一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備的奧美拉唑鈉化合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài) 優(yōu)化技術(shù)制備的奧美拉唑鈉化合物及其制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉唑鈉，化學(xué)名稱：5_甲氧基-2- {[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基]-亞磺?；鶀 -IH-苯并咪唑鈉，分子式為C17H18N3NaO3S,分子量：367. 41。奧美拉唑鈉是首 個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，由瑞典阿斯特拉制藥公司研發(fā)成功，于1988年在瑞士首先上市， 商品名為"Antra"。1989年進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎 及Zollinger-Ellison綜合征，商品名為"洛賽克"。其作用原理為奧美拉唑是一種弱堿性 物質(zhì)，在壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，抑制H+、K +-ATP酶。
[0003] 據(jù)相關(guān)資料證明，奧美拉唑鈉用藥后無任何不良反應(yīng)，對(duì)肝、腎功能也無影響。故 此藥具有治愈率高，副作用少，服藥方便等特點(diǎn)，是目前國(guó)內(nèi)外治療消化性潰瘍的最佳藥 物，也是最有前途的抗?jié)兯幬铩?br>[0004] 在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提供了奧美拉唑鈉化合物的幾種制備方法。CN 102827147是將 奧美拉唑鈉溶于水，加入丙酮和異丙醇混合溶液結(jié)晶并分離而得到的。CN102351846是將奧 美拉唑鈉溶于水中，加入異丙醇結(jié)晶并分離而得到的。CN1261362A中是將異丙醇和氫氧化 鈉加入奧美拉唑水溶液中，向其中加入B型奧美拉唑鈉鹽誘導(dǎo)結(jié)晶并分離而得到的。在奧 美拉唑鈉的制備過程中，奧美拉唑鈉存在不同的晶型，溫度、溶劑、外力、添加劑等因素均會(huì) 不同程度的影響晶體的形成及純度。上述專利中所制備的不同晶型均為奧美拉唑鈉一水化 合物，或是在穩(wěn)定性方面有所提升，或是在引濕性方面有所提升，但其性能的提升都存在單 方面的局限性。
[0005] 本發(fā)明中通過采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)獲得了一種奧美 拉唑鈉無水化合物，該化合物具有純度高、流動(dòng)性好、吸濕性低、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。以此奧美 拉唑鈉化合物為原料，制備奧美拉唑鈉藥物組合物。該制劑制備過程不需任何賦形劑，較以 往產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種奧美拉唑鈉化合物，該化合物采用粒子過程晶體 產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備而來，具有純度高、流動(dòng)性好、吸濕性低、穩(wěn)定性好的特 點(diǎn)，在原料藥的生產(chǎn)和制劑制備過程中容易處理。此外，所述化合物容易過濾和干燥，純度 高，適合做原料藥。
[0007] 所述奧美拉唑鈉化合物純度可高達(dá)99. 8 %。
[0008] 本發(fā)明所述的奧美拉唑鈉化合物制備包括下列步驟：
[0009] (1)將奧美拉唑加入甲醇中攪拌溶解完全，將其加入到一定量的氫氧化鈉水溶液 中，保溫?cái)嚢枞芙?，得到奧美拉唑鈉鹽溶液。
[0010] ⑵在一定的溫度及轉(zhuǎn)速條件下，向其中緩慢加入有機(jī)溶劑。
[0011] (3)在不同的溫度梯度條件下攪拌，然后靜置。
[0012] (4)過濾，洗滌，干燥，得奧美拉唑鈉化合物。
[0013] 優(yōu)選地，上述制備方法中，奧美拉唑鈉鹽溶液形成過程中，攪拌溫度為30~40 °C， 時(shí)間為2~3小時(shí)。
[0014] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑為酯類溶劑（如乙酸乙酯）、醚類溶劑（如 二乙醚，四氫呋喃）、鹵代烴類溶劑（如二氯甲烷，氯仿）、硝基烴類溶劑（硝基甲烷、硝基乙 烷）烷烴類溶劑（如甲醇、異戊醇）、酮類溶劑（如丙酮）中的任意兩種組合。更優(yōu)選地，丙 酮、硝基甲烷、異戊醇中的任意兩種組合。
[0015] 優(yōu)選地，上述混合溶劑中，所述兩種溶劑的體積比1:3~1:8。
