0048]:H NMR (CDC13, 400MHz) ：89.02(d,J=7.2Hz,lH),7.81(d,J= 15. 2Hz, 1H), 7. 41 (s, 1H), 7. 35 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 7. 02 (dd, J = 1. 6Hz, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 24 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 2. 68 (s, 3H), 2. 53 (s, 3H), 1. 72-1. 66 (m, 2H), 1. 47-1. 4 1 (m, 2H)，0? 96 (t, J = 7. 4Hz, 3H)。
[0049] 實(shí)施例4
[0050]
[0051] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為體積比2:1的DMF與乙腈的混合物）中，加入lOOmmol 上式（I)化合物、160mmol 上式（II)化合物、9mmol 催化劑Pd(dpbpf)Cl2、240mmol 堿DABC0、 ISmmol促進(jìn)劑三氟乙酰丙酮銅和17mmol助劑N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽，然后向所得 體系中持續(xù)通入氧氣以形成氧氣氛圍，并升溫至65°C，攪拌反應(yīng)9小時(shí)；
[0052] 反應(yīng)結(jié)束后，將所得混合物進(jìn)行過濾，濾液中加入去離子水，充分振蕩洗滌，然后 加入乙酸乙酯萃取2-3次，分層，合并有機(jī)相，然后減壓蒸餾，將所得殘留物過硅膠柱色譜 分離，以等體積比的乙酸乙酯和丙酮混合液作為洗脫液，從而得到上式（III)化合物（其中 n-Bu為正丁基），產(chǎn)率為96. 1 %。
[0053]:H NMR(CDC13, 400MHz) : 8 9. 11 (d, J = 2. 0Hz, 1H) , 7. 82 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 7. 72(dd, J = 2. 4Hz, J = 9. 2Hz, 1H),7. 54 (d, J = 9. 2Hz, 1H),7. 36 (d, J = 15. 2Hz, 1H),4. 23 (t, J = 6. 6Hz, 2H),2. 69 (s, 3H),1. 73-1. 65 (m, 2H),1. 49-1. 38 (m, 2H),0. 95(t, J = 7. 2Hz, 3H) 〇
[0054]實(shí)施例 5-20
[0055] 實(shí)施例5-8:除將催化劑替換為Pd(0Ac)#t>，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí) 施例1-4,得到實(shí)施例5-8。
[0056] 實(shí)施例9-12 :除將催化劑替換為Pd(TFA)#h，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了 實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例9-12。
[0057] 實(shí)施例13-16 :除將催化劑替換為dppePdCl#!^，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行 了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例13-16。
[0058] 實(shí)施例17-20 :除將催化劑替換為PdCl2(cod)外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行 了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例17-20。
[0059] 結(jié)果見下表1。
[0060]表1
[0061]
[0062] 由上表1數(shù)據(jù)可見，在所有的催化劑中，Pd(dpbpf)Cl2具有最好的催化效果，其它 催化劑的效果均不如Pd(dpbpf)Cl2的催化效果，因此作為催化劑而言，最優(yōu)選Pd(dpbpf) Cl2〇
[0063]實(shí)施例21-31
[0064] 除采用不同的堿外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例 21-31，所使用的堿、實(shí)施例對應(yīng)關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下標(biāo)2。
[0065]表2
[0066]
[0067]由此可見，在本發(fā)明所使用的堿中，DABC0具有最好的效果，其它堿均到產(chǎn)物產(chǎn)率 有一定程度的降低。
[0068]實(shí)施例32-47
[0069] 實(shí)施例32-35 :除將促進(jìn)劑替換為Cu(0Tf)#h，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了 實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例32-35。
[0070] 實(shí)施例36-39 :除將促進(jìn)劑替換為Cu(aCac)#t>，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行 了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例36-39。
[0071] 實(shí)施例40-43 :除將促進(jìn)劑替換為Cu(PPh3)Br外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行 了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例40-43。
[0072] 實(shí)施例44-47 :除將促進(jìn)劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例 1-4,得到實(shí)施例44-47。
[0073] 結(jié)果見下表3。
[0074]表3
[0075]
[0076] 由上表3可見，當(dāng)不使用任何促進(jìn)劑時(shí)，產(chǎn)率急劇降低至80%左右，而當(dāng)使用三氟 乙酰丙酮銅時(shí)，產(chǎn)率則得到了顯著的改善（見實(shí)施例1-4)，而其它促進(jìn)劑的效果則與未使 用促進(jìn)劑時(shí)的效果相差不大，即便是與三氟乙酰丙酮銅非常類似的Cu(acac) 2(乙酰丙酮 銅）也是如此，這證明了三氟乙酰丙酮銅具有意想不到的促進(jìn)作用。
[0077]實(shí)施例 48-51
