專利名稱：：作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的新型化合物的制作方法作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的新型化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為一種或多種阿片樣物質(zhì)受體上的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的新型化合物，涉及含有該新化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法和它們?cè)谥委熤械挠猛?。發(fā)明背景肥胖癥是達(dá)到全球流行比例的人類醫(yī)學(xué)病癥。它是與破壞生活質(zhì)量和生活方式的其它疾病或病癥相關(guān)的一種病癥。公認(rèn)肥胖癥是糖尿病、高血壓和動(dòng)脈硬化等其它疾病和/或病癥的重要危險(xiǎn)因子。人們也知道因肥胖癥而增加的體重可加重關(guān)節(jié)(例如膝關(guān)節(jié))負(fù)擔(dān)，引起關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵石更。因?yàn)楸┦澈头逝职Y有這些問題，所以許多人都對(duì)減輕體重和/或維持健康體重感興趣。已經(jīng)知道，拮抗性結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的能力可用于治療與肥胖癥無關(guān)的許多其它疾病或病癥，包括藥物和/或物質(zhì)成癮、抑郁癥、阿片制劑過量、過敏性腸綜合征、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、膿毒性休克、惡心、嘔吐和中風(fēng)。該能力也可用于治療肥胖癥。已經(jīng)知道阿片樣物質(zhì)受體在控制食物攝取和食物選擇上起作用(參見例如Bodnar，R丄，載于Peptides,25，(2004),第697頁)。已經(jīng)知道阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑在肥胖大鼠中能減輕體重。因此，目前需要新的阿片類拮抗劑用于治療肥胖癥、肥胖癥相關(guān)疾病和/或病癥、以及與月巴胖癥無關(guān)的上述疾病和/或病癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供下式I或式Ia的化合物及其鹽、溶劑合物或生理功能書亍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>環(huán)A選自芳基、5元雜芳基和6元雜芳基，前提條件是在式I中，當(dāng)(i)環(huán)A為p比咬基，(ii)環(huán)B為苯基，和(iii)E在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的間位時(shí)，D與環(huán)B的連接4定在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的對(duì)位，而在式Ia中，環(huán)A與四氫異喹啉基(tetrahydroisoqinolyl)環(huán)在碳6或碳7上連接；環(huán)B選自芳基、5元雜芳基和6元雜芳基；D為-CHr、-CMsl-CH(CH3)-,前提條件是D不在環(huán)A與B連接^:相鄰的原子上與環(huán)B連接；E選自-C(0)NH2、-(:(0)順(1.3烷基、-C(O)NH(Cw烷基)芳基、-NHC(O)Cw烷基、5元雜環(huán)、6元雜環(huán)、5元雜芳基和6元雜芳基，前提條件是在式I中，E不與環(huán)A和B連接鍵相鄰的原子連接；W和R2獨(dú)立選自-F、-Cl、畫Br、-OH、-CN、-d.3烷基、-OQ.3烷基、-C,.3氟烷基、-OCw氟烷基；m和n各自獨(dú)立地為O、1或2;J為化學(xué)鍵或d—4亞烷基；RS選自-H、d.u烷基、<:3.1()環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C2.12氟烷基和雜烷基；114選自(:3_12烷基、Cw。環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C3.12氟烷基和雜烷基；或113和W可結(jié)合在一起形成取代或未取代的5-7元環(huán)。其中:物，其包含式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和一種或多種賦形劑。本發(fā)明還提供包括給予哺乳動(dòng)物(尤其是人)藥物組合物的治療方法，所述組合物包含(i)式I或式Ia的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和(ii)至少一種賦形劑或載體，其中所述治療是用于選自以下的疾病或病癥肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮或其組合。優(yōu)選的疾病或病癥是肥胖癥。還提供用于制備式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物的方法。發(fā)明詳述在式I和Ia中，環(huán)A選自芳基、5元雜芳基和6元雜芳基，前提條件是在式I中，當(dāng)(i)環(huán)A為吡咬基，(ii)環(huán)B為苯基，和(iii)E在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的間位時(shí)，D與環(huán)B的連接鍵在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的對(duì)位。優(yōu)選在式I和Ia中，環(huán)A選自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基和吡咬基。其中，優(yōu)選環(huán)A為苯基或吡咬基；最優(yōu)選環(huán)A為苯基。在式Ia中，環(huán)A與四氫異喹啉基環(huán)通過碳6或碳7連接。式I的環(huán)B選自芳基、5元雜芳基和6元雜芳基。優(yōu)選在式I中，環(huán)B選自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。其中，優(yōu)選環(huán)B為苯基或吡咬基；最優(yōu)選環(huán)B為苯基。在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A和環(huán)B都選自苯基和吡。定基。在式I中，更優(yōu)選環(huán)A和環(huán)B都為苯基。在式I的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)A和環(huán)B都為苯基，而環(huán)B被氟或氯等卣素取代一次或兩次。在式I中，D為-CHr、-0-或-(^((3^13)-，前提條件是D不在環(huán)A與環(huán)B連接鍵相鄰的原子上與環(huán)B連接。也就是說，D不在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的鄰位上與環(huán)B連接。優(yōu)選在式I中，D為-CH2-或-0-。式I和Ia的E選自-C(0)NH2、-C(O)NHCw烷基、-QCONHCCw烷基)芳基、-NHC(O)Cw烷基、5元雜環(huán)、6元雜環(huán)、5元雜芳基和6元雜芳基，前提條件是E不與環(huán)A和B連接鍵相鄰(即"鄰"位)的碳原子連接。優(yōu)選在式I和式Ia中，E選自-C(0)NH2、咪唑烷基、咪唑烷二酮基、咪唑基、咪哇啉酮基、三唑基、三哇啉酮基、他咬基及它們的互變異構(gòu)體。最優(yōu)選在式I和式Ia中，E為C(0)NH2或三唑基。在式I和Ia中，！^和r2獨(dú)立逸自-H、-F、畫C1、-Br、誦OH、-CN、-Q.3烷基、-OCw烷基、-Cw氟烷基、-Od.3氟烷基。優(yōu)選R1和R2獨(dú)立選自-F、-Cl、-CH3、-CF3和-OCH3。在[R']n和[R勺m中，m和n各自獨(dú)立地為0、1或2。式I中的J為化學(xué)鍵或cm亞烷基。優(yōu)選在式I中，D為-CH2-,J為化學(xué)鍵或Q.2亞烷基。在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)D為-CH2-時(shí)，則J為化學(xué)鍵或C!.2亞烷基。而且，優(yōu)選在式I中，當(dāng)D為-O-時(shí)，則J為C2-3亞烷基。在式I中，r3選自-H、Cw2烷基、c3-K)環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基(heterocycloalkyl)、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C2.12氟烷基和雜烷基。rs可以是取代或未取代的。式l和Ia中的W選自(:3-12烷基、<:3.1()環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C3.12氟烷基和雜烷基。R"可以是取代或未取代的。優(yōu)選在式I中，W為-H。優(yōu)選同時(shí)在式I和式Ia中，W選自芳基甲基、芳基乙基、雜芳基曱基、雜芳基乙基、0.10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基曱基和雜環(huán)基乙基；例如但不限于3-氟苯基乙基、3-氟千基、2-三氟曱基千基、2-三氟曱氧基卡基、4-三氟曱基芐基、4-氟芐基、3-曱氧基苯基乙基、3-噻吩基曱基、2-噻吩基乙基、4，4-二曱基環(huán)己基、3，3-二曱基環(huán)己基、2-茚滿基、5-氰基-2-茚滿基、5-曱氧基-2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4-氟-2-茚滿基、4-曱氧基-2-茚滿基、4-曱氧基-2-茚滿基、4，8-二氟-2-茚滿基、5,6-二氟-2-茚滿基、5，6-二曱氧基-2-茚滿基、2-曱基-2-茚滿基、環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、4,4-二氟環(huán)己基、1-環(huán)己烯基曱基、1-環(huán)己烯基乙基、環(huán)辛基、環(huán)庚基曱基、3-曱基丁基、金剛烷基、嗎啉代乙基、哌啶基乙基、4-叔丁基環(huán)13己基、3,3,5，5-四曱基環(huán)己基、3,5-二氟卡基、3，5-二氟苯基乙基、2-二苯基曱基(2-diphenylmethyl)、曱氧基乙基、二甲氨基乙基、3-吡啶基乙基、3-吡。定基甲基和苯氧基乙基。其中，優(yōu)選114選自2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4，4-二甲基環(huán)己基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、2-p塞吩基乙基、3-氟苯基乙基、3-曱基丁基和4，4-二氟環(huán)己基?；蛘?，在式I中，113和114可結(jié)合在一起形成取代或未取代的5-7元環(huán)，包括但不限于以下環(huán)哌吱基、哌。秦基、嗎啉基、吖庚因基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基和吡咯烷基。