左奧硝唑化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說涉及一種左奧硝唑晶體、其制備方法及含有 該晶體的組合物膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體的任何組織和器官都可能發(fā)生厭氧菌感染發(fā)病，特別是口腔、胸腔、盆腔和神 經(jīng)系統(tǒng)感染，在我國每年達(dá)上億人次。甲硝唑、替硝唑、奧硝唑?yàn)榕R床上常用的抗厭氧菌專 科用藥，但國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾報(bào)道上述三種藥物的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)21 %。
[0003] 奧硝唑是一種繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，其抗病菌 作用的機(jī)理可能是：通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境還原成氨基或通過自由基的形成，與 細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致病菌死亡。其作用特點(diǎn)是：體內(nèi)外抗滴蟲和厭氧菌的活性較甲 硝唑高，起效時間快，且毒副作用比甲硝唑低?？勺饔糜趨捬蹙?、阿米巴蟲、賈第鞭毛蟲和毛 滴蟲細(xì)胞的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而致其死亡，達(dá)到抗菌、抗原生質(zhì)的 目的。尤其應(yīng)用于婦科生殖系統(tǒng)感染；作為抗厭氧菌的首選，硝基咪唑類藥物應(yīng)用非常廣 泛。
[0004]而奧硝唑存在左旋和右旋兩種光學(xué)結(jié)構(gòu)，當(dāng)前國內(nèi)外應(yīng)用的多為消旋奧硝唑，通 過藥效學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等研究，發(fā)現(xiàn)右旋奧硝唑是奧硝唑產(chǎn)生神經(jīng)毒性的 元兇，臨床試驗(yàn)也證明：左奧硝唑在抗厭氧菌感染和抗毛滴蟲等作用的臨床療效優(yōu)于奧硝 唑，臨床總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于奧硝唑，尤其是神經(jīng)毒性顯著低于奧硝唑，因此左奧硝 唑比奧硝唑臨床應(yīng)用更安全；研究開發(fā)左奧硝唑及其制劑，參予國際競爭，有望產(chǎn)生極大的 社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0005]左奧硝唑（Levornidazole)，化學(xué)名為S- (-）-1- (3_氯_2_輕丙基）_2_甲 基-5-硝基咪唑。左奧硝唑?yàn)榘咨廖ⅫS色結(jié)晶性顆粒及粉末；無臭，味苦；在水中微溶； 熔點(diǎn)為92~96°C，比旋度為-64~-70°。左奧硝唑遇光略變色，對高溫較穩(wěn)定，基本無引 濕性。由于左奧硝唑微溶于水，溶解速度緩慢，造成藥物體內(nèi)外溶出較慢，不能速達(dá)病灶，故 起效較慢。為此特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的第一目的就在于提供一種左奧硝唑晶體，該晶體在水中的溶解度增加， 溶解性能得到了顯著的改善，而且該晶體的穩(wěn)定性良好。
[0007] 本發(fā)明的第二目的在于提供所述左奧硝唑晶體的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三目的在于提供含有左奧硝唑的組合物膠囊，該組合物膠囊含有本發(fā) 明所述的左奧硝唑晶體。
[0009]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案：
[0010] -種奧硝唑晶體，其中，所述的左奧硝唑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射譜圖如圖1所示。
