hz),4.32(2H,s),4.84(2H,s),6.44(1H,s),7.16-7.28(5H,m),7.36(1H,br.s),7.75(1H,br.s)。實(shí)施例3 (步驟1)在氮?dú)夥障?，?10℃將化合物(14)(25.8g,0.203mol)，溴代乙醛二乙基縮醛(48.0g,0.244mol)，碳酸鉀(33.7g,0.244mol)和130ml二甲基甲酰胺的混合物加熱24小時(shí)。減壓除去二甲基甲酰胺并向此殘余物中加入水。用甲苯萃取此混合物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓除去甲苯。將此殘余物減壓蒸餾得到化合物(15)(39.55g,80.1％，沸點(diǎn)99至102℃(1mmHg))，為無色液體。
1HNMR(CDCl3):1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.62(3H,s),2.01(1H,m,J=14.2Hz,J=4.2Hz),2.40(1H,m,J=14.2Hz,J=7.4Hz),3.49-3.75(4H,m),4.24(1H,q,J=7.0Hz),4.25(1H,q,J=7.0Hz),4.75(1H,m,J=7.4Hz,J=4.2Hz).(步驟2)在氮?dú)夥障略谟驮?160℃)中將化合物(15)(43.6g,0.179mol)，醋酸鉀(19.3g,0.197mol)和87ml二甲基亞砜的混合物加熱14小時(shí)。此混合物冷卻后，向此混合物中加入水，并用乙醚萃取此混合物。用水洗滌此有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物減壓蒸餾得到化合物(16)(29.48g,96.0％，沸點(diǎn)110-113℃(23mmHg))，為無色液體。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,d,J=7.6Hz),1.73-2.00(2H,m),2.79(1H,m),3.47-3.80(4H,m),4.67(1H,m)。(步驟3)向Grignard試劑中，其由鎂(1.53g,0.063mol),71ml乙醚，1,2-二溴乙烷(0.26ml,0.003mol)和芐基溴(7.14ml,0.060mol)制備，加入化合物(16)(7.06g,0.05mol)的35ml乙醚溶液，并將所得混合物室溫下攪拌4小時(shí)，并在油浴(60℃)中加熱回流5小時(shí)。在冰浴冷卻下向此反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液(5.35g,0.1mol,50ml)和63ml2N硫酸，并將此混合物攪拌30分鐘。通過加入碳酸氫鈉(3.36g,0.040mol)中和此反應(yīng)混和物并用乙醚萃取。將此有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將此殘余物溶解于甲苯中并在硅膠上進(jìn)行色譜純化(90g硅膠，用10％乙酸乙酯-甲苯洗脫)得到化合物(17)(9.13g,78％)。
1H-NMR(CDCl3):1.11(3H,d,J=7Hz),1.58-2.24(2H,m),2.90(1H,m),3.77(2H,s),3.78-3.90(4H,m),4.87(1H,t,J=4.8Hz),7.14-7.37(5H,m)。(步驟4)將化合物(17)(35.9g,0.129mol)和N-氨基鄰苯二甲酰亞胺(20.9g,0.129mol)懸浮于95％的乙醇(250ml)中。向此懸浮液中加入1N鹽酸(13ml,0.013mol)并將所得混合物在油浴中回流加熱30分鐘。冷卻后，濾出沉淀的結(jié)晶得到化合物(18)(35.96g,84.4％，熔點(diǎn)151至152℃)，為淡黃色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.52(2H,q,J=7.8Hz),3.81(2H,s),6.24(1H,d,J=3Hz),6.60(1H,d,J=3Hz),6.92-7.03(5H,m),7.79(4H,m)。(步驟4’)向化合物(17)(1.69g,8.6mmol)和肼基甲酸乙酯(0.90g,8.6mmol)的20ml二噁烷溶液中，加入5N-鹽酸(0.86ml,4.3mmol),并所得混合物在油浴(100℃)中加熱30分鐘。減壓除去二噁烷并向此殘余物中加入水。用碳酸氫鈉水溶液將此混合物堿化，用甲苯萃取，用硫酸鎂干燥，將其進(jìn)行硅膠柱色譜純化(50g的硅膠，用甲苯洗脫)得到化合物(19)(0.734g,33.1％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3):1.21(3H,br.t),2.08(3H,s),3.84(2H,s),4.10(2H,br),5.98(1H,d,J=3Hz),6.55(1H,d,J=3Hz),6.79(1H,br),7.07-7.30(5H,m)。(步驟5)用化合物(18)或化合物(19)作為起始物，按照類似于實(shí)施例1-步驟7描述的方式合成化合物(Ⅻ-2)。
通過進(jìn)行上述相同的反應(yīng)，合成化合物(Ⅻ-3)至化合物(Ⅻ-10)。各化合物的物理數(shù)據(jù)見表1。
表1 實(shí)施例4 (步驟1)將化合物(Ⅻ-1)(11.06g,54.5mmol),4-氯乙?；宜嵋阴?8.97g,54.5mmol)，對(duì)甲苯磺酸單水合物(518mg,2.73mmol)和180ml的氯仿的混合物加熱回流4小時(shí)。用帶有分子篩4A的Dean-Stark儀除去就地產(chǎn)生的水。向此反應(yīng)混合物中加入水和碳酸氫鈉(250mg)并用氯仿萃取此混合物。用硫酸鎂干燥此有機(jī)層并真空濃縮得到化合物(20)(15.17g,92.5％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3):1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.68(2H,q,J=7.5Hz),4.36(2H,s),4.53(2H,s),6.08(1H,s),6.51(1H,s),7.14-7.24(5H,m)。