尤其優(yōu)選的式I化合物選自(1)4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺；(2)4'-[(2,3-二氫-17/-茚-2-基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯曱酰胺；(3)A4[3'-(l^"咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基卜2,3-二氫-li7-茚-2-胺；(4)4'-{[(4,4-二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-氟-3-聯(lián)苯甲酰胺；(5)4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺；(6)4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺；(7)3'-氟-4'-({[(25>5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基]氨基}甲基)-3-聯(lián)苯甲酰胺；(8)1-{4'-[(2，3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-3-聯(lián)苯基}-2,4-咪唑烷二酮；(9)TV-{[3'-(1//-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-4,4-二曱基環(huán)己胺；(10)叢{[3,5-二氟-3'-(1//-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-1//-茚-2-胺；(11)^-{[3，5-二氟-3'-(17/-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-4,4-二曱基環(huán)己胺；(12)AM[3,5-二氟-3'-(li7-l，2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基卜2,3-二氫國1//-茚-2-胺；和(13)2'-氯-4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺，包括它們的鹽、溶劑合物和生理功能衍生物。這些指定化合物的優(yōu)選14鹽是檸檬酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽(一鹽和二鹽)。也優(yōu)選這些化合物及其鹽的互變異構(gòu)體。最優(yōu)選的化合物是^{[3,5-二氟-3'-(1//-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-2,3-二氫茚-2-胺或其鹽。特別優(yōu)選iV-{[3，5-二氟-3'-(1//-1,2,4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-17/-茚-2-胺的檸檬酸鹽、磷酸鹽或一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。在式Ia中，環(huán)A通過碳6或碳7與四氫異唾啉基環(huán)連接，E、R1、112和W如同式I中的描述。優(yōu)選環(huán)A與四氫異喹啉基環(huán)的連接點(diǎn)是通過式Ia中的石友6。提供藥物組合物，其包含(i)式I或式Ia的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和(ii)至少一種載體(也稱為賦形劑或稀釋劑)，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體。此外，提供包括給予哺乳動(dòng)物(尤其是人)藥物組合物的治療(包括預(yù)防)方法，所述組合物包含(i)式I或式Ia化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和(ii)至少一種載體(賦形劑或稀釋劑)。還提供治療(包括預(yù)防)方法，其包括給予哺乳動(dòng)物(尤其是人)式I或式Ia的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。本發(fā)明的一方面包括用作活性治療物質(zhì)的本發(fā)明化合物(其鹽、溶劑合物或功能性衍生物)。本發(fā)明的另一方面包括式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物或功能性衍生物，用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥(重癥和/或^又相)、焦慮癥、藥物成癮和/或物質(zhì)成癮。在這些病癥/疾病中，優(yōu)選肥胖癥。本發(fā)明的再一方面包括式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物或功能性衍生物在制備用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥(重癥和/或雙相)、焦慮癥、藥物成癮和/或物質(zhì)成癮的藥物中的用途。在這些病癥/疾病中，優(yōu)選肥胖癥。也提出了制備式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物和生理功能書f生物的方法。術(shù)語按其可接受的含義來使用。以下定義用于說明而非限制所限定的術(shù)語。本文所用的術(shù)語"烷基"是指優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以是未取代或取代的，多重取代(multipledegreesofsubstitution)包括在本發(fā)明內(nèi)。本文所用的"烷基"的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基、正戊基等及其取代形式。本文所用的術(shù)語"亞烷基"是指優(yōu)選具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烷基。本文所限定的亞烷基可以是未取代或取代的，多重取代包括在本發(fā)明內(nèi)。本文所用的"亞烷基"的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基等及其取代形式。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指未取代或取代的單環(huán)或多環(huán)非芳族飽和環(huán)，其任選包括亞烷基連接基(alkylenelinker),環(huán)烷基可通過該連接基連接。示例性的"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等及其未取代和取代形式。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基，，包括未取代和取代的稠合多環(huán)烴飽和環(huán)系和芳環(huán)系，即具有小于非累積雙鍵最大數(shù)目的多環(huán)烴，例如其中飽和烴環(huán)(例如環(huán)戊環(huán))與芳環(huán)(在本文中為"芳基"，例如苯環(huán))稠合而形成例如茚滿等基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的未取代和取代的非芳環(huán)，其任選包括亞烷基連接基，環(huán)烯基可通過該連接基連接，多重取代包括在本發(fā)明內(nèi)。示例性的"環(huán)烯基"包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等及其取代形式。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的未取代和取代的單環(huán)或多環(huán)非芳族環(huán)系。優(yōu)選的雜原子包括N、0和/或S,包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優(yōu)選的環(huán)是3-12元環(huán)，它可以是完全飽和的或者具有一種或多種不飽和度。多重取代16包括在本定義內(nèi)。這樣的環(huán)可任選與一個(gè)或多個(gè)其它"雜環(huán)"環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。"雜環(huán)，，基的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃基、吡喃基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、哌咬基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑烷二酮基、咪唑烷酮基及其各種互變異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基烷基"是指與如本文定義的烷基連接的如本文定義的雜環(huán)。本文所用的術(shù)語"芳基烷基"是指與如本文定義的烷基連接的如本文定義的芳基。本文所用的術(shù)語"雜烷基"是指如本文定義的烷基，其中烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子置換。優(yōu)選的雜原子包括N、0和/或S，包括N-氧化物、；琉的氧化物和;5克的二氧化物。本文所用的術(shù)語"芳基"是指未取代和取代的苯環(huán)。多重取代包括在本定義內(nèi)。"芳基"的實(shí)例包括但不限于苯基、卡基、聯(lián)苯基等及其取代衍生物。本文所用的術(shù)語"雜芳基"是指未取代和取代單環(huán)5-7元芳環(huán)。這些雜芳基環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允許的雜原子取代物。多重取代包括在本定義內(nèi)。本文所用的"雜芳基"的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、嗯唑基、異嗯唑基、嗨二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡。定基、噠溱基、吡。秦基、嗜咬基等及其取代形式。本文所用的術(shù)語"雜芳基烷基"是指與如本文定義的烷基連接的如本文定義的雜芳基。本文所用的術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選各卣素當(dāng)存在時(shí)各自為氟或氯。本文所用的術(shù)語"氟烷基"是指被至少一個(gè)氟原子取代的如本文定義的烷基。本發(fā)明所用的支鏈或直鏈"氟烷基"的實(shí)例包括但不限于獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基17和叔丁基。術(shù)語"氟烷基"應(yīng)當(dāng)包括全氟烷基等取代基。本文所用的術(shù)語"烷氧基"是指基團(tuán)-ORa,其中Ra為如上定義的烷基。本文所用的術(shù)語"烷氧基羰基"是指基團(tuán)-C(0)ORa，其中『為如本文定義的烷基。本文所用的術(shù)語"硝基"是指基團(tuán)-N02。本文所用的術(shù)語"氰基"是指基團(tuán)-CN。本文所用的術(shù)語"疊氮基"是指基團(tuán)-N3。本文所用的術(shù)語"酰基"是指基團(tuán)-C(O)Rb，其中Rb為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其各自如本文定義。本文所用的術(shù)語"氧代"是指基團(tuán)=0。