一種醫(yī)藥中間體二酮胺類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種胺類化合物的合成方法，更尤其是設(shè)及一種可用作醫(yī)藥中間體的 二酬胺類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 酬胺類化合物是許多藥物化合物、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的重要功能單元，其?？杀挥?作抗癌試劑、HIV抑制劑、FIV蛋白酶抑制劑、組蛋白去乙酷化抑制劑等。除此W外，酬胺類 化合物還可作為有機(jī)合成中的關(guān)鍵中間體W用于構(gòu)型的轉(zhuǎn)換。因此，研發(fā)酬胺類化合物的 新型合成工藝日益受到廣大科研人員重視。
[0003] 近年來，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種有關(guān)酬胺類化合物的合成方法，例如：
[0004] Zh曰ng Chun等（"Copper-C曰t曰Iyzed Aerobic Oxidative Cross-Dehydrogen曰tive Coupling of Amine and r-Carbonyl Aldehyde:A Practical and Efficient Approach to口-Ketoamides with Wide Substrate Scope",Organic Letters, 2012, 14, 3280-3283) 報(bào)道了一種銅催化的、由a-幾基醒與胺的氧化脫氨偶聯(lián)反應(yīng)方法，并制備得到a-酬酷胺 類化合物，其反應(yīng)式如下： 陽0化]
[0006] Arthur Y. Shaw等（"Selenium dioxide-mediated synthesis of a-ketoamides from 曰rylglyox曰Is 曰nd second曰ry amines", Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4151-4153) 報(bào)道了 一種由二氧化砸催化的氧化胺化反應(yīng)方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中存在合成酬胺類化合物的多種合成方法，然而，運(yùn)些方法卻 存在著許多固有的問題，例如：反應(yīng)收率不夠高而導(dǎo)致物料利用率不充分、反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)而 導(dǎo)致生產(chǎn)能耗過高等等。
[0009] 為了完善合成工藝W及提高工藝的便捷性，本發(fā)明人在大量文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上， 結(jié)合多年的科研經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)探索，旨在提供一種可用作醫(yī)藥中間體的二酬胺類化合物的合 成方法，該種方法采用新型反應(yīng)體系，達(dá)到了提高物料轉(zhuǎn)化率與產(chǎn)物收率的目的，同時(shí)加快 了反應(yīng)的微觀進(jìn)程而大幅縮短了反應(yīng)時(shí)間，運(yùn)些優(yōu)勢(shì)的存在使得該方法在工業(yè)應(yīng)用方面具 備廣闊的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求合成二酬胺類化合物的新型合成方法，本 發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容設(shè)及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式（III)所 示二酬胺類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、氧化劑、活化劑和 助劑的存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在60-80°C下反應(yīng)5-7小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后 經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0012]
陽〇1引其中，R為R選自H、面素、Ci-Ce烷基、CI-Ce烷氧基或硝基；
[0014] X為面素。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含義是指具有上述含義的CI-Ce 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、C1、化或I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)鐵化合物與硫氯酸亞銅（化SCN) 的混合物，其中有機(jī)鐵化合物與硫氯酸亞銅（化SCN)的摩爾比為1:1-2,例如可為1:1、 1:1. 5 或 1:2。
[0019] 其中，所述有機(jī)鐵化合物為乙酷基二茂鐵、乙酷丙酬鐵（Fe(acac)3)、環(huán)辛四締= 幾基鐵或i，r-雙（二苯基麟）二茂鐵二氯化鈕中的任意一種，最優(yōu)選為i，r-雙（二苯 基麟）二茂鐵二氯化鈕。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔下基過氧化氨（TBHP)、2-艦酷基苯 甲酸（IB訝、過氧化二苯甲酯、雙（S氣乙酸）艦苯（PhIOFA)2)或二乙酸艦苯（PhI(OAc)Z) 中的任意一種，最優(yōu)選為化I(TFA)2。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為化嘟或四苯基化嘟，最優(yōu)選為四苯基 化嘟。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為二乙基二砸酸。