(步驟2)將化合物(20)(1.49g,4.95mmol)，溴代乙酸甲酯(0.61ml,6.44mmol)，碳酸鉀(684mg,4.95mmol)和l5ml二甲基甲酰胺的混合物室溫下攪拌l小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加入水并用甲苯萃取此混合物。用水洗滌此有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠(28g)柱色譜分離，收集用甲苯洗脫的餾份，并真空濃縮。將此殘余物(1.40g)用乙醚和石油醚重結(jié)晶得到化合物(21)(1.19g,64.4％，熔點(diǎn)73-73.5℃)，為白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3):1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.67(2H,q,J=7.5Hz),3.84(3H,s),4.35(2H,s),4.55(2H,s),4.82(2H,s),5.89(1H,s),6.62(1H,s),7.12-7.24(5H,m)。(步驟3)將化合物(21)(373mg,1mmol)，苯酚(113mg,1.2mmol)，碳酸鉀(166mg,1.2mmol)和10ml的丙酮的混合物在油浴中加熱回流22小時(shí)。除去丙酮，用甲苯處理此殘余物，濾出不溶物質(zhì)，并除去溶劑。將此殘余物進(jìn)行硅膠(13g)柱色譜分離，收集用5％乙酸乙酯-甲苯洗脫的餾份，并真空濃縮得到化合物(22)(350mg,8l.4％)，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),3.75(3H,s),4.37(2H,s),4.77(2H,s),5.06(2H,s),5.96(1H,s),6.60(1H,s),6.93-7.25(10H,m)。(步驟4)將化合物(22)(350mg,0.813mmol)和N-甲基嗎啉(0.18ml,1.63mmol)溶解于5ml的二氯甲烷。向此混合物中加入草酰氯(0.21ml,2.44mmol)的3ml的二氯甲烷溶液，其已在冰浴中冷卻，并將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。在冰浴冷卻下，將此反應(yīng)混合物倒入到2ml濃氨水中，濾出不溶物質(zhì)，并用氯仿萃取此濾液。用水洗滌此有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠(12g)柱色譜分離，收集用50％乙腈-氯仿洗脫的餾份，并真空濃縮。用丙酮和乙酸乙酯將此殘余物重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-6)(375mg,91.9％，熔點(diǎn)185-186℃)，為淡黃色結(jié)晶。
1H-NMR(d6-DMSO):1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.79(2H,q,J=7.2Hz),3.67(2H,s),4.33(2H,s),4.99(2H,s),5.15(2H,s),6.68(1H,s),6.93-7.29(10H,m),7.40(1H,br.s),7.79(1H,br.s)。實(shí)施例5 (步驟1)將化合物(21)(5.0g,13.4mmol)和N,N-二異丙基-N-乙基胺(3.5ml,20.1mmol)溶解于25ml二氯甲烷中。將此溶液加入到草酰氯(3.5ml,40.2mmol)的35ml二氯甲烷溶液中，該溶液已在冰-甲醇浴(-10℃)冷卻，并將此混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。冰浴冷卻下將此反應(yīng)混和物倒入到濃氨水(10.7ml)和氯仿(40ml)的混合溶液中。過濾除去不溶物質(zhì)并用氯仿萃取此濾液。將此有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠(42g)柱色譜分離，收集用50％乙腈和氯仿洗脫的餾份，真空濃縮。殘余物用四氫呋喃-乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物(23)(5.36g,90.0％，熔點(diǎn)191-194℃)，為淡黃色結(jié)晶。
1H-NMR((d6-DMS0):1.03(3H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,q,J=7.5Hz),3.72(2H,s),4.34(2H,s),4.76(2H,s),5.00(2H,s),6.71(1H,s),7.16-7.28(5Hm),7.42(1H,br.s),7.82(1H,br.s)。(步驟2)將化合物(23)(500mg,1.13mmol),4-氟苯酚(152mg,1.35mmol)，碳酸鉀(187mg,1.35mmol)，碘化鉀(38mg,0.226mmol)和20ml丙酮的混合物，在油浴中回流加熱7小時(shí)。除去丙酮，將此殘余物用甲苯處理，過濾除去不溶物質(zhì)，并將此濾液真空濃縮。將此殘余物進(jìn)行硅膠(9.4g)柱色譜純化，收集用5％乙酸乙酯-甲苯洗脫的餾份，并真空濃縮。將此殘余物用四氫呋喃和乙酸乙酯重結(jié)晶得到化合物(Ⅰ-7)(419mg,71.6％，熔點(diǎn)178-179℃)，為白色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3):1.04(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.68(3H,s),4.33(2H,8),5.00(2H,s),5.13(2H,s),6.68(1H,s),7.00-7.24(9H,m),7.40(1H,br.s),7.80(1H,br.s)。實(shí)施例6-實(shí)施例86下式表示的化合物(Ⅰ-8)至(Ⅰ-84)通過在上述實(shí)施例中描述的相同反應(yīng)合成。物理數(shù)據(jù)見表2至11。 假定表中A指下式表示的基團(tuán)