術(shù)語"元"(及其變體)在雜環(huán)基、雜芳基、雜芳族基團(tuán)、芳基和芳族基團(tuán)的情況下是指構(gòu)成環(huán)的總原子，即碳原子和雜原子(例如N、O和S)。因此，6元雜環(huán)的一個(gè)實(shí)例是哌啶；6元雜芳基的一個(gè)實(shí)例是吡啶；6元芳基環(huán)的一個(gè)實(shí)例是苯。本文所用的術(shù)語"任選"是指隨后描述的事件可能發(fā)生或不發(fā)生，并且包括發(fā)生的事件和不發(fā)生的事件。并且，在本說明書全文所用的短語"任選取代"或其變體是指可隨意選擇的取代，包括具有一個(gè)或多個(gè)取代基的多重取代。該短語不應(yīng)解釋為本文所描述和描繪的取代的重復(fù)。示例性的任選取代基包括?；煌榛?；烷基磺?；豢友趸?；烷氧基羰基；氰基；卣素；鹵代烷基；羥基；氧代；硝基；芳基，其可進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代?；?、烷氧基、烷基、烷基磺酰基、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基或硝基；雜芳基，其可進(jìn)一步被以下基團(tuán)取代酰基、烷氧基、烷基、烷基磺?；?、tt、鹵素、鹵代烷基、羥基或硝基；或-N(R、；W當(dāng)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；螂s芳基磺?；渲兴龇蓟螂s芳基當(dāng)每次出現(xiàn)時(shí)都可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代?；?、烷氧基、烷基、烯基、烷基磺?；?、氰基、鹵素、鹵代烷基、羥基或硝基，或者兩個(gè)R'可結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)，任選具有額外雜原子(例如N、O、S等)，任選具有一種或多種不飽和度，并且任選進(jìn)一步被酰基、烷氧基、烷基、閨素或卣代烷基取代。式I和式Ia化合物可結(jié)晶成不止一種形式，該特征稱為多晶現(xiàn)象，所述多晶型形式("多晶型物")落入式I和式Ia的范圍內(nèi)。多晶現(xiàn)象通常是響應(yīng)溫度、壓力或這兩者的改變而發(fā)生的。多晶現(xiàn)象也可由結(jié)晶過程的變異而產(chǎn)生。多晶型物可通過本領(lǐng)域已知的不同物理特性來區(qū)分，例如X射線衍射模式、溶解度和熔點(diǎn)。某些式I和式Ia化合物可以立體異構(gòu)體形式存在(例如它們可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子或可表現(xiàn)出順-反異構(gòu)現(xiàn)象)。各立體異構(gòu)體(對(duì)映體和非對(duì)映體)及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明也覆蓋作為其異構(gòu)體混合物的以式I和式Ia為代表的化合物的各異構(gòu)體，其中一個(gè)或多個(gè)手性中心是倒轉(zhuǎn)的?？芍苽淠承┦絀和式Ia化合物作為區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)。本發(fā)明覆蓋區(qū)域異構(gòu)體以及各化合物的混合物。同樣，可以理解，式I和式Ia的化合物可以并非式子中所示的互變異構(gòu)體形式存在并且這些形式也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明包括以上限定的特定基團(tuán)的所有組合和亞群。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體混合物以及富含純化對(duì)映體或?qū)τ丑w/非對(duì)映體的混合物。本發(fā)明的范圍還包括以式I和式Ia為代表的化合物的各異構(gòu)體及其任何全部或部分平衡的混合物。本發(fā)明也包括以該式子為代表的化合物的各異構(gòu)體及其異構(gòu)體混合物，其中一個(gè)或多個(gè)手性中心是倒轉(zhuǎn)的。通常，本發(fā)明的式I和式Ia化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"所包括的鹽是指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括酸加成鹽。一般而言，鹽是由藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸生成的。合適的酸式鹽的更具體的實(shí)例包括馬來酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、>琉酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、fomicacidsalt、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、曱酸鹽、乳酸鹽、aleicacidsalt、酒石酸鹽、杵檬酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoicacidsalt)、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、曱苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽(曱磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(naphthaliene-2-sulfonicacidsalt)、苯磺酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、teroicacidsalt、單寧酸鹽等。其它代表性的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸釣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、曱基硫酸鹽、馬來酸一鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙氫萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽。非藥學(xué)上可接受的其它鹽可用于本發(fā)明化合物的制備，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為它們構(gòu)成本發(fā)明的其它方面。這些鹽，例如草酸鹽和三氟乙酸鹽，其本身并不是藥學(xué)上可接受的，可用作本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備中的中間體。本文所用的術(shù)語"溶劑合物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，是式I和式Ia的化合物或其鹽或生理功能衍生物)和溶劑的可變化學(xué)計(jì)量組成的絡(luò)合物。對(duì)于本發(fā)明的目的，這樣的溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的非限制性實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選所用的溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。最優(yōu)選所用的溶劑是水，溶劑合物是水合物。本文所用的術(shù)語"生理功能衍生物(physiologicallyflmctionalderivative)"是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的衍生物，其在給予哺乳動(dòng)物后能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物。這樣的衍生物(例如酯和酰胺)是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，而無需過多實(shí)驗(yàn)。參考文獻(xiàn)可參見BwrgerSAfei/d"a/C7zem&fryZ>wg加c,7，第5版，第1巻PrinciplesandPractice,其中生理功能衍生物的相關(guān)內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。式I和式Ia化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和生理功能衍生物的制備方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如5wge,sMe<i/">w/C7zew&^va/WZ>wgD/sc(7v^y,第5版,第1巻PrinciplesandPractice。本文所用的術(shù)語"有效量"是指例如由研究人員或臨床醫(yī)師所確定的藥物或藥劑在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量。術(shù)語"治療有效量"是指與未接受所述量的相應(yīng)受試者相比，導(dǎo)致改善治療、治愈、預(yù)防或減輕疾病、障礙或副作用、或降低發(fā)病率的任何量。該術(shù)語的范圍也包括有效增加正常生理功能的量。對(duì)于治療用途，治療有效量的式I和式Ia的化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物可以原始化學(xué)品形式給藥。另外，活性成分可以藥物組合物形式存在。本文所用的術(shù)語"治療"包括預(yù)防并且是指減輕特定病癥、消除或減少病癥的一種或多種癥狀、延緩或消除病癥進(jìn)程以及在先前已患病或已確診的患者或受試者中預(yù)防或延緩病癥的復(fù)發(fā)。通常以同樣或類似于給予已患病患者的方式給藥，而進(jìn)行預(yù)防(或防止或延緩疾病發(fā)作)。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物(在本文中也稱為"藥物制劑")，其包含有效量的式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(包括載體和/或稀釋劑)。式I和式la的化合物、其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物如本文所述。載體、稀釋劑或賦形劑必須是可^l妄受的，也就是說應(yīng)與制劑的其它成分相容并且對(duì)藥物組合物的接受者無害。21根據(jù)本發(fā)明的另一方面，也提供制備藥物制劑的方法，包括將式I或式Ia的化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多個(gè)因素。例如，接受者的物種、年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的特性和給藥途徑是要考慮的全部因素。治療有效量最終應(yīng)當(dāng)由主治醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。無論如何，通常用于治療虛弱病人的式I或式Ia化合物(其鹽、溶劑合物或衍生物)的有效量范圍應(yīng)為0.1-100mg/kg接受者(哺乳動(dòng)物)體重/天。更通常的有效量范圍應(yīng)為l-10mg/kg體重/天。對(duì)于70kg成年哺乳動(dòng)物，每天的實(shí)際用量通常為70-700mg。