專利名稱：酮亞胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備酮亞胺的方法，酮亞胺適合用作制備藥物活性物質(zhì)例如具有抗抑郁性質(zhì)的舍曲林的原料。
迄今為止制備酮亞胺最好的方法例如已由US-A-4536518或US-A-4855500所公開。
US-A-4536518(第9/10欄，實施例1(F))中所公開的制備酮亞胺的方法的特征在于，使酮與甲胺在非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中在四氯化鈦存在和冷卻條件下反應(yīng)。該方法的缺點是，必須使用易燃四氫呋喃并可能對環(huán)境有害的四氯化鈦操作。由于在冷卻條件下反應(yīng)，該方法的成本較昂貴。該方法的另一個缺點是后處理。產(chǎn)物必須另外用己烷沉淀。
US-A-4855500(第5/6欄，權(quán)利要求1)中所公開的制備酮亞胺的方法的特征在于，使酮與無水的甲胺在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中在一種分子篩存在和冷卻條件下反應(yīng)。該方法的缺點也在于，必須使用無水并可能對環(huán)境有害的溶劑例如二氯甲烷或易燃的溶劑例如四氫呋喃操作。所用的分子篩比較昂貴，必須在一個附加的步驟中再循環(huán)。該方法的另一個缺點是必須分離分子篩和另外用己烷沉淀產(chǎn)物。
因此，需要一種有效的制備酮亞胺的方法，該方法不具備上述缺點，并且特別能夠在質(zhì)子溶劑例如醇中運行。
所以，本發(fā)明涉及一種制備式(1)化合物的方法， 式中，R1、R2和R3相互獨立地表示氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特征在于，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中反應(yīng)， 式中R1、R2和R3與式(1)含義相同，(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物和/或在一種催化劑存在下進行反應(yīng)步驟(a)。
鹵素例如表示氯、溴或碘。優(yōu)選氯。
最多4個碳原子的烷氧基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的方法是，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，和(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物；或者是這樣的方法，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中在一種催化劑存在下反應(yīng)成為式(1)化合物。
特別優(yōu)選的方法是，其中(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中在一種催化劑存在下反應(yīng)成為式(1)化合物，和(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物。
有利的是制備式(1)中R1表示氫或氯的化合物的方法。
同樣有利的是制備式(1)中R2和R3相互獨立地表示氫、氯或溴的化合物的方法。
特別有利的是制備式(1)中R1表示氫和R2和R3表示氯的化合物的方法。
特別特別有利的是制備式(1)的化合物的方法，其中質(zhì)子溶劑是一種a價醇，其中a表示數(shù)值1、2、3或4。
在優(yōu)選的制備式(1)的化合物的方法中，質(zhì)子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1、2、3或4，并且，當a是1時，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者當a是2時，X表示C2-C8-亞烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含義同上，或者當a是3時，X表示C3-C8-鏈烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者當a是4時，X表示C4-C8-鏈烷四基。
最多8個碳原子的烷基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、異戊基、1-甲基戊基、1,3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、異庚基、1,1,3,3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基或異辛基。
C5-C8-環(huán)烷基表示例如環(huán)戊基、環(huán)庚基或者優(yōu)選環(huán)己基。
最多4個碳原子的烷氧基表示一個有或沒有支鏈的烴基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。優(yōu)選甲氧基。
C2-C8-亞烷基表示分支或不分支的殘基，例如亞乙基、亞丙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基或八亞甲基。