[0016] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉水溶液中加入有機(jī)溶劑時(shí)的溫度20~ 30°C，攪拌轉(zhuǎn)速40~50轉(zhuǎn)/分。
[0017] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鹽溶液和有機(jī)溶劑的體積比1:1~1:5。
[0018] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述晶體形成過程控制在10~20°C下攪拌2. 0小時(shí)，再 在5~10°C下攪拌2. 5小時(shí)，然后靜置5小時(shí)。
[0019] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述洗滌劑是含氧脂肪烴衍生物或其混合物或烷烴或 醚類。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物。脂肪酸為甲酸或乙 酸等；脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙 基酮；醚類為乙醚。更優(yōu)選地，丙醇、甲醇、乙醚中的任意一種或兩種組合。
[0020] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述洗滌產(chǎn)品在真空條件下干燥，干燥時(shí)間為3~8小 時(shí)，干燥溫度30~40 °C。
[0021] 綜上所述的奧美拉唑鈉化合物采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù) 制備，具體步驟為將奧美拉唑加入甲醇中攪拌溶解完全，將其加入到一定量的氫氧化鈉水 溶液中，30~40°C攪拌溶解2~3小時(shí)，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，在溫度為20~30°C及轉(zhuǎn) 速為40~50轉(zhuǎn)/分條件下，向其中緩慢加入有機(jī)溶劑1，在10~20°C下攪拌2. 0小時(shí)，再 在5~KTC下攪拌2. 5小時(shí)，然后靜置5小時(shí)。過濾，采用有機(jī)溶劑2洗滌，在真空條件下 干燥，干燥時(shí)間為3~8小時(shí)，干燥溫度為30~40°C，得奧美拉唑鈉化合物。
[0022] 本發(fā)明第二目的在于提供一種包含本發(fā)明所述奧美拉唑鈉化合物的奧美拉唑鈉 藥物組合物的制備工藝，該制備工藝具有如下特點(diǎn)：制備過程操作簡(jiǎn)單，不需任何賦形劑， 較以往產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性。
[0023] 本發(fā)明所述的奧美拉唑鈉藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0024] 1.配料
[0025] 稱取金屬離子絡(luò)合劑溶于注射用水中，攪拌，溶解。控制水溫在35°C以下，加入奧 美拉唑鈉，室溫?cái)嚢枋谷芙猓胮H調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至10~12,補(bǔ)加注射用水至全量，攪勻后， 加入活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘。采用0.5 μπι或0.65 μπι鈦棒過濾脫炭。將0.45 μπι 和0. 22 μ m微孔濾U旲串聯(lián)，進(jìn)行精濾，分裝。
[0026] 2.凍干
[0027] 將樣品放入已降溫至_40°C的凍干箱中，制冷使樣品快速降溫，當(dāng)樣品溫度降 至-40°C時(shí)，保持3~5小時(shí)，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器溫度及真空度穩(wěn)定后，擱板加 熱，使樣品緩慢升溫，以3°C /h的速度升至0°C，觀察樣品水分抽干后，快速升溫至30°C，并 保持3~6小時(shí)。整個(gè)凍干過程約30小時(shí)，制得奧美拉唑鈉凍干粉。
[0028] 本發(fā)明的奧美拉唑鈉藥物組合物包括本發(fā)明所述的奧美拉唑鈉化合物及常用注 射劑輔料包括金屬離子絡(luò)合劑、PH調(diào)節(jié)劑組成。
[0029] 優(yōu)選地，上述制備方法中，金屬離子絡(luò)合劑為依地酸鈣鈉、乙二胺四乙酸、乙二胺 四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉等，但不局限于此。
[0030] 優(yōu)選地，上述制備方法中，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉、無水碳酸鈉、氫氧化鈉等，但不限 于此。