每天以單劑量給予該量或每天以分次劑量(例如2、3、4、5或更多次)給予該量，使總曰用量相同。按照式I或式Ia化合物(其鹽、溶劑合物或衍生物)本身的有效量比例可確定其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的有效量。類似劑量應(yīng)當(dāng)適于治療(包括預(yù)防)本文所述的其它病癥。藥物制劑可以單位劑量形式存在，每一單位劑量中含有預(yù)定量的活性成分。作為非限制性實(shí)例，這樣的單位可含有0.5mg至lg式I或式Ia的化合物(或其鹽、溶劑合物或衍生物)，取決于所治療病癥、給藥途徑和患者的年齡、體重和狀況。優(yōu)選的單位劑型是含有本文上述的活性成分日用量或分次劑量、或其合適部分的那些?？赏ㄟ^藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法來制備這樣的藥物制劑。藥物制劑可供任何合適途徑給藥，例如通過口服(包括口腔含化或舌下)、直腸、鼻腔、局部(包括口腔含化、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸夕卜(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑?？赏ㄟ^藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法來制備這樣的制劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑結(jié)合在一起。在本發(fā)明中優(yōu)選口服途徑。供口服給藥用的藥物制劑可以呈離散單位形式，例如膠嚢劑或片劑；粉劑或顆粒劑；溶液劑或混懸劑，其各自含有水性或非水性液體；可食用的泡沫劑或起泡劑(whips);或水包油液體乳劑或油包水液體乳22劑。例如，對(duì)于口服給予的片劑或膠嚢劑形式而言，活性藥物組分可與口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)混合。通常，可通過將化合物磨成合適的精細(xì)顆粒并與合適藥物載體(例如淀粉或甘露醇等可食用的碳水化合物)混合而制備粉劑。也可含有矯味劑、防腐劑、M劑和著色劑?？赏ㄟ^制備粉末、液體或懸液型混合物并包入明膠或某些其它合適外殼材料中，制備膠嚢劑。可將膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸銅或固體聚乙二醇等助流劑和潤滑劑加入到混合物中，然后包膠嚢。也可加入瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉等崩解劑或增溶劑，以改善藥物在膠嚢被攝入后的利用度。此外，當(dāng)需要或必要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適粘合劑的實(shí)例包括淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或(3-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型所用的潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。通過例如制備粉末混合物、制粒或預(yù)壓片(slugging),加入潤滑劑和崩解劑并壓制成片劑，而制備片劑?？赏ㄟ^將化合物適當(dāng)粉碎后與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合，而制備粉末混合物。任選組分包括粘合劑(例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進(jìn)劑(例如季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二釣)。粉末混合物可與粘合劑(例如糖漿、淀粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage))或者纖維素或聚合材料溶液進(jìn)行濕法制粒，然后加壓過篩。作為制粒的替代方法，粉末混合物可通過制片機(jī)加工，結(jié)果是形成不完美的團(tuán)塊，然后擊塊制成顆粒?？赏ㄟ^添加^J旨酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，使顆粒潤滑以防粘到壓片機(jī)的沖模上。在將潤滑的混合物壓制成片劑。本發(fā)明化合物也可與自由流動(dòng)的惰性載體混合后直接壓制成片劑，而無需通過制?；蝾A(yù)壓片步驟。可提供由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料以及蠟拋光衣組成的透明或不透明的保護(hù)性包衣材料。這些包衣材料中可添加染料以區(qū)別不同的單位劑量。溶液劑、糖漿劑和酏劑等口服液體劑可呈劑量單位形式，使給定量含有預(yù)定量的化合物。可通過例如將化合物溶于合適矯味的含水溶液中而制備糖漿劑，通過使用無毒含酒精溶媒來制備酏劑。通常通過將化合物分散于無毒溶媒中來制備混懸劑。也可添加增溶劑和乳化劑，例如乙氧基化異硬脂醇(ethoxylatedisostearylalcohol)和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐劑；矯味添加劑，例如薄荷油或天然甜味劑、糖精或其它人工甜味劑等。如果合適的話，將可適于口服給藥用的劑量單位制劑微膠嚢化。也可通過例如將顆粒材料包入或植入聚合物、蠟等中，將制劑制成供延長或持續(xù)釋放用。也可將化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基-天冬酰胺苯酚(aspartamidephenol)、或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。此外，化合物可與一類生物可降解聚合物偶聯(lián)，用于達(dá)到藥物的控制釋放；例如，聚乳酸、聚s己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。適于經(jīng)皮給藥用的藥物制劑可以是離散的貼劑，以在一段延長的時(shí)間周期內(nèi)保持與接受者的表皮密切接觸。例如，可通過以下文獻(xiàn)所述的離子電滲，自貼劑中遞送活性成分P/zam^cewWcfl/iesearc/2，3(6)，318(1986)，其中所述遞藥系統(tǒng)的相關(guān)內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。適于局部給藥用的藥物制劑可以配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油劑。對(duì)于眼部或口腔和皮膚等其它外部組織的治療，可使用的制劑為局部軟膏劑或乳膏劑。當(dāng)配制成軟膏劑時(shí)，可將活性成分與石蠟或與水可混溶的軟膏基質(zhì)-一起使用?；蛘?，可將活性成分與水包油乳膏劑基質(zhì)或油包水基質(zhì)一起配制成乳膏劑。適于眼部局部給藥用的藥物制劑包括滴眼劑，其中將活性成分溶于或懸于合適載體、尤其是水性溶劑中。適于口腔局部給藥用的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口劑。適于鼻腔給藥的、載體為固體的藥物制劑包括粗粉劑，其粒徑范圍例如為20-500微米。粉劑可以鼻吸方式給予，即將裝有粉劑的容器湊近鼻子，從中通過鼻通道快速吸入粉劑。適于鼻腔噴霧給藥或滴鼻劑給藥的、載體為液體的合適制劑包括活性成分的水性或油性溶液劑。適于通過吸入給藥的藥物制劑包括精細(xì)顆粒的粉或霧，其可通過采用不同類型的計(jì)量加壓氣溶月交、霧化吸入器或吹入器而產(chǎn)生。適于直腸給藥用的藥物制劑可以是栓劑或灌腸劑。適于陰道給藥用的藥物制劑可以是陰道栓劑、陰道塞(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑。適于胃腸外給藥用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射用溶液劑以及水性和非水性無菌混懸劑，前者可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者血液等滲的溶質(zhì)；后者包含懸浮劑和增稠劑。制劑可以呈單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿和小瓶)形式，并可貯存于冷凍干燥(凍干)條件，只需要在臨用前加入無菌液體栽體，例如注射用水?？勺詿o菌粉針劑、顆粒劑和片劑制備臨用的注射用溶液劑和混懸劑。除了以上特別提到的成分之外，制劑還可包含本領(lǐng)域常規(guī)的所述制劑類型相關(guān)的其它試劑。例如，適于口服給藥用的制劑可包含矯味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能^"生物可單用或于其它治療藥聯(lián)用。式I或式Ia的化合物和其它藥物活性劑可一起給予或分別給予，當(dāng)分別給予時(shí)，可以任何順序同時(shí)給予或序貫給予?？?5以選擇式I或式Ia化合物和其它藥物活性劑的用量和給藥的相對(duì)時(shí)間，以得到所需聯(lián)合療效。式I或式Ia化合物(其鹽、溶劑合物或生理(1)和(2)來進(jìn)行(l)包含這兩種化合物的一種藥物組合物；或(2)單獨(dú)的藥物組合物，其各自包含一種化合物。或者，聯(lián)用可以序貫方式分別給予，其中先給予一種治療劑，再給予第二種，或反之亦然。這樣的序貫給藥可以是緊接著給予，也可隔一段時(shí)間再給予。本發(fā)明的化合物可用于治療各種障礙和病癥，因此，本發(fā)明的化合物可用于與各種其它合適治療藥聯(lián)合用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥和/或相關(guān)疾病、障礙或病癥。更具體地講，本發(fā)明包括治療(包括預(yù)防)肥胖癥。與肥胖癥相關(guān)的其它障礙、病癥和/或疾病可包括糖尿病、抑郁癥(重癥和雙相)、焦慮癥、高血壓、藥物和物質(zhì)成癮以及動(dòng)樂;M更化。本發(fā)明一方面包括式I或式Ia的化合物(其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物)與至少一種選自至少一種治療劑或治療藥物的其它藥物聯(lián)合用于治療肥胖癥、糖尿病、高血壓和動(dòng)脈硬化。具體地講，式I或式Ia的化合物(其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物)可與至少一種選自以下的藥物聯(lián)合用于治療肥胖癥人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-1拮抗劑或反向激動(dòng)劑(例如利莫那班)、神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取抑制劑(例如西布曲明、安非他酮或安非他酮HC1、雷達(dá)法辛)、脂酶抑制劑(例如奧利司他)、MC4R激動(dòng)劑、5-HT2c激動(dòng)劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動(dòng)劑、NPYY1拮抗劑、PYY3—36活化劑和PPAR活化劑。可通過包括眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法在內(nèi)的各種不同方法來制備本發(fā)明化合物。以下給出說明性的通用合成方法，并在工作實(shí)施例中制備出具體的本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道式(I)化合物是否存在立構(gòu)中心。