3至8個碳原子的鏈烷三基由3至8個碳原子的烷基衍生，其中失去3個氫原子，例如表示 或 ，優(yōu)選甘油基。
4至8個碳原子的鏈烷四基由4至8個碳原子的烷基衍生，其中失去3個氫原子，例如表示 或 ，優(yōu)選季戊四醇基。
(a=1時)X優(yōu)選的含義是例如C1-C6-烷基，特別是C1-C4-烷基，例如乙基或異丙基。
(a=2時)X優(yōu)選的含義是例如C2-C6-亞烷基，特別是C2-C4-亞烷基，例如亞乙基。
在特別優(yōu)選的制備式(1)的化合物的方法中，質(zhì)子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1或2，并且，當a是1時，X表示C1-C4-烷基、C5-C6-環(huán)烷基，或者當a是2時，X表示C2-C4-亞烷基。
特別優(yōu)選的是一種制備式(1)化合物的方法，其中質(zhì)子溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環(huán)己醇、二甘醇或三乙醇胺。
尤其優(yōu)選的是一種制備式(1)化合物的方法，其中質(zhì)子溶劑是乙醇或異丙醇。
式(2)的原料化合物是已知的，或者可以類似于US-4536518所述的方法制備。
本發(fā)明方法(反應(yīng)步驟(a))優(yōu)選的反應(yīng)條件如下反應(yīng)可以在室溫或高溫下，尤其是20-100℃，例如25-65℃，必要時在稍微加壓的條件下進行。
特別優(yōu)選用大摩爾過量的甲胺進行反應(yīng)。因此，特別優(yōu)選的是制備式(1)化合物的方法，其中式(2)化合物與甲胺的摩爾比為1∶1-1∶100，特別是1∶1.05-1∶50，例如1∶1.5-1∶15。
甲胺可以以甲胺氣體或者作為在醇如乙醇中的溶液使用。
式(1)化合物制備方法優(yōu)選的催化劑是質(zhì)子酸、路易斯酸、硅酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層狀硅酸鹽或者改性的層狀硅酸鹽。
合適的質(zhì)子酸例如是無機或有機酸，例如鹽酸；硫酸；磷酸或磺酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦-10-磺酸。
一種合適的路易斯酸例如是三(三氟甲磺酸)鈧[Sc(OTf)3]。
合適的硅酸鋁例如是那些在石油化工中廣泛使用而且也被稱為非晶形硅酸鋁的化合物。這些化合物含有約10-30％氧化硅和70-90％氧化鋁。
合適的離子交換樹脂例如是苯乙烯-聯(lián)乙烯苯-樹脂，其還含有磺酸基團，例如Rhom and Haas公司生產(chǎn)的Amberlie 200和Amberlyst或者Dow Chemicals公司生產(chǎn)的Dowex 50；全氟化離子交換樹脂例如DuPont公司的NafionH；或者其它過酸的離子交換樹脂如T.Yamaguchi在Applied Catalysis,61,1-25(1990)或者M.Hino等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1980,851-852中所述的那些。
合適的沸石例如是那些在石油化工中作為裂解催化劑廣泛使用并已知作為具有不同晶體結(jié)構(gòu)的晶體硅-鋁氧化物的物質(zhì)。特別優(yōu)選的是Union Carbide公司的八面沸石例如Zeolith X、Zeolith Y和Mobil Oil Co。超級穩(wěn)定的Zeolith Y；Zeolith Beta和ZeolithZSM-12；和Norton公司的Zeolith Mordenit。
合適的天然存在的層狀硅酸鹽也被稱為“酸土”，例如是大工業(yè)開采、研磨、用礦物酸處理并焙燒的澎潤土或蒙脫土。特別合適的天然存在的層狀硅酸鹽是Laporte Adsorbents Co。公司的Fulcat類產(chǎn)品，例如Fulcat 22A、Fulcat 22B、Fulcat 20、Fulcat 30或Fulcat 40；或者Laporte Adsorbents Co.公司的Fulmont類產(chǎn)品，例如Fulmont XMP-3或Fulmont XMP-4。本發(fā)明方法特別優(yōu)選的一種催化劑是Fulcat 22B。其它Fulcat類和Fulmont類產(chǎn)品也屬于優(yōu)選的品種，原因是它們之間的差別很小，例如其酸性中心的數(shù)目。
改性的層狀硅酸鹽也被稱為“柱狀粘土”，由上述天然存在的層狀硅酸鹽得到，其硅酸鹽層間還含有例如鋯、鐵、鋅、鎳、鉻、鈷或鎂的氧化物。這類催化劑已由文獻如由J.Clark等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.1989,1353-1354所描述并被廣泛使用，但僅有少數(shù)公司制造。特別優(yōu)選的改性層狀硅酸鹽例如是ContractChemicals公司的產(chǎn)品Envirocat EPZ-10、Envirocat EPZG、或Envirocat EPIC。
特別優(yōu)選的制備上式化合物的方法中，催化劑是一種磺酸，特別是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