[0031] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述的藥物組合物為由奧美拉唑鈉化合物和藥用輔料 經(jīng)冷凍干燥制成的凍干粉。
[0032] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉藥物組合物按重量份數(shù)計(jì)包含奧美拉 唑鈉（以?shī)W美拉唑計(jì)）的重量份為20~60份。
[0033] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉藥物組合物按重量份數(shù)計(jì)包含金屬離 子絡(luò)合劑的重量份為1~2份。
[0034] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述pH調(diào)節(jié)劑只要是藥用級(jí)別且加入后使本發(fā)明灌裝 前溶液的pH值在10~12范圍內(nèi)，該溶液稀釋后保證pH值在10. 0~11. 5范圍內(nèi)即可。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。下面參照 實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施 例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0036] 實(shí)施例1 :奧美柃曄鈉化合物的制各
[0037] 1)將奧美拉唑Ikg加至IL甲醇中溶解。另將250g氫氧化鈉溶于I. 25L純化水 中。
[0038] 2)在溫度35°C條件下，將奧美拉唑甲醇溶液緩慢加入到氫氧化鈉水溶液中，攪拌 2小時(shí)，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，作為溶液1。
[0039] 3)在溫度為25°C、轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分條件下，向溶液1中緩慢加入6L體積比為1:4 的丙酮和硝基甲烷的混合溶液，得到溶液2。
[0040] 3)將溶液2在13 °C下攪拌2. 0小時(shí)，再在8 °C下攪拌2. 5小時(shí)，然后靜置5小時(shí)， 過濾，用乙醚洗滌，保持溫度為35°C，真空干燥6小時(shí)，得奧美拉唑鈉化合物。
[0041] 實(shí)施例2 :奧美柃曄鈉化合物的制各
[0042] 1)將奧美拉唑I. 02kg加至IL甲醇中溶解。另將250g氫氧化鈉溶于I. 25L純化 水中。
[0043] 2)在溫度30°C條件下，將奧美拉唑甲醇溶液緩慢加入到氫氧化鈉水溶液中，攪拌 2. 5小時(shí)，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，作為溶液1。
[0044] 2)在溫度為25°C、轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分條件下，向溶液1中緩慢加入6L體積比為1:6 的丙酮和異戊醇的混合溶液，得到溶液2。
[0045] 3)將溶液2在17 °C下攪拌2. 0小時(shí)，再在5 °C下攪拌2. 5小時(shí)，然后靜置5小時(shí)， 過濾，用丙醇洗滌，保持溫度為40°C，真空干燥5小時(shí)，得奧美拉唑鈉化合物。
[0046] 實(shí)施例3 :奧美柃曄鈉藥物組合物的制各
[0047] 處方：
[0048]
[0049] 制備工藝：
[0050] 1.配料
[0051] 稱取處方量的依地酸鈣鈉溶于注射用水中，攪拌，溶解?？刂扑疁卦?0°C，加入實(shí) 施例1獲得的奧美拉唑鈉，室溫?cái)嚢枋谷芙?，用氫氧化鈉調(diào)PH值至11. 2,補(bǔ)加注射用水至全 量，攪勻后，加入活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘。采用0.5μπι鈦棒過濾脫炭。將0.45μπι 和0. 22 μ m微孔濾U旲串聯(lián)，進(jìn)行精濾，分裝。
[0052] 2.凍干
[0053] 將樣品放入已降溫至-40°C的凍干箱中，制冷使樣品快速降溫，當(dāng)樣品溫度降 至-40°C時(shí)，保持4小時(shí)，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器溫度及真空度穩(wěn)定后，擱板加熱，使 樣品緩慢升溫，以3°C /h的速度升至(TC，觀察樣品水分抽干后，快速升溫至30°C，并保持5 小時(shí)。整個(gè)凍干過程約32小時(shí)，制得奧美拉唑鈉凍干粉。
[0054] 3.檢驗(yàn)
[0055] 檢測(cè)上述無菌粉末：含量、澄明度、堿度。
[0056] 4.加塞、軋蓋。
[0057] 5.包裝、全檢、入庫(kù)。
[0058] 實(shí)施例4 :奧美柃曄鈉藥物組合物的制各
[0059] 處方：
[0060]
[0061] 制備工藝：
[0062]