吡咯喹啉醌a晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物及晶型工藝技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及吡咯喹啉醌A晶型及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特性。 理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā) 現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥 物-Lipitor，申請專利保護的晶型就多達35種。
[0004] 多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團性能，分子內(nèi)和分子間的相 互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制 劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同 的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學穩(wěn)定性、反應性、機械穩(wěn)定性等，這些物理化學性能或可 加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過程 中的重要研究內(nèi)容。
[0005] 晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種 結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件，溶 劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺，同 時制備數(shù)百次結(jié)晶試驗，運用微量樣品制備技術(shù)和分析測試手段制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在 晶型優(yōu)選階段，要對新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射 線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段對晶型表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、 HPLC等對晶型進行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學穩(wěn)定性、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、 可加工性等進行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進行開發(fā)。
[0006] 吡略喹啉醌（PQQ，Pyrroloquinoline quinone)的化學名為：
[0007] 4, 5-Dihydr〇-4, 5-dioxo-lH-pyrrolo[2, 3-f]quinoline-2, 7, 9-tricarboxylic acid，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
[0009] PQQ是一種新發(fā)現(xiàn)的B族維生素，是一種不同于吡啶核苷酸和核黃素的氧化還原 酶的輔酶，其鄰位醌類化合物的獨特結(jié)構(gòu)，使其具有獨特的理化性質(zhì)和多種生理功能，在食 品、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等行業(yè)有廣泛的應用前景。PQQ具有多晶型現(xiàn)象，但目前暫無多晶型專利的報 道。
[0010] 本發(fā)明在綜合采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件的基礎(chǔ)上，報道一種PQQ的新晶 型：A晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的之一在于：提供一種結(jié)晶度高、吸濕性小、并能形成規(guī)整晶體形態(tài)的 吡咯喹啉醌A晶型。
[0012] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0013] 吡咯喹啉醌A晶型，所述A晶型在X-射線粉末衍射下，在衍射角2 Θ為8. 04， 11. 84, 14. 53, 15. 03, 16. 15, 17. 14, 18. 22, 18. 92, 19. 63,21. 77,22. 27,22. 67,23. 65， 24. 42,24. 96,25. 67,27. 36,28. 41，29. 41，30. 37,32. 05,34. 74, 35. 79,37. 15,37. 83， 38. 25, 38. 96度處具有特征峰，誤差為±0. 2°C。
[0014] 作為一種改進，所述A晶型的熱失重分析圖譜的分解溫度為250°C，在130°C ± 1°C 失重5. 60%，是一分子水的特征失重。
[0015] 作為一種改進，所述A晶型的的差示掃描量熱分析圖譜在150°C有特征熔融峰。
[0016] 作為一種改進，所述A晶型的紅外圖譜至少在3550cm 1、3253cm 1、3006cm 1、 2592cm \ 1745cm \ 1720cm \ 1705cm \ 1645cm \ 1585cm \1508 cm \ 1398cm \ 1358cm \ 1321cm ^llSlcm ^1074011 \868cm \769cm 1 處具有特征峰。
[0017] 作為一種改進，所述A晶型的吸濕性分析在相對濕度40-95 %，吸水率為 0· 2-0. 5%〇
[0018] 本發(fā)明的目的之二在于：提供一種操作簡單，重現(xiàn)性好的吡咯喹啉醌A晶型的制 備方法。
[0019] 所述制備方法包括以下步驟：
[0020] ⑴混懸：水中加入堿，攪拌使溶解，溫度控制在0~50°C，加入吡咯喹啉醌酯，形 成混懸液；
[0021] ⑵攪拌：將上述混懸液攪拌24小時；
[0022] (3)烘干：將攪拌后的混懸液抽濾，用水洗滌，濾液用酸調(diào)pH至0~1. 5,保持1小 時，抽濾，濾餅于80°C真空干燥12小時，即得。
[0023] 其中，吡咯喹啉醌酯是指4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹 啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯。
[0024] 優(yōu)選的，步驟（1)中，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
[0025] 優(yōu)選的，步驟（3)中，所述酸是濃鹽酸、鹽酸或硫酸。
[0026] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：
[0027] 本發(fā)明提供的吡咯喹啉醌A晶型，其結(jié)晶度高、吸濕性小，并可形成規(guī)整的晶體型 態(tài)，有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能；所述制備方法工藝簡單，易 于操作，重現(xiàn)性好。
【附圖說明】
[0028] 圖1是實施例1提供的PQQ A晶型的X-射線粉末衍射（XRPD)圖；
[0029] 圖2是實施例1提供的PQQ A晶型的熱失重分析（TG)圖；
[0030] 圖3是實施例1提供的PQQ A晶型的差示掃描量熱分析（DSC)圖；
[0031] 圖4是實施例1提供的PQQ A晶型的紅外光譜（IR)圖；
[0032] 圖5是實施例1提供的PQQ A晶型的吸濕性分析（DVS)圖。
【具體實施方式】
[0033] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對 本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明， 并不用于限定本發(fā)明。
[0034] 實施例1
[0035] 在100ml水中加入氫氧化鈉，攪拌使溶解，溫度控制在0~10°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，攪拌反應24小時后，停止攪拌，抽濾，用50ml水洗，濾液用濃鹽酸調(diào)pH至0~0. 5， 保持1小時后抽濾，濾餅80°C真空干燥12小時后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型為4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），為紅 色結(jié)晶性粉末。
[0036] 實施例2
[0037] 在100ml水中加入氫氧化鈉，攪拌使溶解，溫度控制在10~20°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，攪拌反應24小時后，停止攪拌，抽濾，用50ml水洗，濾液用鹽酸調(diào)pH至0. 5~1. 0， 保持1小時后抽濾，濾餅80°C真空干燥12小時后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型為4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），為紅 色結(jié)晶性粉末。
[0038] 實施例3
[0039] 在100ml水中加入氫氧化鈉，攪拌使溶解，溫度控制在20~30°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. Og，攪拌反應24小時后，停止攪拌，抽濾，用50ml水洗，濾液用硫酸調(diào)pH至1. 0~1. 5， 保持1小時后抽濾，濾餅80°C真空干燥12小時后，即得到吡咯喹啉醌Α晶型，吡咯喹啉醌A 晶型為4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），為紅 色結(jié)晶性粉末。
[0040] 實施例4
[0041] 在100ml水中加入氫氧化鈉，攪拌使溶解，溫度控制在30~40°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，攪拌反應24小時后，停止攪拌，抽濾，用50ml水洗，濾液用濃鹽酸調(diào)pH至0~0. 5， 保持1小時后抽濾，濾餅80°C真空干燥12小時后，即得到吡咯喹啉醌A晶型，吡咯喹啉醌A 晶型為4, 5-二氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸（PQQ酸），為紅 色結(jié)晶性粉末。
[0042] 實施例5
[0043] 在100ml水中加入氫氧化鈉，攪拌使溶解，溫度控制在40~50°C，加入4, 5-二 氧-4, 5-二氫化-1氫-吡咯【2, 3-f】喹啉-2, 7, 9-三羧酸-2-乙酯-7, 9-二甲酯原料 5. 0g，攪拌反應24小時后，停止攪拌，抽濾，用50ml水洗，濾液用鹽酸調(diào)pH至1