[0078] 除將助劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例 48-51，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率為91. 4-92. 3%，比使用N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽作為助劑時(shí) 有一定程度的降低，這證明N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽去到了提高產(chǎn)率的正面作用。
[0079]實(shí)施例52-56
[0080] 除將有機(jī)溶劑中的乙腈替換為如下的組分外，其它操作均不變，從而重復(fù)進(jìn)行了 實(shí)施例1-4,得到實(shí)施例52-56,所使用的組分、對應(yīng)實(shí)施例和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。
[0081] 表4
[0082]
[0083] 由此可見，只有使用DMF與乙腈的混合物作為有機(jī)溶劑，才能取得本發(fā)明的高產(chǎn) 率。而當(dāng)將乙腈替換為其它溶劑組分時(shí)，產(chǎn)率均有明顯的降低。
[0084]實(shí)施例 57-64
[0085] 對溶劑繼續(xù)進(jìn)行考察。
[0086] 實(shí)施例57-60 :僅僅使用單一組分溶劑DMF，其它操作均不變，重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例 1-4,得到實(shí)施例57-60。
[0087] 實(shí)施例61-64 :僅僅使用單一組分溶劑乙腈，其它操作均不變，重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例 1-4,得到實(shí)施例61-64。
[0088] 結(jié)果見下表5。
[0089]表 5
[0090]
[0091] 由此可見，當(dāng)單獨(dú)使用DMF或乙腈時(shí)，產(chǎn)率均要低于使用兩者的混合物時(shí)，這證明 當(dāng)使用兩者的混合物作為溶劑時(shí)，具有最好的溶劑效應(yīng)。
[0092] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種嘧啶酮類化合物的合成方法，該方法通過催化劑、 堿、促進(jìn)劑、助劑和有機(jī)溶劑的合適選擇與組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合 成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)生產(chǎn)潛力。
[0093] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（III)所示嘧啶酮類化合物的合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機(jī)溶 劑中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、催化劑、堿、促進(jìn)劑和助劑，在氧氣氛圍下升溫 至60-80°C，并攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)，然后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，其中，&為H、C ^C6烷基或鹵素； 私為C ^C6烷基或芐基； X為鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為Pd(OAc) 2(乙酸 鈀）、Pd (TFA) 2 (三氟乙酸鈀）、1，2-雙二苯基膦乙烷氯化鈀（dppePdCl2)、Pd (dpbpf) Cl2 (1，1雙（二-叔丁基膦）二茂鐵二氯合鈀）或PdCl2 (cod) (1，5-環(huán)辛二烯氯化鈀） 中的任意一種，最優(yōu)選為Pd (dpbpf) Cl2。3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述堿為NaOH、吡啶、碳酸鈉、哌嗪、 叔丁醇鉀、乙醇鈉、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABC0)、三異丙醇胺、二甲氨基吡啶 (DMPA)、二乙醇胺、四甲基乙二胺、三乙胺等中的任意一種，最優(yōu)選為DABC0。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述促進(jìn)劑為Cu (OTf) 2 (三氟 甲磺酸銅）、Cu(acac)2(乙酰丙酮銅）、三苯基膦溴化亞銅（Cu(PPh3)Br)或三氟乙酰丙酮銅 中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酰丙酮銅。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述助劑為N-磺酸丁基吡啶 對甲苯磺酸鹽。6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與式（II) 化合物的摩爾比為1:1. 5-1. 9。7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與催化劑 的摩爾比為1:0. 06-0. 1。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與堿的摩 爾比為1:2-3。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與促進(jìn)劑 的摩爾比為1:0. 1-0. 2。10. 如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物與助劑的 摩爾比為1:0. 15-0. 25。
【專利摘要】本發(fā)明涉及提供了一種下式(III)所示嘧啶酮類化合物的合成方法，所述方法包括：室溫下，向有機(jī)溶劑中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化劑、堿、促進(jìn)劑和助劑，在氧氣氛圍下升溫至60-80℃，并攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)，然后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1為H、C1-C6烷基或鹵素；R2為C1-C6烷基或芐基；X為鹵素。該方法通過催化劑、堿、促進(jìn)劑、助劑和有機(jī)溶劑的合適選擇與組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機(jī)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)生產(chǎn)潛力。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN105153151
【申請?zhí)枴緾N201510540965
【發(fā)明人】張文蓮
【申請人】張文蓮
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年8月28日