因此，本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體并且不僅包括外消旋化合物，而且還包括各個(gè)對(duì)映體。當(dāng)需要化合物為單一對(duì)映體時(shí)，可通過立體有擇合成，拆分最終產(chǎn)物或任何常規(guī)中間體，或通過本領(lǐng)域已知的手性色26譜方法，得到所需單一對(duì)映體。最終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分可通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法進(jìn)行。參見例如E丄.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander，5^eoc/2ew&吵o/Ogaw/cCom/owmfe(Wiley-Interscience:1994),其中立體化學(xué)相關(guān)部分通過引用結(jié)合到本文中。式I和式Ia化合物的制備方法在下列每個(gè)合成描述中，當(dāng)根據(jù)合成化學(xué)的基本原理認(rèn)為有必要時(shí)，都要使用敏感基團(tuán)或活性基團(tuán)的保護(hù)基。按照有機(jī)合成標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)保護(hù)基進(jìn)行操作(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)尸ra&c""gGVow戸/"^y威^y/j，第3版，JohnWileyandSons,其中保護(hù)基相關(guān)部分通過引用結(jié)合到本文中)。在化合物合成的方便的時(shí)候，用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法除去這些基團(tuán)。對(duì)方法以及反應(yīng)條件及其執(zhí)行順序的選擇應(yīng)與式I和式Ia化合物的制備相一致。在下列所有合成描述中，除非另有說明，否則環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、m和n等變量都如式I和式Ia所述。合成式I和式la化合物的通用方法通用方法l:式II與式III間用N親核取代/置換X而形成鍵。R3氧基}苯基)-2-噻吩曱酸乙酯'HNMR(400MHz,CDCl3)Sppm1.23(t，6H),1.40(t，3H)，3.65(m,2H),3.78(m,2H),4.08(d,2H),4.36(q，2H)4.85(t，1H)6.90(m,1H)7.20-7.36(m,4H)7.76(s，1H)注釋233實(shí)施例#結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注LL-1隱32-(3-羥基苯基)-l,3-噻唑-4-甲酰胺'H畫R(400MHz,DMSOO5ppm6.88(m,1H),7.30(m，1H),7.40(m,2H),7.61(s，1H),7.80(s，1H),8.22(s,1H),9.78(s，1H)按照類似于A-l-l的方式，用中間體IV-18和3-羥基苯基硼酸來制備"注釋1:用DME作為溶劑，替代乙腈。注釋2:按照類似于A-l-l的方式，用5-氯-2,塞吩曱酸乙酯和(3-{[2，2-二(乙氧基)乙基]氧基}苯基)硼酸的混合物來制備2)(按照以下文獻(xiàn)的方法來制備Dack,KevinNeil;Fray，MichaelJonathan;Whitlock,GavinAlistair;Lewis,MarkLlewellyn;Thomson,NicholasMurray:WO2000/074681)。式II化合物式II實(shí)施例II-l:3'-(2-氯乙基)氧基l-4-聯(lián)苯曱酰胺和3'-(2-溴乙基)氧基l-4-聯(lián)苯曱酰胺微波向3個(gè)單獨(dú)的微波管中加入等量3'-羥基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體A畫l畫l)(l.Og,0.005mol)、l-溴-2-氯乙烷(2.8g,0.02mol)和碳酸鉀(2.8g,0.02mol)與乙醇(2.2ml)和水(1.8ml)的混合物，放入150。C微波爐，直到經(jīng)LC/MS測定反應(yīng)完成。合并小管中的內(nèi)容物，用乙酸乙酯和水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥(Na2S04),過濾并真空濃縮，得到3'-[(2-氯乙基)氧基]-4-聯(lián)苯曱酰胺和3'-[(2-溴乙基)氧34基]-4-聯(lián)苯曱酰胺(灰白色固體)。LC/MS表明該產(chǎn)物是氯乙氧基化合物((M+H)276,2.34分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR2.42分鐘))的混合物，比例分別為~81%/19%。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。實(shí)施例II-2:3'-(2-氯乙基)氧基l-4-聯(lián)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照實(shí)施例A-l-l所述的類似方式，用4-苯曱酰胺硼酸和3-溴苯基2-氯乙醚的混合物制備標(biāo)題化合物。(M+H)276,tR2.32分鐘(LC/MS方法A)。實(shí)施例II-3:4，-『(2-氯乙基)氣基1-3-聯(lián)苯曱酰胺和4，-(2-溴乙基)氧基l-3-聯(lián)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>類似于實(shí)施例II-1，用4'-羥基-3-聯(lián)苯曱酰胺(中間體D-l-l)制備標(biāo)題化合物的混合物。得到氯乙氧基化合物((M+H)276,tR2.35分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320，tR2.44分鐘)，比例分別為84%/16%。實(shí)施例II-4:4，-『(2-氯乙基)氧基卜3-聯(lián)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照類似于實(shí)施例A-l-l的方式，用3-苯曱酰胺硼酸和4-溴苯基2-氯乙醚的混合物以及PdCl2(dppf).CH2Cl2替代Pd(PPh3)4的D廳，制備標(biāo)題化合物。所需產(chǎn)物用EtOH重結(jié)晶或者用硅膠色鐠(用己烷/乙酸乙酯)純化。(LC/MS方法A)tR2.33分鐘，m/z276(M+H)。實(shí)施例II-5:3，-『(2-氯乙基)氣基l-3-聯(lián)苯曱酰胺和3，-(2-溴乙基)氧基l-3-聯(lián)苯甲酰胺類似于實(shí)施例II-1，用3'-鞋基-3-聯(lián)苯曱酰胺(中間體H-l-l)制備標(biāo)題化合物的混合物。得到氯乙氧基化合物((M+H)276,tR2.38分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320,tR2.45分鐘(LC/MS方法A)),比例分別為65%/35%。實(shí)施例II-6:4，-(2-氯乙基)氧基1-4-聯(lián)苯曱酰胺和4，-(2-溴乙基)氧基l-4-聯(lián)苯曱酰胺類似于實(shí)施例II-l，用4，-羥基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體J-l-l)制備標(biāo)題化合物的混合物。褐色固體進(jìn)行LC/MS表明該產(chǎn)物是氯乙氧基化合物((M+H)276,tR2.47分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)320,tR2.54分鐘(LC/MS方法A))的混合物，比例分別為74%/26%。實(shí)施例II-7:3，-『(2-氯乙基)氧基1-2-甲基-4-聯(lián)苯甲酰胺和3，-〖(2-溴乙基)氣基1-2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺類似于實(shí)施例II-l,用3'-羥基-2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體L-l-2)制備標(biāo)題化合物的混合物。LC/MS表明該產(chǎn)物是氯乙氧基化合物((M+H)290.2,tR2.42分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)334，tR2.50分鐘(LC/MS方法A))的混合物，比例分別為~73%/27%。實(shí)施例II-8:3，-(2-氯乙基)fLJ^-2-甲基-4-聯(lián)苯曱酰胺將3'-羥基-2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺(1.65g,0.007mol.中間體L-l-2)、對(duì)曱^5克酸2-氯乙酯(2隱chloroethyl誦p-toluenesulfate)(1.88g,0.008mol)和碳酸鉀(l.llg,0.008mol)與乙腈(25ml)的混合物加熱回流40小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮除去乙腈。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過硅膠色鐠法純化，得到3，-[(2-氯乙基)氧基]-2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺(白色固體)。(M+H)2卯，tR2.49分鐘(LC/MS方法B)。實(shí)施例II-9:3，-(7-氯乙基)氧基1-2-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺和3，-〖G-溴乙基)氣基I-2-氟-4-聯(lián)苯甲酰胺類似于實(shí)施例II-1，用2-氟-3，-羥基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體N-l-2)制備標(biāo)題化合物的混合物。LC/MS表明該產(chǎn)物是氯乙氧基化合物((M+H)294,tR2.41分鐘(LC/MS方法A))和溴乙氧基化合物((M+H)338,2.49分鐘(LC/MS方法A))的混合物，比例分別為~65°/。/35%。實(shí)施例II-10:5，-(2-氯乙基)氧基l-2，-氟-4-聯(lián)笨曱酰胺和5，-(2-溴乙基)氣基l-2，-氟-4-聯(lián)苯甲酰胺類似于實(shí)施例用2，-氟-5，-羥基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體O-l-l)制備標(biāo)題化合物的混合物。LC/MS表明該產(chǎn)物是氯乙氧基化合物((M+H)294，tR2.38分鐘(LC/MS方法A》和溴乙氧基化合物((M+H)338，tR2.45分鐘(LC/MS方法A))的混合物，比例分別為~74%/26%。實(shí)施例11-11:3，4(3-氯丙基)氧基1-4-聯(lián)苯曱酰胺和3，-(3-溴丙基)氧基l-4-聯(lián)苯曱酰胺類似于實(shí)施例II-1，用3'-羥基-4-聯(lián)苯曱酰胺(中間體A-l-l)和1-溴-3-氯丙烷制備標(biāo)題化合物的混合物。