本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種(S)-泮托拉唑的制備方法。

背景技術：

泮托拉唑，化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；?1H-苯并咪唑，是在奧美拉唑的基礎上基于Me too藥物設計原理，對母體結構進行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物，主要用于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。同其它質子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強酸條件下很快被激活與其他藥物相互作用小，其特點是在代謝過程中不易與細胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。

泮托拉唑由德國Byk Gulden公司研制，至今已在美國、英國、德國等二十多個國家和地區(qū)上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后全球第三個質子泵抑制劑。該化合物具有一個含硫的手性中心，研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治療上述疾病時，具有更好的療效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具體結構如下：

對于(S)-泮托拉唑的合成，主要集中在前手性化合物選擇性化學合成或者消旋體泮托拉唑拆分兩種。

消旋體泮托拉唑拆分的報道已經(jīng)有很多，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通過將消旋體泮托拉唑與手性拆分劑反應得到非對映異構體，利用其性質差異，再通過解離、純化，從而完成對消旋體的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分選擇性不理想等問題。

關于前手性化合物選擇性化學合成得到(S)-泮托拉唑，也有較多的報道。

WO9602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對映體選擇性的(S)-泮托拉唑的方法，該法重結晶后收率很低。

CN101012141B公開了一種在手性氨基醇和烷氧基鈦或烷氧基鋯化合物存在下催化氧化相應前泮托硫醚得到單一對映體或對映體富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的溶劑和堿的條件下選擇性的氧化泮托硫醚制備手性泮托拉唑的方法。

CN102603716B公開了一種采用手性配體、四異丙醇鈦、泮托拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應，選擇性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

CN105017220A公開了一種手性泮托拉唑的制備方法，該方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚體、金屬鈦存在下，用過氧化氫類氧化劑選擇性氧化得到手性泮托拉唑。

盡管選擇性化學合成對比手性拆分已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)勢，但是上述合成方法存在對映選擇性不高，收率低，并且使用昂貴的鈦試劑、后處理復雜等問題；另外，上述方法還存在泮托硫醚被過度氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物砜的情況，純化也極其困難。

因此，本領域仍然需要一種(S)-泮托拉唑選擇性高并且收率高的制備方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種(S)-泮托拉唑的制備方法，該制備方法立體選擇性好，產(chǎn)物收率高，條件溫和、步驟簡單。

以泮托拉唑硫醚為原料氧化得到(S)-泮托拉唑主要存在立體選擇性以及過度氧化的問題。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，在手性季銨鹽存在下，使用N-甲基-N-氧化嗎啉作為氧化劑可以迅速的將泮托拉唑硫醚氧化成特定構型的亞砜產(chǎn)物，該方法具有很高的立體選擇性，并且通過控制投料和溫度等條件，有效防止過度氧化的問題，避免了副產(chǎn)物砜與亞砜產(chǎn)物難以分離的問題。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種(S)-泮托拉唑的制備方法，其中，該制備方法包括：在有機溶劑中，在手性季銨鹽存在下，將式I所示的泮托拉唑硫醚與N-甲基-N-氧化嗎啉接觸反應得到(S)-泮托拉唑，

在本發(fā)明，為了使得氧化反應平穩(wěn)、迅速，優(yōu)選情況下，采用兩步進行，例如先將泮托拉唑硫醚與手性季銨鹽混合，然后再加入氧化劑進行氧化，例如，所述接觸反應的過程可以包括：室溫將式I所示的泮托拉唑硫醚和手性季銨鹽加入到有機溶劑中攪拌預混合10～30min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉，然后升溫至40～50℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1～1.5小時，反應液過濾，濾液濃縮，重結晶得(S)-泮托拉唑。

為了使得上述氧化反應更加充分，以及控制氧化程度，優(yōu)選情況下，在本發(fā)明，式I所示的泮托拉唑硫醚與N-甲基-N-氧化嗎啉、手性季銨鹽的用量摩爾比為1：1～3：0.2～1；進一步優(yōu)選地，式I所示的泮托拉唑硫醚與N-甲基-N-氧化嗎啉、手性季銨鹽的用量摩爾比為1：1.5～2：0.2～0.5。

