一種黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法，具體地說，涉及一種黃連素的關(guān)鍵中間體-胡椒乙胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]黃連素，又名小檗堿，是存在于黃連、黃柏、三棵針等植物的根、莖、樹皮中的生物堿，在我國，約70%自然分布在云、貴、川。它具有顯著的抑菌作用，常用來治療細菌胃腸炎，它無抗藥性和副作用。早期，黃連素的來源主要依靠從植物中提取。至到上世紀七十年代，東北制藥總廠發(fā)明了以苯酚為原料全合成黃連素及其鹽酸鹽的制備工藝，其工藝路線中，胡椒乙胺作為關(guān)鍵中間體。在此合成路線基礎(chǔ)上，針對黃連素的合成有新的文獻報導(dǎo)，但是這些路線中仍然采用胡椒乙胺作為關(guān)鍵的中間體。因此，對胡椒乙胺的合成研宄是非常有價值。
[0003]關(guān)于胡椒乙胺的制備方法有很多報道，例如:東北制藥采用苯酚為原料，經(jīng)胡椒醛、Darzen反應(yīng)得胡椒乙胺，但是該方法路線較長，收率較低；東北制藥采用胡椒芐氯為原料與氰化鈉反應(yīng)得氰化產(chǎn)物，然后還原得胡椒乙胺，但是該路線使用劇毒化合物氰化鈉，生產(chǎn)過程中不便管理，而且會造成環(huán)境污染；何菱等采用胡椒醛為原料與硝基甲烷縮合，縮合產(chǎn)物經(jīng)還原得胡椒乙胺，該路線中仍然使用了胡椒醛為原料，成本較高?；谶@些路線的不足，這就需要開發(fā)獲得這些化合物的新方法，尤其是尋求操作安全、有效、原子經(jīng)濟性好并能在適中溫度和壓力下實施的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于克服上述技術(shù)存在的缺陷，提供一種收率高、原子經(jīng)濟性好、成本低的黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法。
[0005]其具體技術(shù)方案為:
[0006]一種黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0007](I)在有機堿的作用下，胡椒芐氯和丙二酸二酯在有機溶劑中進行親核取代，制得胡椒芐基丙二酸二酯，所述的丙二酸二酯為丙二酸甲酯、丙二酸乙酯、丙二酸芐酯；所述有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或多種的混合；所述有機溶劑為醇、醚中的一種，反應(yīng)溫度為-5°C?100°C ；
[0008](2)在堿催化下，胡椒芐基丙二酸二酯經(jīng)溶劑水解制得胡椒丙酸，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣其中的一種，所述的溶劑為水、醇、醚中的一種或者其多種組成的混合溶液，反應(yīng)溫度為50°C?100°C ;
[0009](3)在有機溶劑中，胡椒丙酸與酰鹵化試劑作用，制得胡椒丙酰氯，所述的酰鹵化試劑為二氯亞砜、二溴亞砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷中的一種；有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六環(huán)中的一種或其多種混合，反應(yīng)溫度為0°C?100°C ;
[0010](4)在有機溶劑中，胡椒丙酰氯與胺化試劑作用制得胡椒丙酰胺，所述的胺化試劑為氨水、氨氣、液氨中的一種，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、1，4_ 二氧六環(huán)中的一種或其多種混合，反應(yīng)溫度為_20°C?_50°C ;
[0011 ] (5)胡椒丙酰胺在次鹵酸鈉的水溶液作用下發(fā)生HofTman重排反應(yīng)，經(jīng)HofTman重排制得胡椒乙胺，所述的次鹵酸鈉為次溴酸鈉、次氯酸鈉中的一種或兩種的混合，反應(yīng)溫度為-5 ?80°C。
[0012]優(yōu)選地，步驟(I)中，所述有機堿為甲醇鈉，所述有機溶劑為為甲醇，反應(yīng)溫度為64。。。
[0013]優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的溶劑為水，所述的堿為氫氧化鈉；反應(yīng)溫度為100°C。
[0014]優(yōu)選地，步驟(3)中，所述的有機溶劑為二氯甲烷，酰鹵化試劑為二氯亞砜，反應(yīng)溫度為30 °C。
[0015]優(yōu)選地，步驟(4)中，所述有機溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0°C。
[0016]優(yōu)選地，步驟(5)中，所述的氧化試劑為次氯酸鈉，反應(yīng)溫度為80°C。
[0017]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:
[0018]本發(fā)明是一種收率高、原子經(jīng)濟性好、成本低的黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法，本發(fā)明方法原料易得，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019]圖1是本發(fā)明黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法的路線圖。