LC/MS表明該產(chǎn)物是氯丙氧基化合物((M+H)290,tR2.57分鐘(LC/MS方法A))和溴丙氧基化合物((M+H)334，tR2.62分鐘(LC/MS方法A))的混合物，比例分別為~75%/25%。實(shí)施例11-12:6-{3-『0-氯乙基)氧基1苯基}-3-吡啶甲酰胺38按照類似于實(shí)施例II-8的方式，用6-(3-羥基苯基)-3-吡啶曱酰胺(中間體HH-1-1)制備標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm3.95(t,2H)4.38(t，2H)7.05(d,1H)7.40(t,1H)7.60(br,1H)7.75(m，2H)8.10(d，1H)8.20(br，1H)8.28(d，1H)9.05(s,1H)。實(shí)施例11-13:5-{44(2-氯乙基)氧基1苯基卜3-吡啶曱酰胺按照類似于實(shí)施例II-8的方式，用5-(4-羥基苯基)-3-吡啶曱酰胺(中間體JJ-1-1)制備標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm3.95(t,2H)4.35(t，2H)7.10(d,2H)7.60(s，1H)7.75(d,2H)8.12(s,1H)8.40(s,1H)8.92(s,1H)8,98(s，1H)。實(shí)施例11-14:5-{44(2-氯乙基)氧基1苯基}-2-噻吩曱酰胺在5°C，向氯化銨(2.12g,39.6mmol)的10ml曱苯懸浮液中滴加19.8ml2M三曱基鋁的曱苯溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，加入5-(4-羥基苯基)-2-瘞吩曱酸乙酯(中間體KK-1-1)(l,98g,7.03mmo1)。所得混合物在55-60。C加熱15小時(shí)，冷卻至5。C并用乙醇(10ml)猝滅。真空除去所有溶劑，殘余物用80ml0.5MHC1溶液處理。過濾收集黃色固體，用水洗滌并風(fēng)干(1.64g)。將所得產(chǎn)物加入到對(duì)曱苯磺酸2-氯乙酯(4.07ml，22.5mmol)和碳酸鉀(3.11g，22.5mmol)的100ml乙腈的混合物中。加熱回流40小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物以除去固體，真空濃縮至干，通過硅膠柱色譜法純化(用己烷和EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體)。NMR(400MHz,CDC13)Sppm3.90(t，2H),4.28(t，2H)7.00(d,2H)7.39(m，2H)7.60(m,3H)7.90(s，1H);(M+H)282，tR2.28分鐘(LC/MS方法A)。實(shí)施例11-15:5-{3-(2-氯乙基)氧基1苯基}-2-噢吩曱酰胺步驟1:5-{3-[(2-氧代乙基)氧基1苯基}-2-噻吩曱酸乙酯將5-(3-{[2，2-二(乙氧基)乙基]氧基}苯基)-2-噻吩曱酸乙酯(中間體KK-2-3)(1.41g，3.87mmol)溶于20ml氯仿并冷卻至0。C。加入5ml50%三氟乙酸水溶液。所得混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，再在65°C攪拌6小時(shí)，冷卻，用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色語法純化(10-50%乙酸乙酯的己烷)，得到標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶狀固體)。'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.40(t，3H)，4.38(q，2H)4.63(s，2H)6.85(m，1H)7.24-7.38(m,4H)7.77(s,1H),9.90(s,1H)。步驟2:5-(3-羥基苯基)-2-噻吩曱酰胺將5-{3-[(2-氧代乙基)氧基]苯基}-2-噻吩曱酸乙酯(1.3g,4.48mmol)、2N氬氧化鋰水溶液(5ml，10mmol)和四氬呋喃(10ml)的混合物加熱回流12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮以除去四氬吹喃，用2NHC1酸化至pH1-2，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。將固體殘余物(0.75g)溶于無水四氫呋喃(15ml)中并冷卻至0'C。一次性加入(氯亞曱基)二曱基氯化銨(Aldrich,0.52g,4mmo1)。將混合物在(TC攪拌4小時(shí)。加入預(yù)冷(0。C)的28。/。氫氧化銨水溶液(2.5ml)和水(2.5ml)的混合物，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。真空除去四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(80%乙酸乙酯的己烷)，得到標(biāo)題化合物(褐色固體)。!H醒R(400顧z,DMSO畫^)Sppm6.75(d,1H)7.01(s,1H)7.08(d,1H)7.20(t,1H)7.40(m，2H)7.65(d,1H)7.97(br"1H)9.62(s,1H);(M+H)220，tR1.78分鐘(LCMS方法A)。步驟3:5-{3-[(2-氯乙基)氧基苯基}-2-噻吩曱酰胺將5-(3-羥基苯基)-2-噻吩曱酰胺(0.31g，1.41mmo1)、對(duì)曱苯磺酸2畫氯乙酯(1.327g，5.65mmol)和碳酸鉀(0.782g,5.65mmol)的20ml乙腈加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，并用珪膠柱色譜法純化(50-80%乙酸乙酯的己烷)，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。&麗R(400MHz,丙酮畫d6)Sppm3.95(t,2H)4.40(t,2H)6.68(br.,1H)7.00(d，1H)7.28-7.40(m,3H)7.50(d,1H)7.72(d,1H)。實(shí)施例11-16:2-{3-(2-氯乙基)氧基1苯基}-1,3-噻唑-4-曱酰胺按照類似于實(shí)施例II-8的方式，用2-(3-羥基苯基)-l,3-噻唑-4-曱酰胺(中間體LL-l-3)制備標(biāo)題化合物。(M+H)283,tR2.34分鐘(LC/MS方法A)。實(shí)施例11-17:2-{4-0-氯乙基)氧基1苯基}-1,3-噻唑-4-曱酰胺41步驟l:2-(4-羥基苯基)-l，3-漆哇畫4畫曱酸將4-羥基苯硫代甲酰胺(1.53g,10mmol)和氫氧化鉀(1.50g，26.8mmol)溶于60ml水和15ml曱醇的混合物中。在室溫下滴加溴丙酮酸(1.67g,10mmol)的10ml曱醇溶液。所得混合物加熱回流1.5小時(shí)，冷卻至室溫，倒入100ml水中，用0.2NHCl溶液調(diào)節(jié)至pH2。將混合物放入冰箱15小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物(褐色固體)。'HNMR(400MHz，DMS0國4)Sppm6.82(d,2H)，7.78(d，2H)，8.370,1H),10.05(s,1H)，13.00(s，1H)。步驟2:2-(4-羥基苯基)-l，3-瘞唑-4-甲酰胺將2-(4-羥基苯基)-l,3-遂唑-4-曱酸(0.835g,3.77mmol)溶于20ml無水四氫呋喃中并冷卻至0'C。一次性加入(氯亞曱基)二曱基氯化銨(0.58g，4.53mmo1)?；旌衔镌?。C攪拌5小時(shí)。加入28%氫氧化銨水溶液(5ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(0-10%曱醇的二氯曱烷)，得到標(biāo)題化合物(淺褐色固體;)。畫R(400顧z，DMSO-A)Sppm6.83(d，2H)7.60(s,1H)7.80(m,3H)8.12(s,1H)10.05(s，1H);(M+H)221,tR1.69分鐘(LC/MS方法A)。步驟3:2-{4-[(2-氯乙基)氧基苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺按照類似于實(shí)施例II-8的方式，用2-(4-羥基苯基)-l,3-噻唑-4-曱酰胺，得到標(biāo)題化合物(黃色固體)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm3.82(t,2H)4.30(t,2H)5.68(s,1H)7.00(d,2H)7.28(s,1H)7.90(d，2H)8.09(s,1H)。式III化合物HN、式III實(shí)施例m-l:4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽肌HCI按照類似于以下文獻(xiàn)所述方法來制備Johnston,T.P.;McCaleb,G.S.;Opliger,P.S.;Laster,W.R.;MontgomeryJ.A.C/2em.1971,14(7),600。步驟l:4，4-二曱基環(huán)己酮在室溫下，在15psi中，使4,4-二曱基-2-環(huán)己烯-l-酮(5.5g)和10%Pd/C(0.25g,濕，迪高沙E101型(DegussatypeE101))與EtOAc(50ml)的混合物氬化3小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.07(s，6H),1.65(t，J=7Hz,4H),2.35(t，J=7Hz,4H)。步驟2:4，4-二曱基環(huán)己酮肟在室溫下，向4,4-二曱基環(huán)己酮(3.0g,0.024mole)和羥胺鹽酸鹽(2.2g,0.031mole)與乙醇(15ml)和水(20ml)的溶液中滴加碳酸鈉(3.3g,0.031mol)的水(10ml)溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻至室溫，真空除去乙醇。含水殘余物用乙酸乙酯萃取幾次，合并的萃取液經(jīng)MgS04干燥和真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。畫R(400MHz,DMSO-d6)Sppm0.93(s，6H),1.28(t,J=6.6Hz,2H),1.35(t,/=6.6Hz,2H)，2.11(t,/=6.6Hz,2H),2.36(t,7=6.6Hz,2H)，10.12(s,1H)。步驟3:4，4-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽在50psigH2下，用帕爾(Parr)氫化裝置使4，4-二曱基環(huán)己酮肟(3.0g，0.021mole)和阮內(nèi)2800鎳(0.8g,在水中的漿狀物)在乙醇(100ml)中的混合物氬化。氬氣吸收停止后，混合物通過硅藻土過濾。向?yàn)V液中加入HC1的Et20溶液(50ml1M溶液)，混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過濾收集固體，用乙醚洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。H畫R(400MHz,DMSO-d6)5pprp0.86(s，3H)，0.87(s,3H):1,19(m，2H),1.36(m，2H),1.48(m,2H),1.70(m，2H)，2,87(m,1H)，7.93(br.s，3H)。實(shí)施例III-2:K4,4-二曱基環(huán)己基)曱基l胺鹽酸鹽步驟l:(4，4-二甲基亞環(huán)己基)曱基曱醚在0'C，向曱氧基曱基三苯基氯化轔(35.5g,0.104mol)的THF(400ml)混合物中加入正丁基鋰(n-BuLi)(33.1ml2.8M的己烷溶液；0.095mol)?