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11 下表12至17中的化合物可以按照上述實(shí)施倒中同樣的方法合成。表12至17中使用的縮略語AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI,AJ,AK,AL,AM,AN,AO,AP,AQ,AR,AS,AT,AU,AV,AW,AX,AY,AZ,BA,BB,BC,BD,BE,BF,BG,BH和BI表示如下的取代基。
表12
表13
表14
表15
表16
表17
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例人分泌性磷脂酶A2抑制實(shí)驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)為了鑒定和評(píng)價(jià)重組人分泌性磷脂酶A2的抑制劑，使用下列發(fā)色檢測。本檢測已用于高量篩選，其中使用96孔微量板。對(duì)此檢測的總的解釋描述于“在短鏈磷脂酰膽堿-混合的微膠粒上分析人滑液磷脂酶A2適于微量板讀數(shù)器的分光光度檢測的開發(fā)”(AnalyticalBiochemistry,204,pp190-197,1992，作者Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes和Edward A.Dennis此公開被引入作為參考。試劑反應(yīng)緩沖液CaCl2.6H2O (2.19g/L)KCl (7.455g/L)牛血清白蛋白(無脂肪酸)(1g/L)(Sigma A-7030)Tris-Hcl (3.94g/L)pH7.5(用NaOH調(diào)節(jié))酶緩沖液0.05M-AcONa0.2M-NaClpH4.5(用乙酸調(diào)節(jié))酶溶液1mg的sPLA2溶解于1ml的酶緩沖液中。此后，將此溶液保存在4℃。
在此檢測中，將5μl此溶液用備用的1995μl反應(yīng)緩沖液稀釋。DTNB將198mg的5,5’-二硫代雙-2-苯甲酸(由Wako Pure Chemicals制備)溶解于100ml水中pH7.5(用氫氧化鈉調(diào)節(jié))底物溶液將100mg外消旋1,2-雙(庚?；蚧?-1,2-二脫氧-sn-甘油基-3-磷脂酰膽堿溶解于1ml氯仿中。Triton-X100將624.9mg的Triton-X100溶解于此反應(yīng)緩沖液中。酶反應(yīng)對(duì)于微量板的一個(gè)板1)將0.106ml的此底物溶液加到離心管中，并注入氮?dú)庖猿ト軇?。向其中加?.54ml的Triton-X100，攪拌此混合物，此后在浴型聲處理儀器中進(jìn)行聲波處理以使其溶解。向所得產(chǎn)物中加入17.8ml反應(yīng)緩沖液和0.46ml DTNB，并將此混合物各取0.18ml加到96孔板的孔中。
2)將l0μl被測化合物(或溶劑空白)按照對(duì)齊已先設(shè)定的板的方式加入。
3)在40℃下孵育15分鐘。
4)將已先稀釋的(50ng/孔)的20μl酶溶液(sPLA2)加入以開始反應(yīng)(40℃,30分鐘)。
5)用板讀數(shù)器檢測在30分鐘內(nèi)的吸光度的變化，并計(jì)算抑制活性(OD:405nm)。
6)相對(duì)于在10％至90％抑制范圍內(nèi)抑制值繪制對(duì)數(shù)濃度曲線以確定IC50值。
人分泌性磷脂酶A2抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見下表18。
表18
制劑實(shí)施例應(yīng)注意下列制劑實(shí)施例1至8只是舉例說明，而不是要限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語“活性組份”指式(Ⅰ)表示的化合物、其前藥、它們的藥用鹽或它們的溶劑化物。制劑實(shí)施例1用下列組份制備硬明膠膠囊劑量(mg/膠囊)活性組份 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10共計(jì) 460mg制劑實(shí)施例2用下列組份制備片劑劑量(mg/片)活性組份 250微晶纖維素400煅燒二氧化硅 10硬脂酸5共計(jì) 665mg將這些組份混合并壓制成各重665mg的片劑。制劑實(shí)施例3制備含下列組份的氣霧劑溶液重量活性組份 0.25乙醇 25.75拋射劑22(氯代二氟甲烷)74.00共計(jì) 100.00將此活性化合物與乙醇混合并將此混合物加入到部分拋射劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移到加料設(shè)備中。然后，向不銹鋼容器中加入需要的量，并用剩余的拋射劑稀釋。然后，將閥門裝在此容器上。制劑實(shí)施例4各含60mg活性組份的片劑制備如下活性組份 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1mg共計(jì)150mg將活性組份、淀粉和纖維素通過No.45目美國篩，并徹底混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，并再將此混合物通過No.14目美國篩。將所制備的顆粒在50℃干燥并通過No.18目美國篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石先通過No.60目美國篩，然后加入到上述顆粒中，混合后，在制片機(jī)上壓制得到各重150mg的片劑。制劑實(shí)施例5各含80mg活性組份的膠囊制備如下活性組份 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg共計(jì) 200mg將此活性組份、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.45目美國篩，并裝入硬明膠膠囊，重量為200mg。制劑實(shí)施例6各含225mg活性組份的栓劑制備如下活性組份 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg共計(jì) 2225mg將此活性組份通過No.60目美國篩并懸浮于先用最小的必須熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將此混合物倒入到表明容量2g的栓劑模具中，并讓其冷卻。制劑實(shí)施例7每5ml劑量各含50mg活性組份的混懸劑制備如下活性組份 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml
矯味劑適量著色劑適量純水至總量5ml將此活性組份通過No.45目美國篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成潤滑的膏體。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用部分水稀釋并在攪拌下加入。然后，加入足夠的水以達(dá)到需要的體積。制劑實(shí)施例8靜脈內(nèi)制劑可以制備如下活性組份 100mg等滲鹽水 1000ml上述組份的溶液一般以每分鐘1ml的速度給患者靜脈內(nèi)用藥。制劑實(shí)施例9凍干制劑的組合物(在1個(gè)小瓶中)制備如下活性組份 127mg枸櫞酸三鈉二水合物 36mg甘露醇 180mg將上述物質(zhì)溶解于注射用水中，活性組份的濃度是10mg/g。在-40℃將主要的冷凍步驟進(jìn)行3小時(shí)，在-10℃進(jìn)行加熱處理步驟10小時(shí)，然后在-40℃下進(jìn)行再冷凍步驟3小時(shí)。然后，在0℃,10Pa下進(jìn)行主要的干燥步驟60小時(shí)，并在60℃,4Pa下進(jìn)行次要的干燥步驟5小時(shí)。于是得到凍干制劑。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有sPLA2抑制活性，于是本發(fā)明的化合物抑制sPLA2-介導(dǎo)的脂肪酸(如花生四烯酸)釋放，因此能有效治療膿毒性休克等病癥。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)表示的化合物、其前藥、或其藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是選自如下的基團(tuán)(a)C6至C20烷基，C6至C20鏈烯基，C6至C20鏈炔基，碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)，b)由(a)表示的基團(tuán)，其各自獨(dú)立地被至少一個(gè)選自非干擾性取代基的基團(tuán)取代及(c)-(L1)-R6，其中L1是含1至18個(gè)選自一個(gè)或多個(gè)氫、氮、碳、氧和硫原子的二價(jià)連接基團(tuán)，而R6是選自(a)和(b)的基團(tuán)；R2是氫原子或含1至4個(gè)非氫原子的基團(tuán)；R3是-(L2)-(酸性基團(tuán))，其中L2是含長度為1至5的酸性連接基團(tuán)的酸性連接基團(tuán)；R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，非干擾性取代基，碳環(huán)基團(tuán)，被一個(gè)或多個(gè)非干擾性取代基取代的碳環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)基團(tuán)和被一個(gè)或多個(gè)非干擾性取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)；而RA由下式表示 其中L7是二價(jià)連接基團(tuán)，其選自鍵或二價(jià)基團(tuán)，此二價(jià)基團(tuán)選自-CH2-,-O-,-S-,-NH-或-CO-,R27和R28獨(dú)立地是氫原子，C1至C3烷基或鹵素；X和Y獨(dú)立地是氧原子或硫原子；而Z是-NH2或-NHNH2。
2．式(Ⅱ)表示的化合物，其前藥、或其藥用鹽或其溶劑化物 其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整數(shù)，而R12是(d)下式表示的基團(tuán) 其中a,c,e,n,q和t獨(dú)立地是0至2的整數(shù)，R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-，v是0至2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，而f、p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，而u是0至4的整數(shù)，或是(e)(d)的一員，其被至少一個(gè)選自如下的取代基取代C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵代烷氧基，C1至C6鹵代烷基，芳基和鹵素；R8是C1至C3烷基，C2至C3鏈烯基，C3至C4環(huán)烷基，C3至C4環(huán)烯基，C1至C2鹵代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基；R9是-(L3)-R15，其中L3由下式表示 其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-,R16和R17獨(dú)立地是氫原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，鹵代烷基，羧基，或鹵素，而R24是氫原子或C1至C6烷基，而R15由下式表示 其中R18是氫原子，金屬或C1至C10烷基，R19獨(dú)立地是氫原子或C1至C10烷基，而t是1至8的整數(shù)；R10和R11獨(dú)立地是氫原子或非干擾性取代基，其選自C1至C8烷基，C2至C8鏈烯基，C2至C8鏈炔基，C7至C12芳烷基，C7至C12烷芳基，C3至C8環(huán)烷基，C3至C8環(huán)烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，聯(lián)苯基，C1至C8烷氧基，C2至C8鏈烯基氧基，C2至C8鏈炔基氧基，C2至C12烷氧基烷基，C2至C12烷氧基烷氧基，C2至C12烷基羰基，C2至C12烷基羰基氨基，C2至C12烷氧基氨基，C2至C12烷氧基氨基羰基，C1至C12烷基氨基，C1至C6烷硫基，C2至C12烷硫羰基，C1至C8烷基亞硫?