二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一系列二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物，具體涉及式(I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體。
【專利說(shuō)明】
二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一系列二氮雜-苯并熒蒽并烯類化合物，具體涉及式（I)所示化合物、 其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO調(diào)查顯示，腦卒中已經(jīng)成為繼缺血性心臟疾病之后導(dǎo)致人類 死亡的第二大原因，并且是因病致畸、致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者個(gè)人和其家庭的生活 質(zhì)量和幸福指數(shù)。因此改善腦卒中患者的肢體致殘狀況以最大限度的恢復(fù)機(jī)體功能和勞動(dòng) 能力，方能改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，最終減輕個(gè)人和社會(huì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 長(zhǎng)春西汀，其結(jié)構(gòu)如式（B-I)所示，是一種從夾竹桃科小蔓長(zhǎng)春花中提取出的吲 哚類生物堿，具有高脂溶性，易通過(guò)血腦屏障，從而在腦組織有較高的濃度分布而發(fā)揮療 效。由匈牙利Gedeon Richter公司開發(fā)，1978年上市，在歐洲有超過(guò)30年的應(yīng)用歷史，主 要用于"改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀"。上市以來(lái)， 已成為治療心腦血管疾病常規(guī)用藥，近年來(lái)還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了其他生理活性，改善老年性記 憶障礙和和健康人群的精神活動(dòng)。另外，對(duì)思維混亂、注意力不集中、易怒、視覺(jué)和聽覺(jué)異 常、情緒波動(dòng)等都有一定效果。
[0004]
[0005] 腦卒中在中國(guó)有著極高的發(fā)病率和致殘率，已經(jīng)成為中國(guó)醫(yī)療體系的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。 在中國(guó)長(zhǎng)春西汀在腦卒中以及相關(guān)疾病治療過(guò)程中有著廣泛的應(yīng)用，是改善腦卒中預(yù)后重 要的治療手段，但其確切療效存疑，且片劑的生物利用度較低。
[0006] 癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征。以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇 性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供式（I)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R2選自任選被RQ1取代的5~6元不飽和環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；
[0011] R01選自 F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、C00H、C( = 0)NH2、S( = 0)NH2、S(= 0)2NH2、Q :。烷基、c::。烷氧基；
[0012] "雜"表示 N、0或 S;
[0013] 雜原子的數(shù)目分別獨(dú)立地選自0、1、2、3或4。
[0014] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述rm選自：氨基、氰基、c15烷基、c 15烷氧基。
[0015] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述'選自氨基、氰基、甲基、甲氧基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基或叔丁基。
[0016] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述R2選自任選被R M取代的5~6元芳基或雜芳 基。本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述私分別獨(dú)立地選自


[0017] 本發(fā)明的一個(gè)方案中，上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，其選 自：
[0019] 本發(fā)明還提供了上述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，在制備治療 腦卒中或癲癇的藥物中的應(yīng)用。
[0020] 有關(guān)定義：
[0021] 除非另有說(shuō)明，本文所用的下列術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語(yǔ) 或短語(yǔ)在沒(méi)有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的 含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。
[0022] 。110選自（：1、（：2、（：3、（： 4、（：5、（：6、（：7、（：8、（： 9和（：10;(：310選自（：3、（：4、（： 5、（：6、（：7、（：8、（：9和 C10〇
[0023] Q i。烷基或雜烷基、C3 i。環(huán)基或雜環(huán)烴基、被C3 i。環(huán)烴基或雜環(huán)烴基取代的q i。烷 基或雜烷基包括但不限于：
[0024] G 1Q烷基、C i 1Q燒氣基、N，N- ^ (C i i。烷基）氣基、C i i。烷氧基、C i 1Q燒醜基、C 1 10 烷氧羰基、Ci i。烷基磺酰基、C i i。烷基亞磺?； 3 i。環(huán)烷基、C 3 i。環(huán)烷氨基、C 3 i。雜環(huán)烷氨 基、C3 i。環(huán)烷氧基、C 3 i。環(huán)烷基醜基、C 3 i。環(huán)烷基氧幾基、C 3 i。環(huán)烷基橫醜基、C 3 i。環(huán)烷基亞 磺酰基；
[0025] 甲基、乙基、正丙基、異丙基、_CH2C(CH3) (CH3) (0H)、環(huán)丙基、環(huán)丁基、丙基亞甲基、 環(huán)丙?；?、芐氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲?；?、甲氧羰基、甲磺?；⒓谆鶃?磺?；?、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、 -乙基氣基幾基；
[0026] N (CH3) 2，NH (CH3)，-CH2CF3，-CH2CH2CF 3，-CH2CH2F，-CH2CH2S (= o)2ch3, -ch2ch2cn，
-CH2CH(0H) (CH3)2，-ch2ch(f) (ch3)2，-ch2ch2f，-ch 2cf3, -ch2ch2cf3，-CH 2ch2nh2，-ch2ch2oh，-ch 2ch2och3, -ch2ch2ch2och3, -ch2ch2n (ch3) 2，-s (=


[0027] 苯基、噻唑基、聯(lián)苯基、萘基、環(huán)戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五環(huán) 基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1，2，3-唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六環(huán)基、嗎啉基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
[0028]
[0029] 這里所采用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"，是針對(duì)那些化合物、材料、組合物和/或劑 型而言，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒(méi)有 過(guò)多的毒性、刺激性、過(guò)敏性反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