所使用的催化劑與使用的甲胺的摩爾比在0.001∶1-1∶1是有意義的，特別是0.01∶1-0.5∶1，例如0.05∶1-0.1∶1。
催化劑與甲胺的摩爾比為1∶1也意味著，甲胺也可以以鹽的形式，例如作為甲胺氫氯化物用于本發(fā)明的方法中。
特別有利的是制備式(1)化合物的方法，其中式(1)化合物在制備過程中連續(xù)地由反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來并接著過濾出去。
特別有利的還有制備式(1)化合物的方法，其中加入濾液以用于制備式(1)化合物的進一步的反應(yīng)中。這時，要補充所消耗的式(2)化合物和甲胺。濾液優(yōu)選循環(huán)使用2-10次。
因此，本發(fā)明的方法適合作為連續(xù)的方法來制備式(1)的化合物。
在工藝過程中形成的水必要時可以用一種附加的吸水劑例如分子篩或者原酸酯例如原-甲酸三甲酯吸收。
提純步驟(b)在一種質(zhì)子特別是醇類溶劑中進行。特別優(yōu)選相當于式(3)的醇，尤其是乙醇或異丙醇。
在一種特別優(yōu)選的實施方式中，提純步驟(b)在與反應(yīng)步驟(a)相同的溶劑中進行。
在一種優(yōu)選的工藝方案中，在回流條件下通過舍曲林-亞胺(式(1)化合物)的重結(jié)晶來提純。為此，將溶解在一種合適的醇中的(通常含有2-10％Sertralon和0.01-0.3％磺酸)純異構(gòu)體的舍曲林-亞胺預(yù)先放入一個合適的帶攪拌器和回流冷卻器的反應(yīng)容器中。將反應(yīng)物料在惰性氣氛和攪拌條件下加熱到回流溫度，直到得到清澈的溶液為止。將溶液冷卻到相應(yīng)的分離溫度，其中產(chǎn)物慢慢沉淀出來。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅并干燥。亞胺收率為80-90％,Sertralon含量為0.1-0.3％(HPLC)，催化劑含量≤0.001，水含量為0.1-0.3％。
在另一種工藝方案中，在壓力條件下進行舍曲林-亞胺的重結(jié)晶。為此，在一個合適的帶攪拌器的壓力反應(yīng)器中將未加工的舍曲林-亞胺和一種溶劑預(yù)先放入。反應(yīng)器用氮氣惰性化并密封。開始攪拌，并將反應(yīng)混合物加熱到所需的反應(yīng)溫度，直到得到清澈的溶液為止。將溶液冷卻到相應(yīng)的分離溫度，其中產(chǎn)物慢慢沉淀出來。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅并干燥。
在所選擇醇中的溶液溫度范圍為50-150℃，優(yōu)選70-140℃。
相應(yīng)于給定溶劑的沸點，溶解試驗可以在常壓或高壓但通常在回流條件下進行。
當溶解溫度高于沸點時，溶解試驗可以在壓力下進行，通常為0-10巴的過壓，優(yōu)選0-3巴的過壓。
冷卻梯度范圍為0.05-10，優(yōu)選0.1-1℃/分鐘。
分離溫度為-20-40，優(yōu)選0-25℃。
未加工舍曲林-亞胺在清澈溶液中的濃度范圍為5-40，優(yōu)選15-20重量％。
在工藝過程中可以添加吸附劑如活性炭或吸附樹脂來除去染色的雜質(zhì)。其添加量為清澈溶液的1-10％，并在結(jié)晶過程之前通過熱過濾將其除去。
本發(fā)明還涉及一種制備光學(xué)純(順)-和/或(反)-舍曲林或富含對映體的(順)-和(反)-舍曲林混合物的方法。該方法的特征在于以下反應(yīng)步驟(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照權(quán)利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反應(yīng)成為式(1)的舍曲林-亞胺，(Ⅱ)接著用貴金屬催化劑或其它銅或鎳基催化劑進行順式選擇性加氫，得到富含順式-舍曲林的外消旋順式和反式-舍曲林混合物，(Ⅲ)接著進行基于扁桃酸的外消旋體分解來選擇性制備所需的對映體純的順式異構(gòu)體。
按照權(quán)利要求1所述的方法由純的舍曲林-酮制備舍曲林-亞胺。亞胺在下面的用貴金屬催化劑或其它不同載體例如碳、氧化鋁、二氧化硅、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鋇等的銅或鎳基催化劑進行的順式選擇性加氫中轉(zhuǎn)化成富含順式舍曲林的外消旋順式和反式合曲林混合物。
在接著進行的基于扁桃酸的外消旋體分解可以選擇性結(jié)晶出所需的對映體純的順式異構(gòu)體。
光學(xué)純的胺由氫氧化鈉溶液釋放，并作為氫氯化物在合適的溶劑中被轉(zhuǎn)化成所需的多晶形式。
下面用實施例進一步說明本發(fā)明。所有份數(shù)和百分數(shù)均以重量為基準。
實施例1在沒有催化劑和沒有吸水劑的情況下制備式(101)的化合物 在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先后加入3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到60℃。約30分鐘后，在1-4分鐘期間觀察到一種清澈的溶液。接著式(101)的產(chǎn)物開始結(jié)晶。約40小時后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。殘留物用各25ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。
