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一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物的制作方法

文檔序號(hào):10621788閱讀:718來源:國(guó)知局
一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,提供一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物,以式II化合物為原料,與醇鈉經(jīng)縮合反應(yīng)得到式III化合物。
【專利說明】
一種新的替格瑞洛化合物制備方法及其中間體化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種新的替格瑞洛化合物制備方法及相關(guān)的新中 間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛,曾用名,替卡格雷,英文名:Ticagrelor,中文化學(xué)名:(1S,2S,3R, 53)-3-[7-{[(11?,23)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-(巰丙基)-311-[1,2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇,結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
[0004] 替格瑞洛是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥, 也是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑,對(duì)ADP引起的血小板聚集有 明顯的抑制作用,能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥分別與2010年和2011年通過 歐盟藥品管理局(EMEA)和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的審批在歐盟和美國(guó)上市,商品名為 Brilinta。其進(jìn)口制劑替格瑞洛片已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)在我國(guó)上 市,商品名為倍林達(dá)。
[0005] 目前報(bào)道的替格瑞洛的合成方法主要包括以下幾種:
[0006]
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的第一方面,在于提供一種新的替格瑞洛化合物的中間體。
[0009] 所述中間體結(jié)構(gòu)如下式III所示:
[0010]
[0011] 其中R選自含有1~8個(gè)碳原子的烴基。優(yōu)選地,R為含有1~4個(gè)碳原子的烷 基?
[0012] 本發(fā)明的第二方面在于,提供一種式III化合物的制備方法,以式II化合物為原 料,與醇鈉經(jīng)縮合反應(yīng)得到,
[0013]
[0014] 其中所述縮合反應(yīng)的溶劑選自醇鈉所對(duì)應(yīng)的醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)或四 氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜;所述 縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~120°C;化合物II與醇鈉(RONa)的摩爾比1 : 1~1 : 10。
[0015] 本發(fā)明的第二方面在于,提供一種替格瑞洛化合物的制備方法,由式III化合物 與式IV化合物或其鹽反應(yīng)得到,

【具體實(shí)施方式】
[0017] 為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明,以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技 術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步說明。需要理解的是,下述實(shí)施例只為更好地說明本發(fā)明而給出,并不是 對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的限制。
[0018] 實(shí)施例1:(13,23,31?,53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基)嘧啶-4-基)-氨 基)-5_(2_羥基乙氧基)環(huán)戊燒_1,2_二醇(化合物4)的制備
[0020] 干燥三口瓶(5〇11^),加入(13,23,31?,53)-3-氨基-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1, 2-二醇(化合物2;0.8(^,4.51臟〇1)、4,6-二氯-2-(丙巰基)嘧啶-5-胺(化合物3; 1.29g,5. 42mmol),三乙胺(0. 68g,6. 77mmol)和乙二醇(5mL),置換氮?dú)馊魏?,?yán)格氮?dú)?保護(hù),升溫至l〇〇°C,攪拌反應(yīng)9h,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,用純化水洗滌,有機(jī)相用無水硫 酸鈉干燥,過濾,濾液旋蒸蒸發(fā)得殘留物,經(jīng)硅膠柱層析得化合物4 (1. 33g),收率:78%
[0021] 實(shí)施例2:(13,23,31?,53)-3-(7-氯-5-(丙巰基)-311-[1,2,3]三唑并[4,5-(1]嘧 啶-3-基)-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(化合物II)的制備
[0022]
[0023] 干燥三口瓶(10〇11^)加入(13,23,31?,53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巰基)嘧 啶-4-基)-氨基)-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(化合物4;1.(^,2.64111皿)1),乙 酸(5mL),攪拌溶解,緩慢加入亞硝酸鈉(0. 2g,2. 90mmol),控溫15°C~25°C攪拌反應(yīng)lh,然 后用乙酸乙酯稀釋,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至中性,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,過濾, 濾液濃縮的殘留物,經(jīng)硅膠柱層析的化合物II (0. 98g),收率:95%。
[0024] 實(shí)施例 3 :(lS,2S,3R,5S)-3-(7-甲氧基 _5_(丙巰基)-3H-[l,2,3]三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基)-5-(2_羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(化合物6)的制備
[0026] 干燥三口瓶(100mL)中加入(13,23,31?,53)-3-(7-氯-5-(丙巰基)-311-[1,2,3] 三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基1-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(化合物II ;0.90g, 2.3mmol)、甲醇(15mL)攪拌溶解,控溫0°C~5°C,滴加甲醇鈉(0? 15g,2.77mmol)的甲醇 (2mL)溶液,滴完攪拌0. 5小時(shí),加乙酸乙酯稀釋,用飽和氯化銨水溶液洗滌至中性,有機(jī) 相用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾餅濃縮的殘留物,經(jīng)硅膠柱層析的化合物6 (0. 73g),收率: 82%
[0027] 1HNMR (DMS0-d6,300MHz) S 5. 06 (2H,br),4. 93 (1H,s),4. 57 (2H,m),4. 23 (3H, s),3. 86 (1H,s),3. 69 (1H,s),3. 45-3. 50 (4H,m),3. 05 (2H,m),2. 58-2. 68 (1H,m), 2. 02-2. 06 (1H,m),1. 66 (2H,J = 7. 2Hz,q),0? 98 (3H,J = 7. 2Hz,t) ? MS (ESI) m/z :386 [MH] +?
[0028] 實(shí)施例4 :替格瑞洛的制備
[0030] 干燥三口瓶中加入(lS,2S,3R,5S)-3-(7-甲氧基-5-(丙巰基)-3H-[l,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2_羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(化合物6 ;0.50g, 1.3臟〇1)、(11?,23)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺扁桃酸鹽(化合物1¥;0.468,1.43臟〇1)和 二甲亞砜(10mL),混合液升溫至60°C攪拌反應(yīng)24h,反應(yīng)液冷卻至室溫,加乙酸乙酯(50mL) 稀釋,依次次用含5%的醋酸水溶液洗滌,飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,純化水洗滌,有機(jī)相用 無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮得殘留物,經(jīng)硅膠柱層析(DCM : Me0H = 30 : 1)得 白色固體替格瑞洛(0. 60g),收率:88%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式III所示化合物:其中R選自含有1~8個(gè)碳原子的控基。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征是,所述的R為甲基、乙基、丙基、下基、苯基或節(jié) 基。3. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法,W式II化合物為原料,與醇鋼經(jīng)縮合反應(yīng)得到,4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征是,所述縮合反應(yīng)的溶劑選自醇鋼所對(duì)應(yīng)的 醇(如甲醇、乙醇、丙醇、下醇)或四氨巧喃、丙酬、N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺、 N-甲基化咯燒酬或二甲亞諷。5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征是,所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C~ 12(TC。6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法,其特征是,化合物II與醇鋼的摩爾比1 : 1~ 1 : 10。7. -種替格瑞洛化合物的制備方法,其由式III化合物與化合物IV或其鹽反應(yīng)得到,
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105985346SQ201510098059
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年3月6日
【發(fā)明人】張健, 歐洋
【申請(qǐng)人】蘇州朗科生物技術(shù)有限公司
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