[0030] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取 代基的化合物與相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán) 時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接 觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨或鎂鹽或 類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合 適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥 學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、 碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及 有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二 酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸 等類似的酸；還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機(jī)酸的鹽（參見 Berge et al. ， " Pharmaceutical Salts" ， Journal of Pharmaceutical Science 66 ： 1-19 (1977))。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任 一堿或酸加成鹽。
[0031] 優(yōu)選地，以常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中 性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在于某些物理性質(zhì)，例如在極性 溶劑中的溶解度不同。
[0032] 本文所用的"藥學(xué)上可接受的鹽"屬于本發(fā)明化合物的衍生物，其中，通過(guò)與酸成 鹽或與堿成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于：堿基 比如胺的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽、酸根比如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽包 括常規(guī)的無(wú)毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。常 規(guī)的無(wú)毒性的鹽包括但不限于那些衍生自無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸選 自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸 檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲 烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞 乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。
[0033] 本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方 法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游 離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來(lái)制備。一般地，優(yōu)選醚、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。
[0034] 除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的 前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以 在體內(nèi)環(huán)境中通過(guò)化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。
[0035] 本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形 式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的 某些化合物可以以多晶或無(wú)定形形式存在。
[0036] 本發(fā)明的某些化合物可以具有不對(duì)稱碳原子（光學(xué)中心）或雙鍵。外消旋體、非 對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0037] 本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對(duì)映體純的化合物的圖示法來(lái) 自 Maehr，J.Chem. Ed. 1985,62:114-120。1985 年，62:114-120。除非另有說(shuō)明，用楔形鍵 和虛線鍵表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型。當(dāng)本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對(duì) 稱中心，除非另有規(guī)定，它們包括E、Z幾何異構(gòu)體。同樣地，所有的互變異構(gòu)形式均包括在 本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0038] 本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明設(shè)想所有的這類 化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、（-)-和（+)-對(duì)對(duì)映體、（R)-和（S)-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu) 體、（D)-異構(gòu)體、（L)-異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映 體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外 的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0039] 可以通過(guò)的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的（R)_和 (S)-異構(gòu)體以及D和L異構(gòu)體。如果想得到本發(fā)明某化合物的一種對(duì)映體，可以通過(guò)不對(duì) 稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來(lái)制備，其中將所得非對(duì)映體混合物分離，并且輔助 基團(tuán)裂開以提供純的所需對(duì)映異構(gòu)體?；蛘撸?dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)（如氨基）或酸性 官能團(tuán)（如羧基）時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后通過(guò)本領(lǐng)域 所公知的分步結(jié)晶法或色譜法進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對(duì)映體。此外，對(duì) 映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的分離通常是通過(guò)使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定 相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
[0040] 本發(fā)明的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氚（ 3H)，碘_125 (1251)或c-14(14c)。本 發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無(wú)論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0041] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物 質(zhì)的生物活性并且對(duì)宿主或者患者無(wú)毒副作用的任何制劑或載體介質(zhì)代表性的載體包括 水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促 進(jìn)劑等。它們的制劑為化妝品領(lǐng)域或局部藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員所周知。關(guān)于載體的其他信 息，可以參考Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.，Lippincott， Wi 11 iams&Wi lkins (2005)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"賦形劑"通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。 [0043] 針對(duì)藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"是指無(wú)毒的但能 達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對(duì)于本發(fā)明中的口服劑型，組合物中一種活性物 質(zhì)的"有效量"是指與該組合物中另一種活性物質(zhì)聯(lián)用時(shí)為了達(dá)到預(yù)期效果所需要的用量。 有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中 合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"活性成分"、"治療劑"，"活性物質(zhì)"或"活性劑"是指一種化學(xué)實(shí)體，它可以 有效地治療目標(biāo)紊亂、疾病或病癥。