得到4.41g(84％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例2用對甲苯磺酸作為催化劑制備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先后加入0.60g(3.44mMol)干燥的對甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴干燥)、3.16g(34.4mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到60℃。約30分鐘后，在1-4分鐘期間觀察到一種清澈的溶液。接著式(101)的產(chǎn)物開始結(jié)晶。約3小時后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。殘留物用各25ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到14.57g(87％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例3:在濾液再循環(huán)的情況下(再循環(huán)工藝)用對甲苯磺酸作為催化劑制備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先后加入0.6g(3.44mMol)干燥的對甲苯磺酸(在100-110℃和100-200毫巴干燥)、12.9g(140.2mMol)33％的乙醇甲胺溶液和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到30℃。在該溫度下沒有觀察到一種清澈的溶液。約5小時40分鐘后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。殘留物用33％的乙醇甲胺溶液洗滌一次。濾液(反應(yīng)介質(zhì))重新?lián)饺?.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-4536518實施例1(E)制備)，如上所述進行下一個反應(yīng)循環(huán)。再循環(huán)反應(yīng)3次后提純殘留物，用乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。
得到22.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例4用三(三氟甲磺酸)鈧作為催化劑和蒙脫土作為吸水劑制備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入60ml乙醇。在攪拌條件下先后加入14.2g(155mMol)33％的乙醇甲胺溶液、3.0g干燥的G62蒙脫土(吸水劑)、50mg(0.3％,0.13mMol)Sc(OTf)3(Scandiumtristriflat)和15.0g(55mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到60℃。約20小時后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。將殘留物放入四氫呋喃中。過濾出不溶解的蒙脫土，并用四氫呋喃洗滌。濾液在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。
殘留物提供了13.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例5用三(三氟甲磺酸)鈧作為催化劑和用原甲酸三甲酯作為吸水劑制備式(101)的化合物在50m1的圓底燒瓶中預(yù)先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先后加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水劑)、100mg(2.0％,0.26mMol)Sc(OTf)3(三(三氟甲磺酸)鈧)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到60℃。約6小時后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。殘留物用各4ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例6在沒有催化劑但用原甲酸三甲酯作為吸水劑的條件下制備式(101)的化合物在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入20ml乙醇。在攪拌條件下先后加入4.73g(50mMol)33％的乙醇甲胺溶液、2.55g原甲酸三甲酯(吸水劑)和5.0g(17.2mMol)4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(按照US-A-4536518實施例1(E)制備)。接著用一個塞子將圓底燒瓶密封，并在一個預(yù)熱過的油浴中加熱到60℃。約7小時后，產(chǎn)率達到95％以上(HPLC)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。殘留物用各4ml乙醇洗滌3次，接著在約70℃/0.1-0.2毫巴的真空干燥箱中干燥。得到4.5g(86％)式(101)的化合物。熔點為145-147℃。