；?，C1至C8烷基磺?；珻2至C8鹵代烷氧基，C1至C8鹵代烷基磺?；?，C2至C8鹵代烷基，C1至C8羥基烷基，-C(O)O(C1至C8烷基)，-(CH2)2-O-(C1至C8烷基)，芐氧基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，-(CONHSO2R25),-CHO,氨基，脒基，鹵素，氨基甲?；?，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-CO2H,氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羥基，羥基氨基，碘代基，硝基，膦?；?，-SO3H，硫縮醛基，硫羰基或羰基，R25是C1至C6烷基或芳基，z是1至8的整數(shù)；而RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z定義如上。
3．權(quán)利要求1或2所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中所述R1和R7彼此獨(dú)立地由下式表示 其中R13,R14,b,d,f,g,p,r,u,w,α,β和γ定義如上，L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-。
4．權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中R2和R8是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基。
5．權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中L2和L3是-O-CH2-。
6．式(Ⅲ)表示的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物 其中R20是下式表示的基團(tuán) 其中L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基；b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f、p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，u是0至4的整數(shù)；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；R21是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基；L4是-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)，其中R24是氫原子或C1至C6烷基而Ph是苯基；R22是-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2；R23是氫原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羥基烷基，C2至C6鹵代烷氧基，鹵素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；而RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z是-NH2或-NHNH2。
7．式(Ⅳ)表示的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物 其中R20是下式表示的基團(tuán) 其中L6是價(jià)鍵，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基；b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f,p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，u是0至4的整數(shù)；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；R21是C1至C3烷基或C3至C4環(huán)烷基；R23是氫原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羥基烷基，C2至C6鹵代烷氧基，鹵素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)；RB是下式表示的基團(tuán) 其中Z是-NH2或-NHNH2，而k是1至3的整數(shù)。
8．權(quán)利要求6的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中L4是-O-CH2-。
9．權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中所述的RA和RB是-COCONH2-。
10．權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONH2-。
11．權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其前藥，或其藥用鹽，或其溶劑化物，其中RA和RB是-CH2CONHNH2-。
12．權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的前藥，其是酯形式。