[0045] 術(shù)語(yǔ)"被取代的"是指特定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，包括重 氫和氫的變體，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為 酮基（即=〇)時(shí)，意味著兩個(gè)氫原子被取代。酮取代不會(huì)發(fā)生在芳香基上。術(shù)語(yǔ)"任選被 取代的"是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規(guī)定，取代基的種類和數(shù)目在化學(xué)上 可以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上可以是任意的。
[0046] 當(dāng)任何變量（例如R)在化合物的組成或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每一種情況 下的定義都是獨(dú)立的。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)被0-2個(gè)R所取代，則所述基團(tuán)可以任選 地至多被兩個(gè)R所取代，并且每種情況下的R都有獨(dú)立的選項(xiàng)。此外，取代基和/或其變體 的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。
[0047] 當(dāng)一個(gè)取代基的鍵可以交叉連接到一個(gè)環(huán)上的兩個(gè)原子時(shí)，這種取代基可以與這 個(gè)環(huán)上的任意原子相鍵合。當(dāng)所列舉的取代基中沒(méi)有指明其通過(guò)哪一個(gè)原子連接到化學(xué)結(jié) 構(gòu)通式中包括但未具體提及的化合物時(shí)，這種取代基可以通過(guò)其任何原子相鍵合。取代基 和/或其變體的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。
[0048] 烷基和雜烷基原子團(tuán)（包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán)）的取代基一般被稱為"烷基 取代基"，它們可以選自但不限于下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)：-R'、-OR'、=〇、= NR'、= N-OR'、-NR' R"、-SR'、鹵素、-SiR' R"R"'、0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、-CONR' R"、-0C(0) NR' R"、-NR"C(0)R'、NR' C(0)NR"R"'、-NR"C(0)2R'、-NR""' -C(NR' R"R"'）= NR""、 NR""C (NR，R"）= NR"'、-S (0) R'、-S (0) 2R'、-S (0) 2NR' R"、NR"S02R'、-CN、-N02、-N3、-CH (Ph) 2 和氟代沁-(：4)烷基，取代基的數(shù)目為0~（2m' +1)，其中m'是這類原子團(tuán)中碳原子的總 數(shù)。R'、R"、R" '、R""和R""'各自獨(dú)立地優(yōu)選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或 未被取代的芳基（例如被1~3個(gè)鹵素取代芳基）、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代 烷氧基基團(tuán)或芳烷基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個(gè)以上的R基團(tuán)時(shí)，例如，每一個(gè)R基團(tuán)是 獨(dú)立地加以選擇的，如同當(dāng)存在一個(gè)以上的W、R"、R"<、R""和R""'基團(tuán)時(shí)的每個(gè)這些 基團(tuán)。當(dāng)R'和R"附著于同一個(gè)氮原子時(shí)，它們可與該氮原子結(jié)合形成5-，6_或7-元環(huán)。 例如，-NR' R "意在包括但不僅限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)上述關(guān)于取代基的討 論中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，術(shù)語(yǔ)"烷基"意在包括碳原子鍵合于非氫基團(tuán)所構(gòu)成的基 團(tuán)，如鹵代烷基（例如-cf 3、-ch2cf3)和?；ɡ?c(o)ch3、-c(o)cf 3、-c(o)ch2och^)〇 [0049] 與烷基原子團(tuán)所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統(tǒng)稱為"芳基取 代基"，選自例如-R'、-OR'、-NR' R"、-SR'、-鹵素，-SiR' R"R"'、0C(0)R'、-C(0) R'、-C02R'、-C0NR' R"、-0C(0)NR' R"、-NR"C(0)R'、NR' C(0)NR"R"'、-NR"C(0)2R'、-NR -C(NR, ) = NR,,?\ NR,,,,C(NR, R^) = NR?,\ -S(0)R\ -S(0)2R\ -S(0)2NR, 冊(cè)"3021?'、-^-勵(lì)2、-隊(duì)、-〇1飾)2、氟（(：「(： 4)烷氧基和氟（(：「(：4)烷基等，取代基的數(shù)量為 〇到芳香環(huán)上開放化合價(jià)的總數(shù)之間；其中R'、R"、R"'、R""和R""'獨(dú)立地優(yōu)選自氫、被取 代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或 未被取代的雜芳基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括一個(gè)以上的R基團(tuán)時(shí)，例如，每個(gè)R基團(tuán)是獨(dú)立 地加以選擇的，如同當(dāng)存在一個(gè)以上R'、R"、R"'、R""和R""'基團(tuán)時(shí)的每個(gè)這些基團(tuán)。
[0050] 芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以任選地被通式為 -T-C(0)-(CRR'）q-U_的取代基所取代，其中T和U獨(dú)立地選自-NR-、-0_、CRV -或 單鍵，q是〇到3的整數(shù)。作為替代選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè) 取代基可以任選地被通式為_A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨(dú)立的選 自-CRR' -、-0-、-NR-、-S-、-S (0)-、S (0) 2_、-S (0) 2NR' -或單鍵，r 是 1 ~4 的整數(shù)。任選 地，由此形成的新環(huán)上的一個(gè)單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰 原子上的兩個(gè)取代基可以任選地被通式為_A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別 獨(dú)立的選自 0 ~3 的整數(shù)，X 是-0-、-NR'、-S-、-S (0)-、-S (0) 2-或-S (0) 2NR' _。取代基 R、 R'、R"和R"'分別獨(dú)立地優(yōu)選自氫和被取代或未被取代的（Q-Q)烷基。
[0051] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"鹵代素"或"鹵素"本身或作為另一取代基的一部分表示氟、 氯、溴或碘原子。此外，術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語(yǔ) "鹵代（(；-(；)烷基"意在包括但不僅限于三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙 基等等。