；旌衔镌?。C攪拌30分鐘，冷卻至-78。C，滴加4，4-二曱基環(huán)己酮(10.0g,0.079mol)的THF(100ml)溶液。在-78。C過1小時(shí)后，將混合物緩慢升溫至0"C，用飽和氯化銨(400ml)和乙酸乙酯(100ml)稀釋，在室溫下攪拌48小時(shí)。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。殘余物用己烷研磨，過濾除去固體，真空濃縮濾液。殘余物溶于二氯曱烷(40ml),加入PS-TsNHNH2(8g;約3.7mmol/g)和乙酸(2滴)，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾除去樹脂并洗滌(CH2Cl2，MeOH,CH2C12)。合并的濾液/洗滌液經(jīng)真空濃縮，得到(4,4-二曱基亞環(huán)己基)曱基曱醚(油狀物)。！H畫R(400MHz，CDCl3)Sppm0.91(s，6H);1.27(m,5H);1.95(m,2H);2.18(m，2H);3.52(s,3H)。44步驟2:4，4-二曱基環(huán)己烷曱醛將(4,4-二曱基亞環(huán)己基)甲基曱醚(6.7g,0.043mol)的含6MHC1(水溶液)0Oml)的THFP00ml)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚、己烷、鹽水和水的混合物稀釋。分離混合物，水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮，得到4,4-二曱基環(huán)己烷甲醛(黃色油狀物)，無需進(jìn)一步純化就可使用。步驟3:[(4，4-二曱基環(huán)己基)曱基(苯基曱基)胺將4,4-二曱基環(huán)己烷曱醛(6.6g，0.047mol)、千胺(5.0g,0.047mol)和乙酸(lml)的曱醇(60ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(10.0g，0.047mol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，再在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，加入硅膠，真空濃縮混合物。殘余物通過快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH),得到[(4，4-二曱基環(huán)己基)曱基](苯基曱基)胺(白色固體)。(M+H)232,1.76分鐘(LC/MS方法B)。步驟4:[(4，4-二曱基環(huán)己基)曱基胺鹽酸鹽在50psiH2下，用帕爾氫化裝置將[(4，4-二曱基環(huán)己基)曱基](苯基曱基)胺(4.37g，0.019mol)和10%Pd/C(50%(重量)的水)(0.75g)在乙醇(100ml)中的混合物氫化24小時(shí)，再通過^5圭藻土過濾。向?yàn)V液中加入HC1的Et2O溶液(30ml1M溶液)，真空濃縮混合物。殘余物用Et20研磨，過濾、洗滌(Et20)并干燥，得到[(4,4-二曱基環(huán)己基)曱基]胺鹽酸鹽(白色固體)。畫R(400MHz，DMSO-^)Sppm0.83(s，3H);0.86(s,3H);Ul(m,4H);1.33(m，2H);L46(m，lH);1.53(m,2H);2.64(brs,2H);7.91(brs，3H)。實(shí)施例III-3:外消旋3,3-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例III-l步驟2-3的方式，自3,3-二曱基環(huán)己酮制備標(biāo)題化合物，除了未表征中間體將之外。NMR(400MHz，DMSOOSppm0.85(s，3H);0.90(s，3H);0.97-1.16(m,3H);1.29(brd，lH);1.34-1.46(m，1H);1.53-1.63(m，2H);1.90(brd,1H);3.05(m,1H);7.99(brs，3H)。實(shí)施例III-4:(15V3,3-二曱基環(huán)己基l胺鹽酸鹽和a及)-3,3-二甲基環(huán)己基l胺鹽酸鹽步驟l:外消旋-(3，3-二曱基環(huán)己基)^J^曱酸苯基曱酯在冰浴溫度下，向(3，3-二曱基環(huán)己基)胺鹽酸鹽(10.0g，0.060mol)和iV,-二異丙基乙胺(15.8g，0.12mol)的乙腈(125ml)溶液中滴加氯曱酸千酯(11.4g，0.067mol)的乙腈(25ml)溶液?；旌衔飻嚢柽^夜，逐漸升至環(huán)境溫度并真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯/5%檸檬酸溶液之間分配，分離各層。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，吸附到硅膠上并通過快速色譜法純化(CH2Cl2/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色油狀物)。NMR(400MHz,DMSO國^)5ppm:0.85(s，6H)，0.92-1.02(m，3H),1.25(d，1H),1.36-1.52(m，3H)，1.76(br.d,1H),3.36-3.44(m，1H)，4.96(s，2H),7.10(d,1H)，7.27-7.36(m,5H)。步驟2:[(15>3，3-二甲基環(huán)己基氨基甲酸苯基曱酯和[(1及)-3，3-二甲基環(huán)己基I氬基甲酸苯基曱酯通過超臨界流體色譜法(CCVEtOH，分別為75:4g/分鐘，在140bar,40°C)，在30mmChiralpakAS柱上將外消旋-(3，3-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸苯基曱酯(11.2g)分離成對(duì)映體。先期洗脫的對(duì)映體^NMR(400MHz，DMS0-4)Sppm:0.85(s,6H)，0.93-1.01(m,3H)，1.25(d，1H),1.33-1.52(m，3H)，1.75(brd,1H)，3.35-3.44(m,1H),4.96(s,2H),7.08(d，1H),7.25-7.35(m,5H)。后期洗脫的對(duì)映體！HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm:0.85(s,6H),0.92-1.01(m,3H),1.25(d，1H)，1.33-1.52(m,3H),1.75(brdl1H),3.36-3.44(m,1H)，4.96(s,2H),7.08(d，1H)，7.26-7.35(m,5H)。將[(lR)-3，3-二曱基環(huán)己基]氨基甲酸酯的實(shí)測振動(dòng)圓二色性(VCD)語與計(jì)算(從頭計(jì)算(W/"衍o))VCD譜進(jìn)行比較表明，后期洗脫的對(duì)映體具有(i)-構(gòu)型。步驟3:[(15)-3，3-二曱基環(huán)己基胺鹽酸鹽和[(1及)-3，3-二甲基環(huán)己基]胺鹽酸鹽以[(15>3,3-二曱基環(huán)己基]胺鹽酸鹽的制備為代表。將[(15>3，3-二曱基環(huán)己基]氨基曱酸苯基曱酯(1.0g,4.0mmol)和10%Pd/C(0.15g)的10mlMeOH在H2氣氛中攪拌24小時(shí)并通過珪藻土過濾。向?yàn)V液中加入HC1的Et20溶液(2.5ml1M溶液)，讓混合物在室溫下老化過夜，然后真空濃縮。殘余物用Et20研磨，過濾收集固體，洗滌(Et20)并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。^NMR(400MHz，DMSO-^j)Sppm:0.89(s,3H),0.93(s,3H)，1.00-1.17(m，3H),1.33(br.d，1H),1.38-1.49(br.q，1H)，1.58-1.63(m，2H),1.92(brd，1H),3.06-3.14(m，1H),7.86(s，3H)。按照以上用于[(15)-3,3-二曱基環(huán)己基]胺鹽酸鹽的所述方法，自[(1/0-3,3-二曱基環(huán)己基]氨基曱酸酯得到[(1/)-3,3-二曱基環(huán)己基]胺鹽酸鹽。畫R(400MHz,DMSO畫^)5ppm:0.85(s,3H),0.90(s,3H)，0.96-1.14(m，3H),1.29(br.d，1H),1.35-1.45(brq"lH),1.53-1.61(m,2H),1.89(brd，1H),3.02-3.09(m,1H),7.88(s，3H)。實(shí)施例III-5:3,3,5,5-四甲基環(huán)己胺鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例III-l步驟2-3的方式，自3,3，5,5-四曱基環(huán)己47酮制備標(biāo)題化合物，除了中間體肟未表征之外。NMR(400MHz,DMSO-^)5ppm0.89(s,6H);0.96(s,6H);0.92-1.12(m,3H);1.22(brd,1H);1.67(brs，2H);3.24(m，1H);8.01(brs,3H)。實(shí)施例III-6:異己胺氫溴酸鹽步驟1:2-(4曙曱基戊基)曙l樂異吲哚畫l，3(lff)-二酮在室溫下，向l-溴-4-曱基戊烷(5.0g，0.030mol)的DMF(20ml)溶液中一次性加入鄰苯二曱酰亞胺鉀(5.9g，0.032mol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物在55。C加熱16小時(shí)。將氯仿(30ml)加入到反應(yīng)混合物中，所得混合物倒入水(100ml)中。水相用氯仿萃取，合并的有機(jī)相用0.25MNaOH(水溶液)和水洗滌。有機(jī)相經(jīng)干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮，得到2-(4-曱基戊基)-1//-異吲哚-1，3(2//)-二酮(淺黃色油狀物)。(M+H)232，2.80分鐘(LC/MS方法A)。步驟2:異己胺氫溴酸鹽將2-(4-曱基戊基)-17/-異吲咮-1,3(2//)-二酮(6.5&0.028mol)的48y。溴化氫水溶液(10ml)和乙酸(25ml)溶液加熱回流28小時(shí)。熱的反應(yīng)混合物用水(40ml)稀釋，在水浴中冷卻，在室溫下老化18小時(shí)。過濾分離沉淀的固體，濾液經(jīng)真空濃縮。來自濾液的殘余物用水研磨，過濾分離不溶性固體，真空濃縮濾液。來自濾液的殘余物用乙醚研磨，過濾收集固體，用乙醚洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(米色固體)。]H薩R(400MHz，DMSO-^)5ppm0.84(d,3H);0.96(s,3H);1.16(m,2H);1.50(m,3H);2.73(m,2H);7.68(brs,3H)。實(shí)施例III-7:2-環(huán)己基乙胺鹽酸鹽在55psiH2下，在室溫下，用帕爾氫化裝置將2-(l-環(huán)己烯基)乙胺(5.60g)和10%Pd/C(0.6g，濕，迪高沙EIOI型)在60ml曱醇中的混合物氫化5小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，真空濃縮濾液。殘余物溶于CH2C12(5ml)，加入HC1的Et20溶液(3ml1M溶液)。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。NMR(400MHz,DMSO-ck)Sppm0,85(m,2H)，1.02-1.36(m,5H),1.41(m，2H),1.55-1.76(m,4H)，2.75(m,2H)，7.90(br,3H)。