13．吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物，選自如下(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-7-(2-氟芐基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-7-(2-氟芐基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?2,7-二芐基-6-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?2,7-二芐基-6-甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，[5-氨基草?；?2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)芐基]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，及[5-氨基草?；?2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)芐基]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸，及其前藥；或其藥用鹽；及其母體酸；或其溶劑化物。
14．吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物，選自如下(5-氨基草酰基-7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草酰基-7-芐基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，5-氨基草酰基-7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，(5-氨基草?；?7-芐基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸乙酯，(5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯[5-氨基草?；?6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基]乙酸鈉(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基芐基)吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，(5-氨基草酰基-7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸2-(嗎啉-4-基)乙酯(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸鈉，和(5-氨基草?；?7-芐基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]噠嗪-4-基氧基)乙酸，及其前藥；或其藥用鹽；其母體酸；或其溶劑化物。
15．含權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)所述化合物作為活性組份的藥物組合物。
16．權(quán)利要求1 5所述藥物組合物，其中所述組合物用于抑制sPLA2。
17．權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述組合物用于治療或預(yù)防炎性疾病。
18．抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法，其包括讓sPLA2接觸治療有效量的權(quán)利要求1所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物。
19．治療哺乳動(dòng)物包括人以減輕炎性疾病的病理作用的方法，其中該方法包括給所述哺乳動(dòng)物使用藥用有效量的權(quán)利要求1所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物。
20．權(quán)利要求1所述的化合物或含有效量的權(quán)利要求1所述的吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物的藥物制劑用于治療炎性疾病。
21．權(quán)利要求1所述的化合物或含有效量的權(quán)利要求1所述吡咯并[1,2-b]噠嗪化合物的藥物制劑用作抑制劑抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放。
22．吡咯并[1,2-b]噠嗪sPLA2抑制劑，其參照任何實(shí)施例基本上如前所述。
23．式(Ⅻ)表示的化合物 其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整數(shù)，而R12是(d)下式表示的基團(tuán) 其中a,c,e,n,q和t獨(dú)立地是0至2的整數(shù)，R13和R14獨(dú)立地選自鹵素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，雜芳基和C1至C10鹵代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整數(shù)，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整數(shù)，d是0至4的整數(shù)，f,p和w獨(dú)立地是0至5的整數(shù)，g是0至2的整數(shù)，r是0至7的整數(shù)，而u是0至4的整數(shù)，或是(e)(d)的一員，其被至少一個(gè)選自C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6鹵代烷氧基，C1至C6鹵代烷基，芳基和鹵素的基團(tuán)取代；而R8是C1至C3烷基，C2至C3鏈烯基，C3至C4環(huán)烷基，C3至C4環(huán)烯基，C1至C2鹵代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有sPLA
文檔編號(hào)C07D487/04GK1302300SQ99806481
公開日2001年7月4日 申請(qǐng)日期1999年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月21日
發(fā)明者大谷光昭, 富士雅弘, 福井喜一, 足立誠 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社