【具體實施方式】
[0020]下面結(jié)合具體附圖和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細地說明。
[0021]參照圖1，本發(fā)明黃連素的關(guān)鍵中間體的制備方法，是在有機堿的作用下，胡椒芐氯與丙二酸二酯反應(yīng)，得胡椒芐基丙二酸二甲酯；在強堿的催化下，胡椒芐基丙二酸二酯脫羧得胡椒丙酸；在有機溶劑中，胡椒丙酸與五氯化磷反應(yīng)得胡椒丙酰氯；在有機溶劑中，胡椒丙酰氯和氨氣或者氨水反應(yīng)，得胡椒丙酰胺；在次氯酸鈉或者氯氣和氫氧化鈉的共同作用下，胡椒丙酰胺通過Hoffman重排反應(yīng)，得胡椒乙胺。
[0022]步驟一:胡椒芐基丙二酸二酯的制備
[0023]實施例1:
[0024]將16.0mL無水乙醇、1.77g乙醇鈉依次加入干燥三頸瓶中。然后升溫至60°C，攪拌下滴加4.3mL丙二酸二乙酯，大約滴加30分鐘。滴畢，升溫至回流，I小時內(nèi)滴加4.0Og胡椒芐氯的乙醇溶液，回流反應(yīng)8小時。稍冷蒸出乙醇，加入等體積的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后即為產(chǎn)物胡椒丙二酸二乙酯，收率為99.1%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78—6.87 (m，3Η，Ar)，4.14—4.22 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0025]實施例2:
[0026]將16.0mL無水乙醇、1.40g甲醇鈉依次加入干燥三頸瓶中。然后降溫至_5°C，攪拌下滴加4.3mL丙二酸二甲酯，大約滴加30分鐘。滴畢，升溫至回流，I小時內(nèi)滴加4.0Og胡椒芐氯的乙醇溶液，回流反應(yīng)8小時。稍冷蒸出乙醇，加入等體積的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后即為產(chǎn)物胡椒丙二酸二甲酯，收率為 98 %。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78-6.87 (m，3Η，Ar)，4.14-4.22 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0027]實施例3:
[0028]將16.0mL無水乙醇、3.55g碳酸鉀依次加入干燥三頸瓶中。于100°C攪拌條件下滴加4.3mL丙二酸二乙酯，大約滴加30分鐘。攪拌下，升溫至回流，I小時內(nèi)滴加4.0g胡椒芐氯溶液，進行回流反應(yīng)8小時。稍冷蒸出乙醇后，加入等體積的水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后即為產(chǎn)物胡椒丙二酸二乙酯，收率為99.1%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 6.78-6.90 (m，3Η，Ar)，4.14-4.25 (m，4Η，CH2)，3.52 (t，1H，CH), 3.06(d，2H，CH2)，1.21-1.30(m，6H，CH3) ppm。
[0029]步驟二:胡椒丙酸的制備
[0030]實施例4:
[0031]在圓底燒瓶中裝上回流冷凝管，取6.5g胡椒芐基丙二酸二乙酯、39.0mL氫氧化鈉溶液置于燒瓶中，回流6小時，冷卻，用5%的鹽酸酸化至pH = 2-3左右，保持3小時，冷卻，取5%的氫氧化鈉溶液堿化至pH = 10左右，再用乙醚萃取兩遍，合并水層，用5%的鹽酸酸化至PH = 4左右，再用乙醚萃取兩遍，取油層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙醚后即為胡椒丙酸，產(chǎn)率為 90%，熔點為 81-84^,? NMR(400MHz, CDCl3) δ = 6.76-6.81 (m，3Η，Ar)，5.96 (s，2H，CH2)，2.88 (t，2H，CH2)，2.62 (t，2H，CH2) ppm。
[0032]實施例5:
[0033]在圓底燒瓶中裝上回流冷凝管，取6.5g胡椒芐基丙二酸二甲酯、39.0mL氫氧化鉀溶液置于燒瓶中，于80°C 6小時，冷卻，用5 %的鹽酸酸化至pH = 2-3，保持3小時，冷卻，取5%的氫氧化鈉溶液堿化至pH = 10左右，再用乙醚萃取兩遍，合并水層，用5%的鹽酸酸化至pH = 4左右，再用乙醚萃取兩遍，取油層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙醚后即為胡椒丙酸，產(chǎn)率為 88%，熔點為 81-841,? NMR(400MHz，CDCl3) δ = 6.76-6.85 (m，3Η，Ar)，5.90 (s，2H，CH2), 2.86(t，2H，CH2), 2.62(t，2H，CH2) ppm。
[0034]實施例6:
[0035]在圓底燒瓶中裝上回流冷凝管，取6.5g胡椒芐基丙二酸二乙酯、39.0mL氫氧化鈉溶液置于燒瓶中，回流6小時，冷卻，用5%的鹽酸酸化至pH = 2-3左右，保持3小時，冷卻，取5%的氫氧化鈉溶液堿化至pH = 10左右，再用乙醚萃取兩遍，合并水層，用5%的鹽酸酸化至PH = 4左右，再用乙醚萃取兩遍，取油層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出乙醚