米屈肼的制備方法及其關(guān)鍵中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了治療心衰竭藥米屈肼制備方法及其關(guān)鍵中間體，其包含下述步驟：化合物I、化合物II反應(yīng)得到中間體III，化合物III氫解，得到米屈肼。通過(guò)本發(fā)明的制備方法，得到了一種新的關(guān)鍵中間體III，其能明顯改進(jìn)的米屈肼的產(chǎn)率和質(zhì)量。
【專利說(shuō)明】
米屈肼的制備方法及其關(guān)鍵中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療心衰竭藥米屈肼的制備方法及其關(guān)鍵中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)為一種新型心臟保護(hù)藥。是由拉托維亞有 機(jī)合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)上市銷售，是卡尼汀的結(jié)構(gòu)類似物。后 相繼在俄羅斯、土耳其、印度、羅馬尼亞等20多個(gè)國(guó)家注冊(cè)上市。
[0003] 米屈肼是肉毒堿的結(jié)構(gòu)類似物，能競(jìng)爭(zhēng)抑制丁酸甜菜堿羥化酶，從而抑制肉毒堿 的生物合成，直接抑制肉毒堿依賴的脂肪酸在線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。抑制肉毒堿的生物合成可減 少細(xì)胞內(nèi)游離肉毒堿的濃度，防止異丙腎上腺素誘導(dǎo)的酰基肉毒堿堆積。因此對(duì)心肌具有 明顯的保護(hù)作用，在產(chǎn)生這種保護(hù)作用的同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，心臟供血和 心臟氧耗無(wú)明顯變化。
[0004] 米屈肼:化學(xué)名為3-(2,2,2_三甲基聯(lián)氨)丙酸鹽二水合物。
[0005]原研的合成方法如下[1]:
反應(yīng)第一步，所使用的氯甲烷為易燃易爆氣體，反應(yīng)不易控制，第二步水解產(chǎn)生大量的 無(wú)機(jī)鹽，米屈肼水溶性好，最終產(chǎn)品分離困難，終產(chǎn)品的質(zhì)量難以合格，處理成本高，不利于 產(chǎn)業(yè)化。
[0006] 專利101973909[2]使用高壓加氫，反應(yīng)的安全性存在隱患，不利于產(chǎn)業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供了一種新的米屈肼的制備方法，其能明顯改 進(jìn)的米屈肼的產(chǎn)率和質(zhì)量。
[0008] 本發(fā)明的米屈肼的制備方法，其包含下述步驟： ① 化合物I、化合物II反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體III; ② 關(guān)鍵中間體III氫解，得到米屈肼； 反應(yīng)方程式如下：
XTI TM: 其中，化合物I為3-(2,2-二甲基肼基)丙酸-α-萘甲酯，其合成以偏二甲肼和丙烯酸-α-萘甲酯為起始原料制得3-(2,2_二甲基肼)丙酸-α-萘甲酯。
[0009]化合物II為溴甲烷、碘甲烷、氯甲烷。
[0010] 化合物III為3_(2,2,2_三甲基聯(lián)氨）丙酸-α-萘甲酯氯銨鹽、3_(2,2,2_三甲基聯(lián) 氨)丙酸-α_萘甲酯溴銨鹽、3_( 2，2，2-三甲基聯(lián)氨)丙酸-α-萘甲酯碘銨鹽，結(jié)構(gòu)式為
[0011] 化合物TM為米屈肼，3-( 2，2，2-三甲基聯(lián)氨)丙酸鹽二水合物。
[0012] 步驟①可采用本領(lǐng)域常規(guī)的縮合反應(yīng)的方法和條件進(jìn)行，優(yōu)選下述條件:步驟① 的反應(yīng)溫度為較佳的為-15~100°C，更佳的為50~80°C ;反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全 為止，一般為2~22h，更佳的為2~4h。所述的有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的能溶解化合物I 和化合物II的溶劑，較佳的為四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、四氯化 碳、乙醚、異丙醚中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋喃、乙腈、乙醚、甲苯;溶劑的用量為化合物I 的1~15倍，更佳的為8~10倍(此處的比例為體積質(zhì)量比）。
[0013] 步驟②為氫化反應(yīng)，優(yōu)選下述條件:化合物III在催化劑存在下，進(jìn)行氫解反應(yīng)，反 應(yīng)的溫度為常溫，壓力為常壓，時(shí)間較佳的為（以檢測(cè)反應(yīng)完全為止），一般為2~24h，優(yōu)選2 ~4h。催化劑為鎳、鈀、鉑中一種或多種，優(yōu)選鈀催化劑。
[0014]較佳的為氫氧化鈉。
[0015] 本發(fā)明的制備方法中的各優(yōu)選條件可任意組合即得本發(fā)明的各優(yōu)選實(shí)施例。
[0016] 本發(fā)明所用的試劑和原料均市售可得，本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于提供了一種新 的米屈肼的制備方法，提供了一種新的米屈肼中間體，能明顯改進(jìn)的米屈肼產(chǎn)品的質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
[0018] 實(shí)施例1:3-(2,2,2-三甲基聯(lián)氨)丙酸-€[-萘甲酯溴銨鹽(化合物111)的制備：
于500mL三口燒瓶中，加入250mL甲苯、27.2克化合物I (IOOmmol)、9.7克化合物II (IIOmmol)，攪拌，加熱至60°C，2.5h。TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完畢。減壓蒸掉溶劑，IOOmL乙 醇洗滌，烘干得到白色固體35.8g，TLC單點(diǎn)，收率:97.81 %。
[0019] ESI-MS(m/z): [Μ+Η]288· 2(不含溴離子）。