實施例7-14用不同的溶劑/催化劑組合制備舍曲林-亞胺在50ml的圓底燒瓶中預(yù)先放入20g溶劑(a)。向2.9g33％的乙醇甲胺溶液中加入0.33當量的(相對于所使用的酮)催化劑(b)。在給定的溫度下加熱4小時。取HPLC樣品，繼續(xù)加熱16小時，過濾出式(101)的固體產(chǎn)物。最后從產(chǎn)物和母液中取HPLC樣品。
試驗參數(shù)和結(jié)果如表1所示
表1
實施例15用甲磺酸作催化劑制備舍曲林-亞胺將Sertralon(240.0g；0.825mol)和絕對乙醇(800ml)預(yù)先放入一個合適的帶有攪拌器和氣體導(dǎo)管的反應(yīng)容器中。
將懸浮液冷卻到0℃，在溶劑表面以下導(dǎo)入甲胺(55.0g；1.762mol)。然后，在5分鐘內(nèi)用一個注射器計量加入甲磺酸(10ml)。
加熱反應(yīng)混合物，在50℃攪拌3小時，在70℃攪拌1小時，以便使其轉(zhuǎn)化成亞胺(＞94％)。
然后將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，過濾并用冷的乙醇洗滌(2×250ml)。粗的濾餅在真空下干燥一夜，得到213g干燥的N-甲基-舍曲林-亞胺。
所得到的亞胺的質(zhì)量和產(chǎn)率(借助于HPLC測定)88％產(chǎn)率的舍曲林。
該亞胺含有1.8％Sertralon0.1％水0.05％甲磺酸(用CE測定)。
實施例16通過在乙醇中重結(jié)晶提純舍曲林-亞胺將12g溶于200ml乙醇中的實施例15的舍曲林-亞胺預(yù)先放入一個合適的帶有攪拌器、氮氣導(dǎo)管和回流冷卻器的反應(yīng)容器中。開始攪拌，并將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度，直到出現(xiàn)清澈的溶液。將溶液緩慢地冷卻到20℃，同時產(chǎn)物沉淀。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅，并干燥。
得到10.6g舍曲林-亞胺，其組成如下(HPLC)88％產(chǎn)率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水＜0.001％甲磺酸(用CE測定)。
通過重結(jié)晶，不但可以改進產(chǎn)物的純度，而且能夠分離出有害的雜質(zhì)如水或催化劑殘留物。
實施例17在不用催化劑的條件下制備舍曲林-亞胺(參見實施例1)亞胺的質(zhì)量和產(chǎn)率(借助于HPLC測定)84％產(chǎn)率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有5％Sertralon0.1％水實施例18無催化劑制備的舍曲林-亞胺的重結(jié)晶在添加480mg活性炭的條件下使實施例16的亞胺重結(jié)晶。回流1小時后進行熱(T＞70℃)澄清過濾，然后冷卻。得到以下結(jié)果88％產(chǎn)率的舍曲林-亞胺該亞胺含有0.2％Sertralon＜0.05％水實施例19在高于沸點的溫度下(加壓)使舍曲林-亞胺在乙醇中重結(jié)晶將10g溶于20ml乙醇中的實施例18的舍曲林-亞胺預(yù)先放入一個合適的帶有攪拌器的反應(yīng)容器中。在攪拌條件下將反應(yīng)混合物加熱到110-115℃(壓力范圍2-5巴)，直到出現(xiàn)清澈的溶液。將溶液緩慢地冷卻到20℃，同時產(chǎn)物沉淀。過濾該懸浮液，用溶劑洗滌濾餅，并干燥。
得到8.6g舍曲林-亞胺，其組成如下(HPLC)86％產(chǎn)率的舍曲林-亞胺。
該亞胺含有0.9％Sertralon＜0.05％水0.001％甲磺酸(用CE測定)。
權(quán)利要求
1．式(1)化合物的制備方法， 式中，R1、R2和R3相互獨立地表示氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4-烷氧基，其特征在于，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中反應(yīng)， 式中R1、R2和R3與式(1)含義相同，(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物和/或在一種催化劑存在下進行反應(yīng)步驟(a)。
2．權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，和(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物。
3．權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中在一種催化劑存在下反應(yīng)成為式(1)化合物。
