一種芳基烯酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，尤其是涉及一種芳基烯酮類化合物的合 成方法方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 烯酮類化合物在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域中具有重要的應(yīng)用前景和潛力，由于其具有不 飽和雙鍵以及羰基結(jié)構(gòu)，從而可在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域作為母體結(jié)構(gòu) 或者中間結(jié)構(gòu)，而合成得到多種目的產(chǎn)物。
[0003]目前，對(duì)于烯酮類化合物的合成已經(jīng)公開(kāi)了多種方法，例如：
[0004] Shun-IchiMurahashi等（"Palladium-CatalyzedCarbonylationof Altylamines.Synthesisof0 ,y-UnsaturatedAmidesbyOne-CarbonHomologationof Allylamines",Tetrahedron, 1994, 50, 453-464)報(bào)道了一種稀丙基胺類化合物的催化羰基 化反應(yīng)，其反應(yīng)式
[0005]
[0006] 如下：
[0007] 盡管如此，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于芳基烯酮類化合物的合成方法仍鮮有報(bào)道，因此，對(duì)于 該類化合物的合成仍存在繼續(xù)研究的必要和需求。
[0008] 基于此種考量，本發(fā)明人在研究了大量科研文獻(xiàn)和專著后，結(jié)合實(shí)驗(yàn)探索的方法， 旨在提供一種芳基烯酮類化合物的合成方法，通過(guò)試劑的組合搭配使用而顯著增強(qiáng)了物料 反應(yīng)活性和專一性，使得產(chǎn)物收率提高，為化工、醫(yī)藥合成領(lǐng)域開(kāi)辟了新的合成路徑，具有 廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了尋求芳基烯酮類化合物的全新合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探 索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0010] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳基烯酮類化合物 的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑中依次加入下式（I)化合物、下式
[11] 化合物、羰基源化合物、催化劑、配體、堿和助劑，在70-8(TC下攪拌反應(yīng)4-7小時(shí)，經(jīng)后 處理而得到
[0011]
[0012] 所述式（III)化合物，
[0013] 其中，R選自H、烷基、C烷氧基、鹵素或苯基；
[0014]X為鹵素；
[0015] M為堿金屬原子。
[0016] 其中，和.?分別指代正電荷和負(fù)電荷。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指具有上述含義的c 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴、碘原子。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿金屬原子例如可為L(zhǎng)i、Na或K等原子。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述羰基源化合物為甲醛，其可為甲醛水溶液或多 聚甲醛的形式。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Cu(OAc) 2 (乙酸銅）、Cu(acac) 2 (乙酰 丙酮銅）、Cu(TFA)2(三氟乙酸銅）、三氟乙酰丙酮銅或乙基乙酰乙酸銅中的任意一種，最優(yōu) 選為乙基乙酰乙酸銅。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述配體為下式L1-L4中的任意一種，
[0024]
[0025] 最優(yōu)選為L(zhǎng)1。其中i-Pr為異丙基。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、叔丁醇鉀、1，4-二 氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABC0)、二乙醇胺、NaOH、三異丙醇胺或四甲基乙二胺中的任意一 種，最優(yōu)選為二異丙醇胺。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為硝酸鈷、硝酸鐵或硝酸鍶中的任意一種， 最優(yōu)選為硝酸鈷。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0 (二 甲基亞砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、氯苯等中的任意一種或任意多種的混合 物，最優(yōu)選為苯與乙腈的混合物，其中苯與乙腈的體積比為1:2。
[0029] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1-2,例如可為 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與羰基源化合物的摩爾比為 1:1. 5-3,例如可為 1:1. 5、1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0032] 其中，所述羰基源化合物的對(duì)比基準(zhǔn)為其中的甲醛摩爾數(shù)，即當(dāng)其為甲醛水溶液 或多聚甲醛等的形式時(shí)，應(yīng)將其換算成其中所含的甲醛的摩爾量進(jìn)行計(jì)量。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 07,例如可為 1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06 或 1:0. 07。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與配體的摩爾比為1:0. 08-0. 12， 例如可為 1:0. 08、1:0. 1 或 1:0. 12。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-1. 4,例如可 為 1、1:1. 2、1:1. 3 或 1:1. 4。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與助劑的摩爾比為1:0. 2-0. 3,例 如可為 1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過(guò)濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5,然后用去離子水充分洗滌， 再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅膠快速柱色譜分離，以等體 積的二氯甲烷與石油醚的混合物作為洗脫液，從而得到所述式（III)化合物。
[0038] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種炔基取代吡咯類化合物的合成方法，所述方法通過(guò) 催化劑、配體、堿、助劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為該 類化合物的合成提供了全新方法，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的 應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0040] 實(shí)施例1 [0041 ]
[0042] 室溫下，在氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑（為體積為1:2的苯與乙腈的混合物）中依次 加入lOOmmol上式⑴化合物、lOOmmol上式（II)化合物、150mmol甲醛（為甲醛水溶液的 形式）、4mmol催化劑乙基乙酰乙酸銅、8mmol配體LI、lOOmmol堿三異丙醇胺和20mmol助劑 硝酸鈷，然后升溫度至70°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)；
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過(guò)濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5， 然后用去離子水充分洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅 膠快速柱色譜分離，以等體積的二氯甲烷與石油醚的混合物作為洗脫液，從而得到上式 (III)化合物，產(chǎn)率為98. 6%。
[0044] 4 匪R(CDC13, 400MHz) :S7. 87(d，J= 8. 3Hz，2H)，7. 25(d，J= 8. 3Hz，2H)， 7. 13-7. 04 (m，1H)，6. 91 (dd，J= 15.3Hz，J= 1.5Hz，lH)，2.73 (dd，J= 15.2Hz，J= 7. 6Hz，2H)，1. 98 (dd，J= 6. 8Hz，J= 1. 5Hz，3H)。
[0045] 實(shí)施例2
[0046]
[0047] 室溫下，在氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑（為體積為1:2的苯與乙腈的混合物）中依次 加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、230mmol甲醛（為甲醛水溶液的 形式）、6mmol催化劑乙基乙酰乙酸銅、lOmmol配體LI、120mmol堿三異丙醇胺和25mmol助 劑硝酸鈷，然后升溫度至75°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)；
[0048] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后過(guò)濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至6-6. 5， 然后用去離子水充分洗滌，再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物過(guò)硅 膠快速柱色譜分離，以等體積的二氯甲烷與石油醚的混合物作為洗脫液，從而得到上式 (III)化合物，產(chǎn)率為98. 4%。
[0049] :HNMR(CDC13, 400MHz) : 88.04(d,J= 8.4Hz,2H),7.67(d,J= 8. 4Hz, 2H), 7. 61 (d,J= 7. 2Hz, 2H), 7. 49-7. 38 (m, 3H), 7. 15-7. 07 (m, 1H), 6. 94 (dd,J= 15. 2Hz,J= 1. 5Hz, 1H), 2. 03 (dd,J= 6. 8Hz,J= 1. 5Hz, 3H)。
[0050] 實(shí)施例3
[0051]
[0052] 室溫下，在氮?dú)夥諊?，向有機(jī)溶劑（為體積為1:2的苯與乙腈的混合物）中依次 加入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、30