Ii型大麻素受體激動劑在制備治療高血壓腦出血藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及腦出血藥物領(lǐng)域，具體而言，涉及II型大麻素受體激動劑在制備治療 高血壓腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)和腦水腫藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓腦出血是高血壓病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于50~70歲，常見于基底 節(jié)區(qū)豆紋動脈破裂出血，伴有嚴(yán)重的腦萎縮、神經(jīng)功能障礙等神經(jīng)后遺癥。除手術(shù)去除血 月中、腦脊液引流等手術(shù)方法以外，藥物是改善高血壓腦出血后遺癥的主要手段。目前臨床上 尚缺之有效的藥物治療。
[0003] II型大麻素受體(Cannabinoid Receptor 2，CB2R)是內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)的主要 受體之一，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞。JWH133是CB2R的選擇性激動劑，具有成 癮性小，易透過血腦屏障等特點，其被廣泛認(rèn)為是通過發(fā)揮抗炎效應(yīng)來改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病 的預(yù)后。目前為止，并沒有關(guān)于JWH133對高血壓腦出血后改善神經(jīng)功能的研究報道。
[0004] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供II型大麻素受體激動劑在制備治療高血壓腦出血后神經(jīng) 功能恢復(fù)和腦水腫藥物中的應(yīng)用。
[0006] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0007] II型大麻素受體激動劑在制備治療高血壓腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)和腦水腫藥物 中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明通過在體實驗發(fā)現(xiàn)，II型大麻素受體激動劑能減少自體血誘導(dǎo)腦組織水腫 程度，預(yù)防腦萎縮;在高血壓腦出血后使用該藥物對神經(jīng)功能恢復(fù)具有明顯地改善。
[0009] 具體地，II型大麻素受體激動劑應(yīng)用于治療高血壓腦出血，特別是由高血壓腦出 血引起的腦水腫和神經(jīng)功能受損。
[0010] 高血壓腦出血的治療方法，包括給予受試者有效量的II型大麻素受體激動劑。
[0011] 給藥方式可以為口服、靜脈注射或者是透皮滲透方式，施加于需要治療的患者，具 體可根據(jù)病人的病情、年齡等，由醫(yī)師決定。
[0012] 米諾環(huán)素是一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，能與tRNA結(jié)合，達(dá)到抑菌的效果。米 諾環(huán)素比同類藥物具有更廣的抗菌譜，具有抑菌活性。
[0013] 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，II型大麻素受體激動劑與米諾環(huán)素配合使用，米諾環(huán)素能顯著增加 II型大麻素受體激動劑的血腦屏障的透過率，并增加抗炎作用治療效果。優(yōu)選地，所述藥物 還包括米諾環(huán)素。
[0014]優(yōu)選地，在所述藥物中，II型大麻素受體激動劑與米諾環(huán)素的重量比例為2-3:45。
[0015]具體地，II型大麻素受體激動劑和米諾環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用于治療高血壓腦出血，特別 是由高血壓腦出血引起的腦水腫和神經(jīng)功能受損。
[0016] 高血壓腦出血的治療方法，包括給予受試者有效量的II型大麻素受體激動劑和米 諾環(huán)素。
[0017] 給藥方式可以為口服、靜脈注射或者是透皮滲透方式，施加于需要治療的患者，具 體可根據(jù)病人的病情、年齡等，由醫(yī)師決定。
[0018] 根據(jù)臨床的要求，藥物可制成各種劑型。進(jìn)一步地，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受 的輔料。
[0019] 進(jìn)一步地，所述藥學(xué)可接受的輔料包括稀釋劑、賦形劑、崩解劑、填充劑、粘合劑、 潤滑劑、矯味劑、表面活化劑、穩(wěn)定劑中的任一種或多種組合。
[0020] 進(jìn)一步地，所述賦形劑包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐、微晶纖維素中的任一種 或多種組合。
[0021] 進(jìn)一步地，所述崩解劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥 丙甲基纖維素中的任一種或多種組合。
[0022] 進(jìn)一步地，所述潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂中的任一種或兩種組合。
[0023] 進(jìn)一步地，所述藥物的劑型包括注射劑、針劑、片劑、沖劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑中 的任一種。
[0024] 本發(fā)明中涉及的稀釋劑如水等;填充劑如淀粉、蔗糖等;粘合劑，如淀粉漿、糊精、 糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;表面 活化劑如陽離子型、陰離子型、兩性離子型和非離子型;穩(wěn)定劑如硬脂酸鎘、硬脂酸鋅、二巰 基乙酸異辛酯二正辛基錫、二月桂酸二正丁基錫等等。
