吡咯喹啉醌b晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物及晶型工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及吡咯喹啉醌B晶型及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特性。 理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā) 現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥 物-Lipitor，申請專利保護的晶型就多達35種。
[0004] 多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團性能，分子內(nèi)和分子間的相 互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制 劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同 的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機械穩(wěn)定性等，這些物理化學性能或可 加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程 中的重要研究內(nèi)容。
[0005] 晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種 結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件，溶 劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺，同 時制備數(shù)百次結(jié)晶試驗，運用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在 晶型優(yōu)選階段，要對新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射 線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段對晶型表征，另外，要采用DSC、TGB、DVS、 HPLC等對晶型進行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學穩(wěn)定性、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、 可加工性等進行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進行開發(fā)。
[0006] 吡略喹啉醌（PQQ，Pyrroloquinoline quinone)的化學名為：
[0007] 4, 5-Dihydr〇-4, 5-dioxo-lH-pyrrolo[2, 3-f]quinoline-2, 7, 9-tricBrboxylic Bcid，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] PQQ是一種新發(fā)現(xiàn)的B族維生素，是一種不同于吡啶核苷酸和核黃素的氧化還原 酶的輔酶，其鄰位醌類化合物的獨特結(jié)構(gòu)，使其具有獨特的理化性質(zhì)和多種生理功能，在食 品、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等行業(yè)有廣泛的應(yīng)用前景。PQQ具有多晶型現(xiàn)象，但目前暫無多晶型專利的報 道。
[0010] 本發(fā)明在綜合采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件的基礎(chǔ)上，報道一種PQQ的新晶 型：B晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的之一在于：提供一種結(jié)晶度高、吸濕性小、并能形成規(guī)整晶體形態(tài)的 吡咯喹啉醌B晶型。
[0012] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0013] 吡咯喹啉醌B晶型，所述B晶型在X-射線粉末衍射下，在衍射角2 Θ為11. 1〇， 15. 69, 16. 52, 17. 32, 18. 64, 19. 40,20. 16,20. 53,21. 77,22. 57,24. 05,24. 36,25. 42， 26. 14, 27. 05, 27. 60, 28. 15, 29. 37, 29. 95, 32. 06, 33. 96, 35. 62, 36. 97, 38. 09 度處具有特征 峰，誤差為±0. 2°C。
[0014] 作為一種改進，所述B晶型的熱失重分析圖譜的分解溫度為260°C，為無水晶型。
[0015] 作為一種改進，所述B晶型的紅外圖譜至少在3344cm \3257cm 15 2808cm1、 2596cm \l745cm \l726cm \l710cm \l691cm \ 1643cm \l508cm \l402cm \l336cm \ 1261cm ^12070111UOSOcm \769cm 1 處具有特征峰。
[0016] 作為一種改進，所述B晶型的吸濕性分析在相對濕度85-95%吸附一分子水，形成 一水化合物。
[0017] 本發(fā)明的目的之二在于：提供一種操作簡單，重現(xiàn)性好的吡咯喹啉醌B晶型的制 備方法。
[0018] 所述制備方法包括以下步驟：室溫下將吡咯喹啉醌酸（PQQ酸）置于真空干燥箱 內(nèi)，升溫至140-150°C，保持3-5小時，即得。
[0019] 其中，吡咯喹啉醌酸是指4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹 啉-2, 7, 9-三羧酸。
[0020] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：
[0021] 本發(fā)明提供的吡咯喹啉醌B晶型，其結(jié)晶度高、吸濕性小，并可形成規(guī)整的晶體型 態(tài)，有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能；所述制備方法工藝簡單，易 于操作，重現(xiàn)性好。
【附圖說明】
[0022] 圖1是實施例1提供的PQQ B晶型的X-射線粉末衍射（XRPD)圖；
[0023] 圖2是實施例1提供的PQQ B晶型的熱失重分析（TG)圖；
[0024] 圖3是實施例1提供的PQQ B晶型的差示掃描量熱分析（DSC)圖；
[0025] 圖4是實施例1提供的PQQ B晶型的紅外光譜（IR)圖；
[0026] 圖5是實施例1提供的PQQ B晶型的吸濕性分析（DVS)圖。
【具體實施方式】
[0027] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對 本發(fā)明進行進一步詳細說明。應(yīng)當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0028] 實施例1
[0029] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至140°C，保 持5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，產(chǎn)率為100 %，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性粉 末。
[0030] 實施例2
[0031] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至140°C，保 持6h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，產(chǎn)率為100%，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性 粉末。
[0032] 實施例3
[0033] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至140°C，保 持5. 5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20.0 Omg，產(chǎn)率為100%，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性 粉末。
[0034] 實施例4
[0035] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至150°C，保 持4. 5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，產(chǎn)率為100%，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性 粉末。
[0036] 實施例5
[0037] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至150°C，保 持5h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，產(chǎn)率為100 %，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性粉 末。
[0038] 實施例6
[0039] 將20.0 mg PQQ酸置于玻璃瓶中，玻璃瓶敞口放置于真空干燥箱，升溫至150°C，保 持6h，即得到吡咯喹啉醌B晶型20. 00mg，產(chǎn)率為100%，吡咯喹啉醌B晶型為紅色結(jié)晶性粉 末。
[0040] 本發(fā)明提供的吡咯喹啉醌B晶型，通過X-射線粉末衍射（XRPD)、熱失重分析 (TG)、差示掃描量熱分析（DSC)、紅外（IR)以及吸濕性分析（DVS)等固態(tài)方法表征。
[0041] 對實施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固體樣品進行X-射線粉末衍射分析， 其采用德國布魯克儀器有限公司Bruker D8BdvBnce型的衍射儀，采用Cu-K射線 U= 1,5418 A)，電壓為40千伏，電流為40毫安，步徑：0.02度，每步用時0. 1秒。其分 析結(jié)果見附圖1。
[0042] 對實施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固體樣品進行熱失重分析，其采用德國耐馳 科學儀器有限公司TG20F3型熱重分析儀，氣氛為氮氣，升溫速率為10度/分鐘。其分析結(jié) 果見附圖2。
[0043] 對實施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固體樣品進行差示掃描量熱分析，其采用美 國鉑金埃爾默公司的DSC 8500差示量熱儀檢測，氣氛為氮氣，加熱速度為10攝氏度/分 鐘。其分析結(jié)果見附圖3。
[0044] 對實施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固體樣品進行紅外光譜分析，其采用美 國尼高力公司的Nicolet-MBgnB FT-IR 750紅外光譜分析儀于室溫檢測，檢測范圍為： 4000-350^111波數(shù)。其分析結(jié)果見附圖4。
[0045] 對實施例1制得的吡咯喹啉醌B晶型固體樣品進行吸濕性分析。其分析結(jié)果見圖 5。從圖5中可以看出，在相對濕度85-95%，該晶型吸附一分子水，轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰衔?，其?水率較低且增加緩慢，說明該晶型的吸濕性小。
[0046] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型在X-射線粉末衍射下，在衍射角2 0 為 11. 10,15. 69,16. 52,17. 32,18. 64,19. 40,20. 16,20. 53,21. 77,22. 57,24. 05,24. 36， 25. 42, 26. 14, 27. 05, 27. 60, 28. 15, 29. 37, 29. 95, 32. 06, 33. 96, 35. 62, 36. 97, 38. 09 度處具 有特征峰，誤差為±0. 2°C。2. 如權(quán)利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的熱失重分析圖譜 的分解溫度為260°C，為無水晶型。3. 如權(quán)利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的紅外圖譜至少 在 3344cm\3257cm\2808cm\2596cm\ 1745cm^1726^111UTlOcm^1691011 ^1643^11 \ 1508cm^1402011 ^1336^11 ^12070111UOSOcm\769cm1 處具有特征峰。4. 如權(quán)利要求1所述的吡咯喹啉醌B晶型，其特征在于，所述B晶型的吸濕性分析在相 對濕度85-95 %吸附一分子水，形成一水化合物。5. 吡咯喹啉醌B晶型的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：室溫下將 吡咯喹啉醌酸置于真空干燥箱內(nèi)，升溫至140-150°C，保持3-5小時，即得。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學藥物及晶型工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及吡咯喹啉醌B晶型及其制備方法，本發(fā)明運用X-射線粉末衍射分析、熱失重分析、差示掃描量熱分析等手段對吡咯喹啉醌B晶型進行了全面表征，發(fā)現(xiàn)吡咯喹啉醌B晶型結(jié)晶度高、吸濕性小，并可形成規(guī)整的晶體型態(tài)，有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。本發(fā)明提供的吡咯喹啉醌B晶型的制備方法簡單，容易控制，重現(xiàn)性好。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN105218543
【申請?zhí)枴緾N201510734349
【發(fā)明人】朱理平, 梅雪鋒, 王建榮
【申請人】諸城市浩天藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年11月2日