[0020] 1HNMR: (400MHz，DMSO-Cl6，δρρπι): 7 · 77-7 · 78(IH，d，Ph-H)，7 · 64-7 · 65(IH d，Ph-H)， 7.51(lHd，Ph-H)，7.29-7.31(2H，m，Ph-H)，7.19-7.20(lH，m，Ph-H)，7.09-7.10(lH，d，Ph-H)，5·78(2H，s，Ph-CH 2)，3.68(s，3H，-CH3)，3.04-3.06(t，2H，-CH2-N)，2.91(s，9H，3XCH 3)， 2.51-2.53(t，2H，-CH2_C0)，2.2-2.3(br，lH，-NH)。
[0021] 實(shí)施例2:3-( 2，2，2-三甲基聯(lián)氨)丙酸鹽二水合物(化合物TM，米屈肼)的制備：
于500mL三口燒瓶中，加入化合物III 27.5克(75mmoI)、200mL乙醇、鈀碳（10% )3g，通 入氫氣，保持正壓，攪拌，反應(yīng)5h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，顯示反應(yīng)完畢。過(guò)濾去掉催化劑，蒸掉 90 %的乙醇，冷卻，析出固體，抽濾，干燥，得到類白色固體11.2g，收率82.1 %。
[0022] ESI-MS(m/z):[M+H]147.1。
[0023] 1HNMI^400MHz，DMS〇-d6，δρρπι): 10 · 50(br，4H，2H2〇)，3 · 05-3 · 07(t，2H，-CH2-N)， 2.92(s，9H，3XCH3)，2.51-2.53(t，2H，-CH2_C0)，2· 2-2.3(br，lH，-NH)。
[0024] 實(shí)例3:3-(2,2,2_三甲基聯(lián)氨)丙酸-α-萘甲酯碘銨鹽(化合物III)的制備。
I IT III 于500mL三口燒瓶中，加入250mL甲苯、27.2克化合物I (IOOmmol)、15.6克化合物II (I IOmmol )，攪拌，加熱至60 °C，反應(yīng)2.5h。TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完畢。減壓蒸掉溶劑， 120mL乙醇洗滌，烘干得到白色固體38.7g，TLC單點(diǎn)，收率:93.5 %。
[0025] ESI-MS(m/z):[M+H]288.1(不含碘離子）。
[0026] 1HNMR:(400MHz,DMS0-d6,5ppm):7.79-7.81(lH,d,Ph-H),7.6,6-7.67(lH,d,Ph-H)，7.5,3(lH，d，Ph-H)，7.31-7.33(2H，m，Ph-H)，7.2h7.22(lH，m，Ph-H)，7.09-7.10(lH，d， Ph-H)，5·81(2H，s，Ph-CH2)，3.69(s，3H，-CH3)，3.06-3.08(t，2H,-CH 2-N)，2.93(s，9H，3X CH3)，2.52-2.54(t，2H，-CH2-C0)，2.2-2.4(br，lH，-NH)。
[0027] 實(shí)施例4:3-(2,2,2_三甲基聯(lián)氨)丙酸鹽二水合物(化合物TM，米屈肼)的制備
于500mL三口燒瓶中，加入化合物III 31.2克（75mmol)、250mL乙醇、鈀碳（10%)3g，持 續(xù)通入氫氣，保持正壓，攪拌，反應(yīng)5h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，顯示反應(yīng)完畢。過(guò)濾去掉催化劑， 蒸掉90%的乙醇，冷卻，析出固體，抽濾，干燥，得到類白色固體10.9g，收率79.9%。
[0028] 上述實(shí)施例只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人 士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明 精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 米屈肼的制備方法，其特征在于:包含下述步驟： ① 化合物I、化合物II反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體III; ② 關(guān)鍵中間體III氫解，得到米屈肼； 上述步驟中涉及的反應(yīng)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述關(guān)鍵中間體III，其特征在于:所述關(guān)鍵中間體III結(jié)構(gòu)式為：其中R=氯、溴、碘。3. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征在于:步驟①的反應(yīng)溫度為-50~100 cC。4. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征在于:步驟①或②步驟中的有機(jī)溶劑 為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿、吡啶、四氯化碳、乙醚、異丙醚 等中一種或多種。5. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征在于:步驟①中化合物II為氯甲烷、 溴甲烷、碘甲烷等烷基化試劑，化合物I、化合物II摩爾比為1:1~1:1.5之間。6. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征在于:步驟①的反應(yīng)方法為，化合物 I、化合物Π 進(jìn)行成季銨鹽反應(yīng)。7. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征為氫化催化劑為鈀碳、鉑、鎳等中一 種或幾種;催化劑用量為化合物III的〇.1_1〇%(質(zhì)量比）。8. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼的制備方法，其特征在于:TM由化合物III加氫所得，反應(yīng) 為常溫常壓。9. 如權(quán)利要求1所述的米屈肼關(guān)鍵中間III體用于制備米屈肼以及其它心衰竭藥。
【文檔編號(hào)】C07C241/02GK106008257SQ201610150963
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年3月16日
【發(fā)明人】翟富民, 胡玉乾
【申請(qǐng)人】江蘇悅興藥業(yè)有限公司