[0011] 更具體為，左奧硝唑晶體經(jīng)過X-射線粉末衍射檢測，在20為9.2° ±0.r， 12.5° ±0.1°，13.0° ±0.1°，14.6° ±0.1°，19.2° ±0.1°，19.9° ±0.1°， 23.8° ±0.1°，25. 4° ±0.1°，27. 4° ±0.1° 處顯示特征峰。
[0012] -種左奧硝唑晶體的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0013] 1)在35~42°C下將左奧硝唑溶于異丙醇和乙腈的混合溶液中，得溶液A;
[0014] 2)在室溫下，在攪拌器下向溶液A中加入去離子水，攪拌速度控制在450~550r/ min，攪拌5~10分鐘后停止攪拌，并降溫至-5~-10°C，在溫度為-5~-10°C保溫4~6 小時，析出左奧硝唑；
[0015] 3)步驟2)中析出的左奧硝唑經(jīng)過過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥后，得到左奧 硝唑晶體。
[0016]其中所述的異丙醇和乙腈的體積比為（5~10) : (1~3)，其優(yōu)選，（7~8):2。
[0017] 所述的左奧硝唑與混合溶液的重量體積比為1:8~15g/ml。
[0018] 進(jìn)一步，步驟（2)中，加入去離子水體積為溶液A體積的4~6倍。
[0019] 所述干燥在30~50°C條件下進(jìn)行。
[0020] 在步驟（2)中，降溫的速率控制在1. 5-2. 0°C/5min。
[0021] -種左奧硝唑膠囊劑，膠囊內(nèi)的填充物包括粉末和顆粒，其中所述的粉末的組分 包括：左奧硝唑晶體、增溶劑、以及潤滑劑；顆粒的組分包括：左奧硝唑晶體、填充劑、崩解 劑、粘合劑。
[0022] 所述的粉末中，左奧硝唑晶體與增溶劑和潤滑劑的重量比為50: (2~3) : (1. 5~ 2. 5) 〇
[0023] 所述的增溶劑包括蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯，或者為其 中兩種或三種的混合；其優(yōu)選蔗糖單硬脂酸酯。
[0024] 所述的潤滑劑包括二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、石蠟、白油、氫化植物油、單硬脂 酸甘油酯、氧化鎂、甘油、甘氨酸、或氫氧化鋁凝膠，所述的潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0025] 顆粒中各組分之間的重量比為：
[0026] 左奧硝唑晶體 200份 填充劑 20~30份 崩解劑 10~15份 粘合劑 適量
[0027] 所述的填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素，糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微 晶纖維素、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、氧化鎂或硫酸鈣，或其兩種以上的混合物；所述的崩解劑包 括羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維 素、枸櫞酸、或聚山梨酯80;所述的粘合劑包括羥丙基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糊 精、聚維酮、乙基纖維素、或乙醇。
[0028] 優(yōu)選的，所述的粘合劑為2%羥丙甲纖維素水溶液。
[0029] 在左奧硝唑膠囊的粉末和顆粒中活性組分奧硝唑的重量比為1:4。
[0030] 上述左奧硝唑膠囊劑的制備方法，包括如下步驟：
[0031] (1)配制粘合劑溶液，放置備用；
[0032] (2)取處方量的左奧硝唑晶體、填充劑、崩解劑分別過100目篩備用；
[0033] (3)將填充劑與處方量的崩解劑混合均勾，制成混合輔料；
[0034] (4)將4/5重量份的左奧硝唑晶體與步驟（3)的混合輔料進(jìn)行混合，然后加入粘合 劑制軟材，并制粒、在溫度為45~55°C的條件下干燥；
[0035] (5)將1/5重量份的左奧硝唑晶體與增溶劑和潤滑劑進(jìn)行混合，得到混合粉末，
[0036] (6)將步驟（4)干燥好的顆粒進(jìn)行整粒，再與步驟（5)的混合粉末進(jìn)行混合，然后 填充膠囊，得到左奧硝唑膠囊。