4．權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，(a)使式(2)的化合物與甲胺在一種質(zhì)子溶劑中在一種催化劑存在下反應(yīng)成為式(1)化合物，和(b)通過重結(jié)晶提純得到的式(1)化合物。
5．權(quán)利要求1至4之一所述的方法，其特征是，R1表示氫或氯。
6．權(quán)利要求1至5之一所述的方法，其特征是，R2和R3相互獨立地表示氫、氯或溴。
7．權(quán)利要求1至6之一所述的方法，其特征是，R1表示氫，R2和R3表示氯。
8．權(quán)利要求1至7之一所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑是一種a價醇，其中a表示數(shù)值1、2、3或4。
9．權(quán)利要求8所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑為式(3)X(OH)a的化合物，式中a為1、2、3或4，并且，當a是1時，X表示C1-C8-烷基、C5-C8-環(huán)烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)bR4，b表示0、1或2，和R4表示C1-C4-烷氧基，或者當a是2時，X表示C2-C8-亞烷基或者-CH2CH2(OCH2CH2)b-，式中b含義同上，或者當a是3時，X表示C3-C8-鏈烷三基或者N(CH2CH2-)3，或者當a是4時，X表示C4-C8-鏈烷四基。
10．權(quán)利要求9所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、甲基溶纖劑、環(huán)己醇、二甘醇或三乙醇胺。
11．權(quán)利要求10所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑是乙醇或異丙醇。
12．權(quán)利要求1或3至11之一所述的方法，其特征是，催化劑是質(zhì)子酸、路易斯酸、硅酸鋁、離子交換樹脂、沸石、天然存在的層狀硅酸鹽或者改性的層狀硅酸鹽。
13．權(quán)利要求12所述的方法，其特征是，催化劑是一種磺酸。
14．權(quán)利要求13所述的方法，其特征是，催化劑是對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦-10-磺酸。
15．權(quán)利要求1至14之一所述的方法，其特征是，在制備過程中連續(xù)地從反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶和接著過濾出式(1)的化合物。
16．權(quán)利要求15所述的方法，其特征是，加入濾液以用于制備式(1)化合物的下一次反應(yīng)。
17．權(quán)利要求1至16之一所述的方法，其特征是，式(2)化合物與甲胺的摩爾比為1∶1至1∶100。
18．權(quán)利要求1、2或4至17之一所述的方法，其特征是，提純步驟(b)在一種質(zhì)子溶劑中進行。
19．權(quán)利要求18所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑是式(3)的化合物。
20．權(quán)利要求19所述的方法，其特征是，質(zhì)子溶劑是乙醇或異丙醇。
21．權(quán)利要求1、2或4至20之一所述的方法，其特征是，提純步驟(b)在與反應(yīng)步驟(a)相同的溶劑中進行。
22．權(quán)利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特征是，提純步驟(b)在回流下進行。
23．權(quán)利要求1、2或4至21之一所述的方法，其特征是，提純步驟(b)在高壓下進行。
24．權(quán)利要求1、2或4至23之一所述的方法，其特征是，提純步驟(b)在50-150℃的溫度下進行。
25．權(quán)利要求1至24之一所述的方法，其特征是，式(1)化合物是一種純的異構(gòu)體，在提純步驟(b)之前摻雜有2至10％的式(2)的化合物和0.01-0.3％的磺酸。
26．一種制備光學(xué)純(順)-和/或(反)-舍曲林或富含對映體的(順)-和(反)-舍曲林混合物的方法，其特征在于以下反應(yīng)步驟(Ⅰ)-(Ⅲ)(Ⅰ)按照權(quán)利要求1所述的方法使式(2)的舍曲林-酮反應(yīng)成為式(1)的舍曲林-亞胺，(Ⅱ)接著用貴金屬催化劑或其它銅或鎳基催化劑進行順式選擇性加氫，得到富含順式舍曲林的外消旋順式和反式舍曲林混合物，(Ⅲ)接著進行基于扁桃酸的外消旋體分解來選擇性制備所需的對映體純的順式異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(1)化合物的制備方法,式中,R
文檔編號C07B61/00GK1325381SQ99812760
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者M·托門, P·赫洛爾德 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司