[0052] 鹵代烷基的實(shí)例包括但不僅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。 "烷氧基"代表通過(guò)氧橋連接的具有特定數(shù)目碳原子的上述烷基。C 16烷氧基包括CpCpQ、 〇4、(：5和(：6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。"環(huán)烷基"包括飽和環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán) 丁基或環(huán)戊基。3-7環(huán)烷基包括C3、C4、C5、(：6和C 7環(huán)烷基。"鏈烯基"包括直鏈或支鏈構(gòu)型 的烴鏈，其中該鏈上任何的穩(wěn)定位點(diǎn)上存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"齒"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。
[0054] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"雜"表示雜原子或雜原子團(tuán)（即含有雜原子的原子團(tuán)），包 括碳（C)和氫（H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團(tuán)，例如包括氧（0)、氮（N)、硫 (3)、硅（31)、鍺扣6)、鋁（八1)、硼（8)、-0-、-3-、=0、=3、-(：( = 0)0-、-(：( = 0)-、-(：(= S) -、-S ( = 0)、-S ( = 0) 2_，以及任選被被取代的-C ( = 0) N (H) -、-N (H) -、-C ( = NH) -、-S (= 0)2N(H)-或-S( = 0)N(H)-〇
[0055] 除非另有規(guī)定，"環(huán)"表示被取代或未被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯 基、環(huán)炔基、雜環(huán)炔基、芳基或雜芳基。所謂的環(huán)包括單環(huán)、聯(lián)環(huán)、螺環(huán)、并環(huán)或橋環(huán)。環(huán)上原 子的數(shù)目通常被定義為環(huán)的元數(shù)，例如，"5~7元環(huán)"是指環(huán)繞排列5~7個(gè)原子。除非另 有規(guī)定，該環(huán)任選地包含1~3個(gè)雜原子。因此，"5~7元環(huán)"包括例如苯基吡啶和哌啶 基；另一方面，術(shù)語(yǔ)"5~7元雜環(huán)烷基環(huán)"包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)" 還包括含有至少一個(gè)環(huán)的環(huán)系，其中的每一個(gè)"環(huán)"均獨(dú)立地符合上述定義。
[0056] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"意指穩(wěn)定的含雜原子或雜原子團(tuán)的單環(huán)、 雙環(huán)或三環(huán)，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的（芳族的），它們包含碳原子和 1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中上述任意雜環(huán)可以稠合到一個(gè)苯環(huán)上 形成雙環(huán)。氮和硫雜原子可任選被氧化（即N0和S(0)p)。氮原子可以是被取代的或未取 代的（即N或NR，其中R是H或本文已經(jīng)定義過(guò)的其他取代基）。該雜環(huán)可以附著到任何 雜原子或碳原子的側(cè)基上從而形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果產(chǎn)生的化合物是穩(wěn)定的，本文所述的 雜環(huán)可以發(fā)生碳位或氮位上的取代。雜環(huán)中的氮原子任選地被季銨化。一個(gè)優(yōu)選方案是， 當(dāng)雜環(huán)中S及0原子的總數(shù)超過(guò)1時(shí)，這些雜原子彼此不相鄰。另一個(gè)優(yōu)選方案是，雜環(huán)中 S及0原子的總數(shù)不超過(guò)1。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳族雜環(huán)基團(tuán)"或"雜芳基"意指穩(wěn)定的5、 6、7元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9或10元雙環(huán)雜環(huán)基的芳香環(huán)，它包含碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú) 立地選自N、0和S的環(huán)雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的（即N或NR，其中R是 H或本文已經(jīng)定義過(guò)的其他取代基）。氮和硫雜原子可任選被氧化（即N0和S(0)p)。值得 注意的是，芳香雜環(huán)上S和0原子的總數(shù)不超過(guò)1。橋環(huán)也包含在雜環(huán)的定義中。當(dāng)一個(gè)或 多個(gè)原子（即C、0、N或S)連接兩個(gè)不相鄰的碳原子或氮原子時(shí)形成橋環(huán)。優(yōu)選的橋環(huán)包 括但不限于：一個(gè)碳原子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳-氮基。值得注意 的是，一個(gè)橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)換成三環(huán)。橋環(huán)中，環(huán)上的取代基也可以出現(xiàn)在橋上。
[0057] 雜環(huán)化合物的實(shí)例包括但不限于：吖啶基、叮辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯 并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并惡唑基、苯并惡唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并 四唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔啉基、苯并二 氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、211，611-1，5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-13]四氫呋 喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中 氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯并呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異 口引噪基、網(wǎng)丨噪基、異陸琳基、異卩莖唑基、異惡唑基、亞甲^氧基苯基、嗎琳基、奈陡基，八氣異 喹啉基、惡二唑基、1，2, 3-惡二唑基、1，2,4-惡二唑基、1，2, 5-惡二唑基、1，3,4-惡二唑 基、惡唑烷基、惡唑基、異惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并 黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤 基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并惡唑、吡啶并咪唑、吡啶并 噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、 4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1，2， 5-噻二嗪基、1，2, 3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2, 5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻 蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并惡唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩 基、三嗪基、1，2, 3-三唑基、1，2,4-三唑基、1，2, 5-三唑基、1，3,4-三唑基和咕噸基。還包 括稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
[0058] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"烴基"或者其下位概念（比如烷基、烯基、炔基、苯基等等） 本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴原子團(tuán)或其組合，可以 是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(jià)（如 甲基）、二價(jià)（如亞甲基）或者多價(jià)（如次甲基），可以包括二價(jià)或多價(jià)原子團(tuán)，具有指定數(shù) 量的碳原子（如(；-(；。表示1至10個(gè)碳）。"烴基"包括但不限于脂肪烴基和芳香烴基，所 述脂肪烴基包括鏈狀和環(huán)狀，具體包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不 限于6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"烷基"表示直鏈的或支鏈 的原子團(tuán)或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價(jià)和多價(jià)原 子團(tuán)。飽和烴原子團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異 丁基、仲丁基、異丁基、環(huán)己基、（環(huán)己基）甲基、環(huán)丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、 正辛基等原子團(tuán)的同系物或異構(gòu)體。不飽和烷基具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，其實(shí)例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-( 丁二烯基）、2,4_戊二烯基、 3_ (1，4-戊二烯基）、乙炔基、1-和3-丙炔基，3- 丁炔基，以及更高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
[0059] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"雜烴基"或者其下位概念（比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜 芳基等等）本身或者與另一術(shù)語(yǔ)聯(lián)合表示穩(wěn)定的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴原子團(tuán)或其組 合，有一定數(shù)目的碳原子和至少一個(gè)雜原子組成。在一些實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)"雜烷基"本身或者 與另一術(shù)語(yǔ)聯(lián)合表示穩(wěn)定的直鏈的、支鏈的烴原子團(tuán)或其組合物，有一定數(shù)目的碳原子和 至少一個(gè)雜原子組成。在一個(gè)典型實(shí)施例中，雜原子選自B、0、N和S，其中氮和硫原子任 選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化。雜原子B、0、N和S可以位于雜烴基的任何內(nèi)部位 置（包括該烴基附著于分子其余部分的位置）。實(shí)例包括但不限于-ch 2-ch2-o-ch3、-ch2-ch 2-nh-ch3、-ch2-ch2-n (ch3) -ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch 2-ch2、-s (〇) -ch3、-ch2-ch2-s (〇) 2-ch3、-ch =CH-0-CH3、-CH2-CH = N-〇CH#P -CH = CH-N(CH3)-CH3。至多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的， 例如-ch2-nh-och3〇
[0060] 術(shù)語(yǔ)"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"（或硫代烷氧基）屬于慣用表達(dá)，是指分別 通過(guò)一個(gè)氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其余部分的那些烷基基團(tuán)。
[0061] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烴基"、"雜環(huán)烴基"或者其下位概念（比如芳基、雜芳基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、環(huán)炔基、雜環(huán)炔基等等）本身或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合分別 表示環(huán)化的"烴基"、"雜烴基"。此外，就雜烴基或雜環(huán)烴基（比如雜烷基、雜環(huán)烷基）而言， 雜原子可以占據(jù)該雜環(huán)附著于分子其余部分的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊基、 環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)基的非限制性實(shí)例包括1-(1，2,5,6-四 氫吡啶基）、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫 呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
[0062] 除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)"芳基"表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代 或多取代的，它可以是單環(huán)或多環(huán)（優(yōu)選1至3個(gè)環(huán)），它們稠合在一起或共價(jià)連接。術(shù)語(yǔ) "雜芳基"是指含有一至四個(gè)雜原子的芳基（或環(huán)）。在一個(gè)示范性實(shí)例中，雜原子選自B、 N、0和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過(guò)雜原子連 接到分子的其余部分。芳基或雜芳基的非限制性實(shí)施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯 基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、 4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑 基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹 啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個(gè)芳基 和雜芳基環(huán)系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
[0063] 為簡(jiǎn)便起見，芳基在與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合使用時(shí)（例如芳氧基、芳硫基、芳烷基）包括 如上定義的芳基和雜芳基環(huán)。因此，術(shù)語(yǔ)"芳烷基"意在包括芳基附著于烷基的那些原子 團(tuán)（例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等），包括其中碳原子（如亞甲基）已經(jīng)被例如氧原子代 替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1_萘氧基）丙基等。
[0064] 術(shù)語(yǔ)"離去基團(tuán)"是指可以被另一種官能團(tuán)或原子通過(guò)取代反應(yīng)（例如親和取代 反應(yīng)）所取代的官能團(tuán)或原子。例如，代表性的離去基團(tuán)包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺 酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三 氟乙酰氧基等等。
[0065] 術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"包括但不限于"氨基保護(hù)基"、"羥基保護(hù)基"或"巰基保護(hù)基"。術(shù) 語(yǔ)"氨基保護(hù)基"是指適合用于阻止氨基氮位上副反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性的氨基保護(hù)基包 括但不限于：甲?；货；?，例如鏈烷?；ㄈ缫阴；?、三氯乙?；蛉阴；?；烷氧基 羰基，如叔丁氧基羰基（Boc);芳基甲氧羰基，如節(jié)氧羰基（Cbz)和9-荷甲氧羰基（Fmoc); 芳基甲基，如芐基（Bn)、三苯甲基（Tr)、l，l-二_(4'-甲氧基苯基）甲基；甲硅烷基，如三 甲基甲硅烷基（TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS)等等。術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基"是指適合 用于阻止羥基副反應(yīng)的保護(hù)基。代表性羥基保護(hù)基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔 丁基；酰基，例如鏈烷?；ㄈ缫阴；?；芳基甲基，如芐基（Bn)，對(duì)甲氧基芐基（PMB)、9-芴 基甲基（Fm)和二苯基甲基（二苯甲基，DPM);甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基（TMS)和叔丁基 二甲基甲硅烷基（TBS)等等。
[0066] 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來(lái)制備，包括下 面列舉的【具體實(shí)施方式】、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù) 上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例。
[0067] 本發(fā)明所使用的溶劑可經(jīng)市售獲得。
[0068] 本發(fā)明采用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表0-7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N， N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽;m-CPBA代表3-氯過(guò)氧苯甲酸；eq代表當(dāng)量、等量；⑶I代表羰基二咪唑；DCM代表二 氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMS0 代表二甲亞砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表芐氧羰基，是 一種胺保護(hù)基團(tuán)；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護(hù)基團(tuán)；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰 基硼氫化鈉；r. t.代表室溫；0/N代表過(guò)夜；THF代表四氫呋喃；Boc20代表二-叔丁基二 碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；S0C1 2R表氯化亞砜；CS2R表二硫 化碳；TsOH代表對(duì)甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺?；┍交酋０?；NCS代表1-氯吡 咯烷-2, 5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點(diǎn)；Bu3SnN# 表。
[0069] 化合物經(jīng)手工或者ChemDrawX軟件命名，市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。
[0070] 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下述流程制備：
[0079] 通過(guò)對(duì)長(zhǎng)春西汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，經(jīng)過(guò)體內(nèi)外藥效模型篩選，本發(fā)明找到對(duì)腦卒中 治療作用明顯優(yōu)于長(zhǎng)春西汀、口服生物利用度更高的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0080] 為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，給出下列實(shí)例，但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
[0081] 流程 A1
[0082]
[0083] 實(shí)施例1
[0084] (fS，13aS，E) _12_ ((2H-四氣 P坐 基）亞甲基）-13a_ 乙基-2,3,4i，5,6,12,13， 13a-八氫-1H-吲哚[3,2，l-de]吡啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶
[0085]
[0086] 向2-((415，13&5)-13&-乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶 [3,2，l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙腈（300毫克，0.95毫摩爾）溶于甲苯（12毫升）的溶 液中加入三丁基疊氮化錫（3. 2克，9. 5毫摩爾），反應(yīng)混合物在120°C下攪拌2天。冷卻到 室溫后加入3毫升4M鹽酸二氧六環(huán)，攪拌3小時(shí)，用固體碳酸氫鈉將pH調(diào)到8,濃縮，殘留 物用二氯甲烷/四氫呋喃5/1作洗脫液過(guò)硅膠柱得到標(biāo)題化合物（黃色固體，180毫克，收 率 53% )〇
[0087] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 13(t，J = 7. 53Hz，3H)，1. 30(td，J = 13.99,3.89Hz，lH)，1.61(d，J = 14.31Hz，1H)，1.72-1. 87 (m，2H)，1.91-2. 02 (m，lH)， 2.11(dq，J = 14. 62, 7.42Hz，1H)，2.78 (dd，J = 15. 31，1.76Hz，1H)，3. 10-3. 25 (m，3H)， 3. 29 (br. s.，1H)，3. 80-3. 89 (m，2H)，4. 42 (d，J = 15. 31Hz，1H)，4. 97-5. 03 (m，1H)，7. 09 (d， J = 1. 76Hz，1H)，7. 33-7. 39 (m，1H)，7. 44-7. 49 (m，1H)，7. 68 (d，J = 8. 03Hz，1H)，8. 06 (d，J =8. 28Hz，1H).
[0088] 流程 A2 L0090」 頭施例2
[0091 ] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2,3,5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H引噪[3, 2, l_de] P比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-UWH)-亞基）甲基）惡唑
[0092]
[0093] 實(shí)施例2A
[0094] 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡[3， 2，l_ij] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺
[0095] 人 H2N
[0096] 向 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡 [3, 2, l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙腈（1.5克，4. 7毫摩爾）溶于二甲亞砜（50毫升）的溶 液中加入碳酸鉀（1. 3克，9. 5毫摩爾），再在0°C下滴加雙氧水（5毫升），加畢，反應(yīng)混合物 在35°C下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉盟♂?，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用亞硫酸鈉溶液清洗后， 分出有機(jī)層，干燥并濃縮后，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃20/1作洗脫液過(guò)硅膠柱得到標(biāo) 題化合物（黃色固體，1. 3克，收率83% )。
[0097] 4 NMR (400MHz，CHL0R0F0RM-d) S ppm 〇? 96-1. 12 (m，4H)，1. 40-1. 49 (m，2H)， 1.75(dt，J = 14. 68,7.47Hz，1H)，1.83-1. 93 (m，lH)，2. 04-2. 15 (m，lH)，2.32 (d，J = 15. 06Hz，1H)，2. 50-2. 77(m，3H)，2. 91-3. 02(m，1H)，3. 27-3. 47(m，2H)，4. 12(br. s.，1H)， 4. 43 (d，J = 15. 06Hz，1H)，5. 23-5. 45 (m，2H)，6. 32 (d，J = 1. 51Hz，1H)，7. 22-7. 32 (m，2H)， 7. 50 (d，J = 7. 03Hz，1H)，7. 79 (d，J = 8. 03Hz，1H) ?
[0098] 實(shí)施例2B
[0099] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2, 3, 5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H 引噪[3, 2, l_de] P 比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-UWH)-亞基）甲基）惡唑
[0100] ____ (X警、 人上J A -\ o
[0101] 向 乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶
[3, 2,1-i j] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺（300毫克，0.89毫摩爾）溶于二氧六環(huán)（5毫升）的 溶液中加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷（878毫克，4. 5毫摩爾），將反應(yīng)混合物加熱到120°C 并攪拌2天。溶劑蒸去，殘留物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫液過(guò)硅膠柱得到標(biāo)題化 合物（黃色固體，100毫克，收率30% )。
[0102] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 40Hz，3H)，1. 29(td，J = 13. 99, 3. 89Hz，1H)，1. 67 (d，J = 14. 05Hz，1H)，1. 76 (d，J = 15. 31Hz，1H)，1. 87 (dq，J = 14. 59,7. 27Hz，1H)，1. 95-2. 05 (m，1H)，2. 07-2. 17 (m，1H)，2. 96 (dd，J = 16. 06,1. 76Hz， 1H)，3. 10-3. 26(m，3H)，3. 30(br. s.，1H)，3. 81-3. 90(m，2H)，4. 04(d，J = 15. 81Hz， 1H)，5. 04 (br. s.，1H)，7. 09 (d，J = 1. 76Hz，1H)，7. 38-7. 44 (m，1H)，7. 48-7. 54 (m，1H)， 7. 67-7. 72 (m，2H)，8. 09 (d，J = 8. 53Hz，1H)，8. 23 (d，J = 1. 25Hz，1H) ?
[0103] 流程 A3
[0104]
[0105] 實(shí)施例3
[0106] 2_ ((E)_ ((fS，13aS) _13a_ 乙基 _2, 3, 5,6,13,13a_ 八氛 _1H_ H 引噪[3, 2, l_de] P 比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-12(4iH)-亞基）甲基）-4-甲基惡唑
[0107]
[0108] 將2-((415，13&5)-13&-乙基-2,3,41，5,6，13&-六氫-111-吲哚[3,2，1-(16]吡啶 [3, 2, l_ij] [1，5]萘啶-12-基）乙酰胺（200暈克，0? 6暈?zāi)枺┖?-氯丙基-2-酮（2. 8 毫升）的混合物加熱到120°C并攪拌2天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫 液過(guò)硅膠柱得到標(biāo)題化合物（黃色固體，120毫克，收率54% )。
[0109] 4 NMR(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 40Hz，3H)，1. 28(td，J = 13. 87,3. 64Hz，1H)，1. 64-1. 81 (m，2H)，1. 86-2. 20(m，3H)，2. 39(d，J = 1. 25Hz，3H)， 3. 05-3. 17 (m，2H)，3. 20-3. 27 (m，2H)，3. 28-3. 32 (m，1H)，3. 78 (d，J = 16. 06Hz，1H)， 3. 82-3. 92 (m，2H)，5. 06 (s，1H)，7. 07 (d，J = 1. 51Hz，1H)，7. 41-7. 46 (m，1H)，7. 50-7. 56 (m， lH)，7.71(d，J = 7.53Hz，lH)，8.09-8. 15(m，2H).
[0110] 流程 A4
[0111]
[0112] 實(shí)施例4
[0113] 2- ((E) - ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2,3,5,6，13,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比 啶[3,2，l-ij] [1，5]萘啶-12(4iH)-亞基）甲基）-4,5-二甲基惡唑
[0114]
[0115] 將 2- ((44,13aS) -13a_ 乙基 _2, 3,41，5,6,13a-六氛-1H- H引噪[3, 2,1-de] P比陡 [3, 2, l-ij][l，5]萘啶-12-基）乙酰胺（250毫克，0.75毫摩爾）和1-氯丁基-2-酮（4 毫升）的混合物加熱到120°C并攪拌2天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷/四氫呋喃10/1作洗脫 液過(guò)硅膠柱得到標(biāo)題化合物（黃色固體，100毫克，收率35% )。
[0116] 4 匪R(400MHz，METHAN0L-d4) S ppm 1. 14(t，J = 7. 53Hz，3H)，1. 22-1. 32(m， 1H)，1. 67-1. 81 (m，2H)，1. 88 (dq，J = 14. 59,7. 35Hz，1H)，1. 97-2. 10 (m，1H)，2. 17 (dq，J =14. 65, 7. 41Hz，1H)，2. 32 (s，3H)，2. 50 (s，3H)，3. 00-3. 31 (m，5H)，3. 77 (d，J = 16. 06Hz， 1H)，3. 82-3. 91 (m，2H)，5. 03-5. 09 (m，1H)，7. 01 (s，1H)，7. 39-7. 46 (m，1H)，7. 50-7. 56 (m， 1H)，7. 71(d，J = 7. 53Hz，lH)，8. 10(d，J = 8. 53Hz，lH).