[0037] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的左奧硝唑晶體化合物水溶性有所提高，且比較穩(wěn) 定。該左奧硝唑晶體制成的左奧硝唑膠囊具有釋放速度快、有效血藥濃度維持時間長的特 點(diǎn)。
【附圖說明】
[0038]圖1左奧硝唑晶體的X-射線粉末衍射譜圖【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下是對發(fā)明的左奧硝唑及含有左奧硝唑的膠囊進(jìn)一步詳細(xì)敘述：
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 左奧硝唑晶體的制備
[0042] 在為35~40°C下將15g左奧硝唑溶于異丙醇和乙腈的混合溶液150mL中，得溶 液A，其中，混合溶液中異丙醇和乙腈的體積為7:2;在室溫下，在攪拌器下向溶液A中加入 去離子水750mL，攪拌速度控制在500r/min，攪拌10分鐘后停止攪拌，并以2. 0°C/5min的 速率降溫至_5°C，在溫度為_5°C保溫6小時，析出左奧硝唑；析出的左奧硝唑經(jīng)過過濾，濾 餅用乙醚洗滌，真空干燥后，得到左奧硝唑晶體。得到的左奧硝唑晶體經(jīng)過X-射線粉末衍 射檢測，在（20±〇.1)為9.2。，12.5。，13.〇。，14.6。，19.2，19.9,23.8,25.4,27.4處顯 示特征峰。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 左奧硝唑晶體的制備
[0045] 在38~42°C下將15g左奧硝唑溶于異丙醇和乙腈的混合溶液120mL中，得溶液A， 其中，混合溶液中異丙醇和乙腈的體積為10:3;在室溫下，在攪拌器下向溶液A中加入去離 子水700mL，攪拌速度控制在450r/min，攪拌8分鐘后停止攪拌，并以1. 5°C/5min的速率降 溫至-10°C，在溫度為-10°C保溫5小時，析出左奧硝唑；析出的左奧硝唑經(jīng)過過濾，濾餅用 乙醚洗滌，35°C的條件下真空干燥后，得到左奧硝唑晶體。得到的左奧硝唑晶體經(jīng)過X-射 線粉末衍射檢測，其結(jié)果與實(shí)施例1的相吻合。
[0046] 實(shí)施例3
[0047] 左奧硝唑晶體的制備
[0048] 在35~40°C下將15g左奧硝唑溶于異丙醇和乙腈的混合溶液130mL中，得溶液 A，其中，混合溶液中異丙醇和乙腈的體積為4:1 ;在室溫下，在攪拌器下向溶液A中加入去 離子水650mL，攪拌速度控制在550r/min，攪拌10分鐘后停止攪拌，并以1. 5°C/5min的速 率降溫至-10°c，在溫度為-10°c保溫4小時，析出左奧硝唑；析出的左奧硝唑經(jīng)過過濾，濾 餅用乙醚洗滌，50°C的條件下真空干燥后，得到左奧硝唑晶體。得到的左奧硝唑晶體經(jīng)過 X-射線粉末衍射檢測，其結(jié)果與實(shí)施例1的相吻合。
[0049] 實(shí)施例4
[0050] 左奧硝唑膠囊處方
[0051]
[0052] 左奧硝唑膠囊劑的制備方法：
[0053] (1)稱取羥丙甲纖維素，用水制成2%的羥丙甲纖維素溶液，放置備用。
[0054] (2)取處方量的左奧硝唑晶體、淀粉、羧甲淀粉鈉分別過100目篩備用；
[0055] (3)將處方量的淀粉與的羧甲淀粉鈉混合均勻，制成混合輔料；
[0056] (4)將處方量的200g的左奧硝唑晶體與步驟（3)的混合輔料進(jìn)行混合，然后加入 2 %的羥丙甲纖維素水溶液制軟材、制粒、50°C干燥。
[0057] (5)將50g的左奧硝唑晶體與處方量的蔗糖單硬脂酸酯和硬脂酸鎂進(jìn)行混合，得 到混合粉末；
[0058] (6)步驟（4)干燥好的顆粒進(jìn)行整粒，再與步驟（5)的混合粉末進(jìn)行混合，然后填 充膠囊，得到左奧硝唑膠囊。
[0059] 實(shí)施例5
[0060] 左奧硝唑膠囊處方
[0061]
[0062] 左奧硝唑膠囊劑的制備方法：
[0063] (1)稱取羥丙甲纖維素，用水制成2%的羥丙甲纖維素溶液，放置備用；
[0064] (2)取處方量的左奧硝唑晶體、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素分別過100目篩備 用；
[0065] (3)將處方量的微晶纖維素與低取代羥丙纖維素混合均勻，制成混合輔料；
[0066] (4)將處方量的200g的左奧硝唑晶體與步驟（3)的混合輔料進(jìn)行混合，然后加入 2 %的羥丙甲纖維素水溶液制軟材、制粒