[0025] 本發(fā)明提供的藥物的劑型按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備即可。如為了將本發(fā)明的有 效成分制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、粘合劑、潤濕劑、崩 解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等;濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可 以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石 蠟、聚乙二醇等。
[0026] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0027] 如：為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將本發(fā)明的有效成分與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制 成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合 劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0028]又如:為將本發(fā)明的有效成分制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們 的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶 劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等;pH調(diào)節(jié)劑可以是磷酸鹽、醋酸 鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如 制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0029] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0030] 優(yōu)選地，所述藥物的劑型為注射劑。有效活性成分可以制成水溶液或粉劑等適用 于注射用的藥物形式，方便快捷，易于使用。
[0031] 注射劑在使用時可進(jìn)行靜脈滴注或肌肉注射，一般1天1次，7天為一個療程。
[0032] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0033] (1)本發(fā)明通過在體實驗發(fā)現(xiàn)，II型大麻素受體激動劑能減少自體血誘導(dǎo)腦組織 水腫程度，預(yù)防腦萎縮;在高血壓腦出血后使用該藥物對神經(jīng)功能恢復(fù)具有明顯地改善。
[0034] (2)本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，II型大麻素受體激動劑與米諾環(huán)素配合使用，米諾環(huán)素能顯著 增加 II型大麻素受體激動劑的血腦屏障的透過率，增加治療效果。
[0035] (3)本發(fā)明還提供了藥物的各種劑型，以便于應(yīng)用。
【附圖說明】
[0036] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，以下將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。
[0037]圖1為本發(fā)明實施例1中不同組別學(xué)習(xí)記憶能力和運動記憶能力測定結(jié)果曲線圖；
[0038] 圖2為本發(fā)明實施例1中不同組別腦組織蛋白電泳圖以及相對應(yīng)蛋白含量的柱形 圖；
[0039] 圖3為本發(fā)明實施例1中不同組別免疫組化熒光雙標(biāo)染色圖；
[0040] 圖4為本發(fā)明實施例2中不同組別用藥3天后幼鼠腦水含量變化柱形圖；
[0041]圖5為本發(fā)明實施例2中JWH133與米諾環(huán)素配合使用7天后神經(jīng)元數(shù)目的顯微圖和 柱形圖。
【具體實施方式】
[0042]下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可以通過市售獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0043] 實施例1
[0044] SD大鼠（250g-300g)為模式動物，解剖分離右側(cè)股動脈，Iml胰島素針取自體動脈 血200微升(不加抗凝劑)立即經(jīng)立體定位儀、微量注射栗注入大鼠右側(cè)基底節(jié)區(qū)（15分鐘內(nèi) 緩慢注射），進(jìn)針坐標(biāo)為嘴側(cè)〇.2mm，右側(cè)2.2mm，針尖突破硬腦膜后進(jìn)針5mm。設(shè)立空白對照 組（即未經(jīng)手術(shù)的正常SD大鼠）、生理鹽水組(術(shù)后腹腔注射等量生理鹽水）、JWH133治療組 (術(shù)后腹腔注射JWH133水溶液1.5mg/kg，2次/天，共7天）以及II型大麻素受體選擇性拮抗劑 組(注射SR144258)，每組10只動物。
[0045] 在模型建立28天后采用水迷宮（Water Morris Maze)檢測學(xué)習(xí)記憶能力、 Negative geotaxis Test以及Rotorad Test檢測大鼠運動記憶能力。
[0046] Negative geotaxis Test以及Rotorad Test檢測結(jié)果分別如圖IA和圖IC所不，水 迷宮檢測結(jié)果如圖IB所示。
[0047] 從圖1中可以看出，JWH133治療組與正常SD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力和運動記憶能力 一致，明顯比生理鹽水組和注射SR144258組的學(xué)習(xí)記憶能力和運動記憶能力強，可見， JWH133對高血壓腦出血后的神經(jīng)功能的恢復(fù)具有顯著的療效。
[0048] 行為學(xué)檢查完畢后快速取腦稱重，結(jié)果如圖2所示。從圖2可以看出，JWH133治療后 大鼠腦組織重量較生理鹽水組大鼠腦組織重量顯著增加，有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0049]再另設(shè)以上組別，每組6只動物，在用藥最后一天，即第7天經(jīng)腹腔注射Brdu(溴脫 氧尿苷，100mg/kg，處死前2小時1次，共3次），再經(jīng)心臟關(guān)注固定、取腦切片，行免疫組織化 學(xué)染色檢查，結(jié)果如圖3所示。
[0050] 從圖3可以看出，J