[0117] 實(shí)驗(yàn)例1 :磷酸二酯酶（PDE)體外檢測(cè)
[0118] 實(shí)驗(yàn)原理：
[0119] 該測(cè)定基于熒光偏振檢測(cè)AMP/GMP產(chǎn)生來(lái)測(cè)定TOE1A酶活性，反應(yīng)原理是
[0120] 由AlexaFluor 633標(biāo)記的AMP/GMP取代AMP/GMP與之抗體的結(jié)合。
[0121] 實(shí)驗(yàn)試劑：
[0122] 反應(yīng)緩沖液：10mM 的 Tris-HCl，pH 值 7. 5,5mM 的氯化鎂，0. 01% 的 Brij
[0123] 35，ImM 的 DTT 和 1 % DMS0
[0124] 酶底物：1M cAMP或cGMP(Ca2+_鈣調(diào)蛋自作為PDE1A的輔因子）
[0125] 檢測(cè)試劑：
[0126] Tmimereener? AMP2/GMP2 抗體
[0127] AMP2/GMP2AlexaFluor 633 標(biāo)記物
[0128] 實(shí)驗(yàn)步驟和方法：
[0129] 1、用新鮮配制的反應(yīng)緩沖液稀釋制待測(cè)人源酶（從SignalChem購(gòu)買）和底物
[0130] 2、將酶溶液（濃度為3pM)加入反應(yīng)板孔中
[0131] 3、使用Ech〇550將若干100% DMS0的化合物溶液，按照所需濃度加入含有酶溶液 的微孔板中，室溫孵育10分鐘
[0132] 4、加底物溶液至含有酶和化合物溶液的微孔板中，從而起始反應(yīng)中
[0133] 5、室溫孵育1小時(shí)，同時(shí)震蕩微孔板
[0134] 6、加入檢測(cè)混合物（示蹤和抗體中的終止緩沖液）從而使酶反應(yīng)停止，并孵育90 分鐘，同時(shí)震蕩微孔板。
[0135] 7、用設(shè)備 EnVision (PerkinElmer)，Cy5FP Ex FP 620，Em S-pol 688/P-pol 688， FP mirror D658fp/D688 檢測(cè)，用 Ex/Em 620/688 檢測(cè)熒光偏振。
[0136] 數(shù)據(jù)分析：
[0137] 在Excel表中用DMS0作對(duì)照在AMP/GMP標(biāo)準(zhǔn)曲線上找出FP信號(hào)相對(duì)應(yīng)的酶活 性，并轉(zhuǎn)換成nM產(chǎn)物濃度。使用GraphPad Prism進(jìn)行分析并計(jì)算IC50值。
[0138] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1:
[0139] 表1 TOE1檢測(cè)1(：5。測(cè)試結(jié)果
[0140]
[0141] 注：A 彡 luM ;luM < B 彡 20uM ;20uM < C 彡 100uM ;D > 100uM。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)所示化合物、其親堂^^而巧磅的設(shè)遺置百巧見放體，其中， Rz選自任選被R。1取代的5~6元不飽和環(huán)控基或雜環(huán)控基； Roi選自 F、Cl、Br、I、CN、0H、SH、NH2、CH0、C00H、C( = 0)畑2、5( = 0)畑2、5( = 0)2畑2、 Cl 10烷基、C 1 10烷氧基； "雜"表示N、0或S ; 雜原子的數(shù)目分別獨(dú)立地選自〇、1、2、3或4。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，其中Rei選自氨 基、氛基、。5烷基或C 1 5烷氧基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，其中Rei選自氨 基、氯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基或甲氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，其 中Rz選自任選被Rdi取代的5~6元芳基或雜芳基。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體，其中R，選自：6. 報(bào)據(jù)權(quán)刑要求I所冰化合物、巧藥舉h可接營(yíng)的鹽或巧巧巧擇構(gòu)化，巧洗白：7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其互變異構(gòu)體， 在制備治療腦卒中或癒痛的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK105985334SQ201510058260
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月4日
【發(fā)明人】袁淑杰, 楊新春, 趙金龍, 張道旭, 孫明達(dá), 劉佳吉, 魏濤, 趙華南, 羅云富, 楊純道
【申請(qǐng)人】哈藥集團(tuán)技術(shù)中心