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為質(zhì)量比10:1的DMSO(二甲基亞諷） 與組分a的混合物，其中所述組分a為N-正下基-N-甲基化咯燒漠化鹽、N-正下基-N-甲 基化咯燒氯化鹽或1-簇乙基-3-甲基咪挫硝酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-簇乙基-3-甲 基咪挫硝酸鹽。該有機(jī)溶劑例如可通過將組分a加入到DMSO中，充分?jǐn)埌杌旌隙玫健?br>[0024] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1:1.8或 1:2。 陽0%] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鐵化合物與硫氯酸亞銅（CuSCN) 的總摩爾用量之和的比為1:0.1-0.2,例如可為1:0.1、1:0. 15或1:0.2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:2. 5-3,例 如可為 1:2. 5、1:2. 7、1:2. 9 或 1:3。 W28] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 16,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 16。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 15-0. 25， 例如可為 1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可如下：反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過 濾，濾液用去離子水充分洗涂，再調(diào)節(jié)抑值為中性，然后用乙酸乙醋萃取，分離出有機(jī)相， 再將有機(jī)相依次用飽和硫代硫酸鋼水溶液和飽和碳酸氨鋼水溶液洗涂，再次分離出的有機(jī) 相減壓濃縮，過300-400目硅膠柱色譜分離，W等體積比的丙酬和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫， 從而得到所述式（III)化合物。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二酬胺類化合物的合成方法，該方法通過使用催化 劑、氧化劑、活化劑和助劑W及有機(jī)溶劑組成的新型反應(yīng)體系，從而可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn) 物，為該類醫(yī)藥中間體開辟了新的高效合成渠道，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但運(yùn)些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。 陽〇3引 實(shí)施例1
[0034]
陽03引室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為質(zhì)量比10:1的DMSO與1-簇乙基-3-甲基咪挫硝酸 鹽的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、IOmmol催化劑 (為5mmol1, 1'-雙（二苯基麟）二茂鐵二氯化鈕與5mmol化SCN的混合物）、250mmol氧 化劑化IUFA)2、IOmmol活化劑四苯基化嘟和ISmmol助劑二乙基二砸酸，然后升溫至60°C， 并在該溫度下攬拌反應(yīng)7小時(shí)；
[0036] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾液用去離子水充分洗涂，再調(diào)節(jié)抑值為中性，然后用乙 酸乙醋萃取，分離出有機(jī)相，再將有機(jī)相依次用飽和硫代硫酸鋼水溶液和飽和碳酸氨鋼水 溶液洗涂，再次分離出的有機(jī)相減壓濃縮，過300-400目硅膠柱色譜分離，W等體積比的丙 酬和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 7%。
[0037]IhNMR(CDCl3,40OMHz) : 58.78-8.67(m,1H) ；8.5 1-8.3 7(m,1H)；8. 31-8. 21(m,1H) ；7.72(t,J=8Hz,lH) ； 3. 78-3.6(br,2H),3. 3I(t,J= 5.6Hz, 2H)，I. 70 (t,J=I. 4Hz, 4H)，I. 55 化r, 2H)。 陽0測(cè) 實(shí)施例2
[0039]
W40] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為質(zhì)量比10:1的DMSO與1-簇乙基-3-甲基咪挫硝酸 鹽的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、ISmmol催化劑 (為5mmol1, 1'-雙（二苯基麟）二茂鐵二氯化鈕與IOmmol化SCN的混合物）、270mmol氧 化劑化IaFA)2、13mmol活化劑四苯基化嘟和20mmol助劑二乙基二砸酸，然后升溫至70°C， 并在該溫度下攬拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0041] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾液用去離子水充分洗涂，再調(diào)節(jié)抑值為中性，然后用乙 酸乙醋萃取，分離出有機(jī)相，再將有機(jī)相依次用飽和硫代硫酸鋼水溶液和飽和碳酸氨鋼水 溶液洗涂，再次分離出的有機(jī)相減壓濃縮，過300-400目硅膠柱色譜分離，W等體積比的丙 酬和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 4%。
[0042]咱NMR(CDCI3,400MHz) : 5 8. 11-8. 03 (m, 1H)，7. 85化J=7.細(xì)Z,1H)，7. 73化J= 8. OHz, 1H)，7. 39(t,J=7. 6Hz, 1H)，3. 68(brs,2H)，3. 32-3. 2 (m, 2H)，1. 75-1. 61 (m, 4H)，1. 6-1. 5(m, 2H)。 陽0創(chuàng)實(shí)施例3
[0044]
W45] 室溫下，向適量有機(jī)溶劑（為質(zhì)量比10: