一種環(huán)丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為JAK抑制劑的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具體地，涉及 一種環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] JAK即兩面神激酶（Janus Kinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，也是一類非 跨膜型的酪氨酸激酶。這是因?yàn)镴AK既能磷酸化與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化 多個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及 TYK2,它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain, JH)，其中JHl結(jié)構(gòu)域?yàn)?激酶區(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是"假"激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點(diǎn)，已經(jīng)通過人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證（Levy D.和 Loomis C.，New England Journal of Medicine 357 (2007 年）1655-1658 頁）〇
[0004] JAKl是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。將JAKl與其他JAK雜二聚化，以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因 子驅(qū)動(dòng)的促炎信號(hào)傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAKl和或其他JAK對(duì)于一系列炎性病癥和其他由 JAK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的疾病是有治療益處的。
[0005] 環(huán)丙烷甲酰胺衍生物，化學(xué)名N-[5-[4-[(l，l-二氧代-4-硫代嗎啉基）甲基]苯 基][1，2, 4]三唑并[1，5-A]吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺，如式（I)所示，
[0007] 是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防JAK參與的炎癥、自身免疫性疾 病、增生性疾病、移植排斥反應(yīng)以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起的疾病。在中 國(guó)發(fā)明專利CN 102105471 (W0 2010/010190)中，公開了該化合物的合成方法；在中國(guó)發(fā)明 專利CN 102482273 (W0 2010/149769)中，公開了環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的用途。重復(fù)上述專 利的制備方法，得到化合物粉末，經(jīng)檢測(cè)為無定形態(tài)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，無定形雖然 在大多數(shù)場(chǎng)合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩(wěn)定，吸濕性強(qiáng)，容易轉(zhuǎn)為穩(wěn) 定的晶型。因此，無定形存在加工穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性的問題，并且在生產(chǎn)過程中，無定形 粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流動(dòng)性差、彈性變形強(qiáng)等一系列制劑 問題，嚴(yán)重影響無定形環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的藥物臨床使用價(jià)值。
[0008] 眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定 性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影 響藥物的療效。因此，需要具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有 利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發(fā)明研制的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的新晶型未見報(bào) 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的問題是現(xiàn)有環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的不穩(wěn)定性、吸濕性和容易轉(zhuǎn) 為穩(wěn)定的晶型等問題不利于藥物加工和在藥物組合物中使用，環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的新晶 型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0010] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種環(huán)丙烷甲酰胺衍生物的新的晶型（以 下稱"環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型"），如式（I)所示。
[0012] 其 XRPD 圖譜在 2 θ = 7. 159、8· 839、12. 562、13. 239、14. 181、14. 761、16. 13、 16. 878、17. 622、18. 8、19. 56、20. 3、21. 139、22. 081、23. 501、25. 2、25. 62、26. 419、26. 922、 28. 499處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為±0. 2。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的 XRro圖譜。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種制備環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型的方法，包括以下步驟：在 環(huán)丙烷甲酰胺衍生物中以1:150~1:250g/mL的比例加入有機(jī)溶劑，在室溫下懸浮，然后過 濾、真空干燥從而得到類白色粉末的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型。
[0015] 在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為醇類、腈類或酮類中的任意一種溶劑或者兩種 以上溶劑以任意比例的混合溶劑。
[0016] 在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述醇類有機(jī)溶劑為異丁醇；所述腈類有機(jī)溶劑為乙腈； 所述酮類有機(jī)溶劑為2- 丁酮。
[0017] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)其知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行 調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，這些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明 的方法中。
[0018] 在上述步驟中，環(huán)丙烷甲酰胺衍生物與溶劑的比例優(yōu)選為l:200g/mL。
[0019] 具有本發(fā)明的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型的化合物是用于治療與自身免疫性疾 病的酪氨酸激酶（JAK)抑制劑。JAK是絡(luò)氨酸激酶的一種，JAK屬于參與炎癥、自身免疫性 疾病、增生性疾病、移植排斥反應(yīng)以及先天性軟骨畸形，或與IL6分泌過多引起的疾病。本 發(fā)明的化合物抑制JAKl和JAK2。
[0020] 因此，本發(fā)明提供了環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型在制備用于抑制JAK的藥物中的 用途；以及在制備用于治療或預(yù)防JAK參與的炎癥、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排 斥反應(yīng)以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起的疾病的藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型以 及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0022] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，上述藥物組合物進(jìn)一步包含另外的治療劑，所述的治 療劑選自化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、用于治療自身 免疫性疾病的活性劑、用于治療增生性疾病的活性劑、用于治療移植排斥反應(yīng)的活性劑、用 于先天性軟骨畸形的活性劑、或用于治療與IL6分泌過多引起的疾病的活性劑。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型，具有優(yōu)秀的高溫穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性 和低吸濕性，有利于藥物加工和在藥物組合物中使用，可以在治療或預(yù)防JAK參與的炎癥、 自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反應(yīng)以及先天性軟骨畸形、或與IL6分泌過多引起 的疾病的藥物中應(yīng)用，并且具有較好的生物利用度，同時(shí)提供的定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研 究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型的XRPD圖譜。
[0025] 圖2為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0026] 圖3為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天高濕穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0027] 圖4為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型五天光照穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0028] 圖5為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天高溫穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0029] 圖6為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天高濕穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0030] 圖7為本發(fā)明提供的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型十天光照穩(wěn)定性XRPD圖譜。
[0031] 圖8為現(xiàn)有的環(huán)丙烷甲酰胺衍生物無定形的XRPD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 從下文的詳細(xì)描述中，本發(fā)明的上述方面和本發(fā)明的其他方面將是明顯的。
[0033] 實(shí)施例1至3環(huán)丙烷甲酰胺衍生物B晶型的制備
[0034] 稱取500mg環(huán)丙烷甲酰胺衍生物原料于容器中，分別加入IOOmL表1中的溶劑（分 析純），35°