在本發(fā)明，優(yōu)選地，所述手性季銨鹽為辛可寧季銨鹽、辛可尼丁季銨鹽或奎寧季銨鹽，進一步優(yōu)選情況下，所述手性季銨鹽為辛可寧芐基季銨鹽、辛可尼丁芐基季銨鹽或奎寧芐基季銨鹽，更優(yōu)選為奎寧芐基季銨鹽。所述辛可寧芐基季銨鹽、辛可尼丁芐基季銨鹽或奎寧芐基季銨鹽為辛可寧、辛可尼丁或奎寧與芐基溴在四氫呋喃中回流相應得到的。

在本發(fā)明，對于反應的有機溶劑并沒有特別的限定，例如所述有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈，優(yōu)選為乙腈。

盡管本發(fā)明的反應在上述條件下即可反應，為了避免空氣等對反應得影響，進一步提高反應收率和效率，所述接觸反應在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。

在本發(fā)明中，可以采用本領域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

與現(xiàn)有技術相比，采用本發(fā)明提供的(S)-泮托拉唑的制備方法，條件溫和，產(chǎn)物收率更高，選擇性更好，并且不會產(chǎn)生過度氧化產(chǎn)物，使得后處理更加簡單。并且本發(fā)明的條件反應效率更高，反應時間也大大縮短。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。

實施例1

(S)-泮托拉唑的制備

氮氣保護下，室溫將泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季銨鹽19.78g(奎寧芐基季銨鹽-溴，40mmol)加入到150ml乙腈中攪拌預混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉23.43g(200mmol)，然后升溫至50℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1.5小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.7g，收率為98.3％，ee值99.63％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實施例2

(S)-泮托拉唑的制備

氮氣保護下，室溫將泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季銨鹽9.89g(奎寧芐基季銨鹽-溴，20mmol)加入到180ml乙腈中攪拌預混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉17.57g(150mmol)，然后升溫至45℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.8g，收率為98.7％，ee值99.51％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實施例3

(S)-泮托拉唑的制備

氮氣保護下，室溫將泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季銨鹽24.72g(奎寧芐基季銨鹽-溴，50mmol)加入到180ml乙腈中攪拌預混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉17.57g(150mmol)，然后升溫至40℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1.5小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.5g，收率為97.7％，ee值99.39％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實施例4

(S)-泮托拉唑的制備

氮氣保護下，室溫將泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季銨鹽46.44g(辛可尼丁季銨鹽-溴，100mmol)加入到150ml乙腈中攪拌預混合20min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉23.43g(100mmol)，然后升溫至40℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1.5小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑35.3g，收率為92.2％，ee值99.12％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實施例5

(S)-泮托拉唑的制備

氮氣保護下，室溫將泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和手性季銨鹽39.56g(奎寧芐基季銨鹽-溴，80mmol)加入到150ml乙腈中攪拌預混合30min，然后加入N-甲基-N-氧化嗎啉35.14g(300mmol)，然后升溫至50℃，繼續(xù)攪拌接觸反應1.5小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑36.9g，收率為96.4％，ee值98.75％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為0.5％。

實施例6

如實施例1中的(S)-泮托拉唑的制備，所不同的是，加入N-甲基-N-氧化嗎啉后，升溫至65℃進行反應，得(S)-泮托拉唑33.4g，收率為87.1％，ee值95.4％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為1.12％。

實施例7

如實施例1中的(S)-泮托拉唑的制備，所不同的是，手性季銨鹽的用量為2.47g，得(S)-泮托拉唑32.3g，收率為84.3％，ee值94.2％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為0.37％。

實施例8

如實施例1中的(S)-泮托拉唑的制備，所不同的是，N-甲基-N-氧化嗎啉的用量為58g，得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺22.8g，收率為59.6％，ee值90.78％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為3.82％。

對比例

根據(jù)CN101012141B實施例3左旋泮托拉唑的制備，具體地：將37g 5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于400ml氯仿中，加入0.1ml水、10g S-2-氨基-1-丁醇、11.4g四異丙氧基鈦(IV)，50℃攪拌3小時，室溫下加入24g過氧化羥基異丙苯(70％)，攪拌5小時，減壓濃縮回收氯仿，向剩余物中加入250ml乙腈，冷卻后析出固體，再經(jīng)結晶純化，得20.35g左旋泮托拉唑，收率53.3％，HPLC純度98.77％，其中檢測到砜副產(chǎn)物0.76％，ee值97.47％。

以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。