本發(fā)明屬于有機合成領域，特別涉及一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法。

（二）

背景技術：

在已知的上市或在研新藥中I型PI3K抑制劑Apitolisib和激酶抑制劑Votrient，都含有2-氨基嘧啶基團，并且有更多的研究仍將此片段作為重要的結構單元。2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯作為其中一個關鍵中間體，目前已有公開資料的合成方法：主要包括1）采用2-氨基-5-碘嘧啶與頻哪醇硼烷在在Pd (PPh) 4催化下（參考： Org. Biomol.Chem. ,2011,9,3139）或2一氨基－5一澳略院與聯(lián)棚酸頻那醇國旨在PdCl2dppf 存在下偶聯(lián)（參考: WO 2012/109423 Al) ;2）采用同樣的原料將氨基用Boe （參考： CN102399235A 和CN102367260A）或二苯亞甲基（參考： US 2008/0269523 Al ）保護后，（或是不保護直接，參考： Eur.J.Org.Chem. 2007,5712）采用I基鯉／棚酸蘭異丙醋I 78 ℃下超低溫反應先形成棚酸，隨后脫保護后，再接著與頻那醇反應成醋。上述方法： 1 ）偶聯(lián)催化劑用量較大，成本高，而且產(chǎn)物有重金屬殘留： 2）氨基采用二苯甲酣保護時，按照專利方法第一步得不到縮合產(chǎn)物，采用Boe 保護時需要用將氮全部保護起來：氨基不保護直接反應的方法收率不穩(wěn)定，重現(xiàn)性差，且該類方法都存在需要超低溫反應的缺點。

（三）

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術的不足，提供了一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

一種2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：以2-氨基-5-溴嘧啶和聯(lián)硼酸頻那醇酯為原料，在溶劑和催化劑，堿的作用下，在50-125℃反應3-8個小時生成2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，然后經(jīng)重結晶得到純品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽。

本發(fā)明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述溶劑為二氯甲烷、乙醇、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、甲醇和DMF中的一種或兩種。

本發(fā)明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述堿是醋酸鉀。

本發(fā)明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述催化劑是1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物

本發(fā)明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述反應物與溶劑的投料量為：2-氨基-5-溴嘧啶：溶劑=1：4 ~30，以上為重量比。

本發(fā)明的2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成方法，其特征在于：所述提純步驟為蒸發(fā)濃縮，重結晶。

本發(fā)明2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果是：采用本發(fā)明制備2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，采用特定催化劑和特定堿，反應條件溫和，操作簡單易行，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1：

在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（1.524g，6mmol）,乙腈30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率64.73%，純度98.76%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘代DMSO)δ:1.16(s,12H)，1.27(s,12H),7.03(s,2H), 7.94(s,1H), 8.37(s, 2H)。

實施例2：

在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（1.905g，7.5mmol）,乙腈30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率78.49%，純度99.00%(HPLC)。

實施例3：

在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（1.905g，7.5mmol）,DMF 30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應7小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率68%，純度99.00 %(HPLC)。

實施例4：

在100mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（1.044g，6mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（3.048g，12mmol）,DMF 30ml，醋酸鉀（1.767g，18mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （0.245g，0.3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率60.47%，純度98.71 %(HPLC)。

實施例5：

在500mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（19.05g，75mmol）,乙腈 300ml，醋酸鉀（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率80%，純度99.45 %(HPLC)。

實施例6

在500mL三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（10.44g，60mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（19.05g，75mmol）,甲醇 310ml，醋酸鉀（17.67g，180mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （2.45g， 3mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率62%，純度98.24%(HPLC)。

實施例7

在3L三口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴嘧啶（87g，500mmol）, 聯(lián)硼酸頻那醇酯（158.75g，625mmol）,乙腈1500ml，醋酸鉀（147.21g，1500mmol），Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 （20.375g，25mmol）。反應瓶中的混合物在85℃下攪拌反應6.5小時。TLC和HPLC確定反應完成。反應結束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，粗品用二氯甲烷：正己烷=1：3打漿，然后乙酸乙酯重結晶得到純產(chǎn)品2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪酯硼酸鹽，干燥后，計算收率78.36%，純度98.17%(HPLC)。

本發(fā)明通過上述實施案例來說明本發(fā)明的詳細工藝設備和工藝流程，但本發(fā)明并不僅限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細的工藝設備和工藝流程才能實施。所述技術領域的技術人員應該明了，對本發(fā)明的任何改進，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護范圍和公開范圍之內(nèi)。