實(shí)施例III-8:(2-環(huán)己基-2,2-二氟乙基)胺鹽酸鹽步驟l:環(huán)己基(氧代)乙酸乙酯向鎂屑(2.20g，90.32mmol)的THF(100ml)懸浮液中加入環(huán)己基溴(9.27ml，75.27mmo1)?；旌衔镉贸曁幚?注釋1)30分鐘，將上清液潷入加液漏斗中，在-10。C在1小時(shí)內(nèi)加入到草酸二乙酯(22.0g，146.14mmol)的THF(240ml)溶液中。30分鐘后,將10%HC1(75ml)加入到混合物中，攪拌15分鐘。分離各層，水層用Et2O(100ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色鐠法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(澄清油狀物)。！HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.15-1.40(m，5H)1.56-1.94(m,8H)2.97-3.05(m,1H)4.30(q,/=7.32Hz,2H)。注釋l:采用常規(guī)超聲清潔浴。步驟2:環(huán)己基(二氟)乙酸乙酯在-5。C，向環(huán)己基(氧代)乙酸乙酯(2.94g，15.95mmol)的5mlCH2C12溶液中加入雙(2-曱氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxo-fluor;5.Oml,27mmol)的5mlCH2C12。加入EtOH(0.185ml,0.78mmol)，在環(huán)境溫度下將混合物攪拌16小時(shí)，然后倒入水中。分離各層，水層用CH2C12(10ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(飽和NaHC03，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(澄清油狀物)。NMR(400MHz，CDC13)Sppm1.13-1.37(m，5H)1.48-1.85(m,8H)1.98-2.08(m，1H)4.30(q,/=7.08Hz，2H)。步驟3:2-環(huán)己基-2，2-二氟乙酰胺在環(huán)境溫度下，環(huán)己基(二氟)乙酸乙酯(2.63g,12.75mmol)的EtOH(6ml)溶液用無水氨吹掃15分鐘。將混合物密封在壓力管中靜置過夜。真空除去揮發(fā)物，固體殘余物用二氯曱烷-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(蠟狀固體)。HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1,13-1.37(m,5H)1.48-1,85(m，8H)1.98-2.08(m，1H)4.30(q，/=7.08Hz，2H)。步驟4:(2-環(huán)己基-2，2-二氟乙基)胺鹽酸鹽在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庵校?-環(huán)己基-2，2-二氟乙酰胺的20mlTHF溶液中加入曱硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(56ml，56mmo1)。將混合物加熱回流18小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，緩慢加入MeOH并同時(shí)攪拌。將混合物加熱回流30分鐘，冷卻并真空濃縮。加入HC1水溶液(5ml，6M),在回流下將混合物短暫加熱(約1分鐘)并冷卻。用飽和NaHC03將混合物pH調(diào)節(jié)至約10，混合物用CH2Cl2萃取(x2)。合并的萃取液經(jīng)干燥(Na2S04)和真空濃縮。殘余物溶于EtOH并用無水HC1流短暫吹掃(約1分鐘)。過濾收集沉淀的固體并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。!HNMR(400固z,DMSO-c4)5ppm1.04-1.25(m,5H)1.56-1.65(m,1H)1.67-1.81(m，4H)1.87-1.98(m,1H)3.35(t,/=16.4Hz,2H)8.37(br.s,2H)。實(shí)施例III-9:5,6-二氟-2,3-二氫-l/f-茚-2-胺(及其相應(yīng)的鹽酸鹽)步驟1:5，6-二氟-2，3-二氫-1好-茚-1-酮在20分鐘內(nèi)向3,4-二氟苯基丙酸(30.45g;163.6mmol)和2滴DMF的CH2C12(200ml)溶液中加入草酰氯(41.4g,327mmo1)。將所得溶液攪拌24小時(shí)并真空濃縮(chasedlxp固e，約100ml)。殘余物溶于CS2(300ml)，冷卻至0。C，在IO分鐘內(nèi)加入A1C13(76.4g，573mmo1)。將混合物在0。C攪拌30分鐘，然后加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液小心倒入碎水中，分離二硫化碳層，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。^NMR(400MHz,CDC13)S7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.24(t,1H,/=6.6Hz)，3.09(t,2H,/=5.5Hz)，2.72-2.69(m,2H)。步驟2:5，6-二氟-2，3-二氫-l/T-茚-2-胺在40°C,向5，6-二氟-2,3-二氫-1//-茚-1-酮(4.60&27.4mmol)的MeOH(90ml)溶液中加入亞硝酸異戊酯(4.17g,35.6mmol)，再加入濃HCl(2.7ml)。加熱45分鐘后，將溶液冷卻至室溫并加入水。過濾收集沉淀的固體，用水充分清洗,得到3.97g淺橙色固體。將固體溶于HOAc(100ml)中，加入濃HCl(8ml)，再加入10%Pd/C(1.07g)。在50psiH2中，用帕爾氫化裝置將混合物氫化24小時(shí)，再通過硅藻土床過濾(CHC13洗滌)。真空濃縮濾液，殘余物溶于水。水溶液用固體K2C03堿化，用CHCl3萃取(3次)，合并的萃取液經(jīng)干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(MeOH/CH2Cl2),得到標(biāo)題化合物(褐色油狀物)。！HNMR(400MHz，CDC13)S6.95(t，2H，J=8.9Hz)，3.83(m，1H)，3.10(dd,2H，J=15.8和6.8Hz),2.60(dd,2H,J=15.8和5.0Hz);(M+H)170，0.68分鐘(LC/MS方法A)。以上油狀物溶于Et20(約5ml)并加入HC1的二噁烷(4ml4M溶液)。沉淀的固體用Et20研磨，過濾收集，得到相應(yīng)的鹽酸鹽。實(shí)施例111-10:外消旋5-氟-2,3-二氫-li7-茚-2-胺(及其相應(yīng)的鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在40。C，在3分鐘內(nèi)向5-氟-l-茚滿酮(10.0g;66.7mmol)的MeOH溶液中滴加亞硝酸正丁酯(13.2ml;113mmol)，然后加入濃HC1(lOml)，其滴加速度使內(nèi)部溫度保持在55。C以下。將混合物攪拌30分鐘并真空濃縮。殘余物用EtOAc和飽和NaHC03稀釋，過濾并分離各層。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到7.59g橙色固體。將固體溶于HOAc/H2S04(分別是250ml/12.5ml)，加入10%Pd-C(4.5g;濕，迪高沙E101型)，在50psiH2下，用帕爾氫化裝置將混合物氫化18小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾(H20洗滌)，部分濃縮至含水混合物，加入1NNaOH將混合物pH調(diào)節(jié)至約11?；旌衔镉肅HC13萃取(x5)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(琥珀色油狀物)。！HNMR(400MHz，DMSO-d6)S1.69(br.s,2H)，2.53(m，2H，重疊溶劑)，2.99(m，2H)，3.69(五重峰，J=6.2Hz,1H),6.89(部分分辨的ddd,J=9.8，7.7，2.5Hz,1H),6.99(部分分辨的dd，J=9.3，~2.3Hz，1H)，7.16(部分分辨的dd，J=8.3，5.6Hz，1H)。從胺的游離堿的類似制備方法中，通過將約2.5當(dāng)量HC1的二嚼烷(4M溶液)加入到無水氯仿萃取物中，然后濃縮，得到相應(yīng)的鹽酸鹽(無色固體)。！HNMR(400MHz,DMSO-4)Sppm2.84-3.07(m,2H)，3.25(td,J=17.12，7.67Hz，2H),3.91-4.09(m,1H)，6.94畫7.06(m，1H)7.08畫7.15(m，J:9.44,9.15，1.05,1.05Hz,1H)，7.28(dd,J:8.20，5.35Hz,1H),8,40(br.s.，3H)。實(shí)施例(25)-和(2及)-5-氟-2,3-二氫-1好-茚-2-胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟1:外消旋-絲曱酸(5-氟-2，3-二氫-l仏茚-2-基)千酯在室溫下，向5-氟-2,3-二氫-17/"茚-2-胺(5.79g;38.3mmol;以上實(shí)施例111-9)和飽和Na2C03(200ml)的混合物中加入氯曱酸千酯(6.9ml;46mmo1)。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20,鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色諳法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體)。&畫R(400MHz,DMSO-d6)52.77(m,2H)，3.12(m，2H)，4.29(app.sext.,J=7.1Hz,1H)，5.02(s,2H),6.94(m，1H)，7.03(部分分辨的dd,J=9.2,~2.4Hz，1H),7.19(部分分辨的dd,J=8.2,5.5Hz,1H),7.28-7.40(m，5H)，7.64(d,J=6.8Hz，1H)。步驟2:將外消旋-氨基曱酸(5-氟-2，3-二氫-l好-茚-2-基)芐酯拆分成氨基曱酸[(25)-5-氟-2，3-二氫-lH-茚-2-基節(jié)酯和M曱酸[(2及)-5-氟-2，3-二氫-li7-茚-2-基I千酯通過超臨界流體色譜法(MeOH/C0217:83，總流速90g/分鐘，在140bar,33°C)，在AD-H制備柱(30mmIDx25mm,5|xm粒徑)上將外消旋-氨基甲酸(5-氟-2，3-二氫-茚-2-基)芐酯分離成各個(gè)對(duì)映體。從柱上洗脫的色譜帶在215nm處檢測到。通過將氨基曱酸[(25)-5-氟-2，3-二氫-茚-2-基]芐酯的實(shí)測振動(dòng)圓二色性(VCD)譜與計(jì)算(從頭計(jì)算)VCD語進(jìn)行比較，得出以上所得對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型。發(fā)現(xiàn)從上述手性分離先期洗脫的對(duì)映體具有與從頭計(jì)算所用的(5)-構(gòu)型模型相同的相對(duì)符號(hào)的VCD帶，因此認(rèn)為是(5)-構(gòu)型。相比之下，發(fā)現(xiàn)后期洗脫的對(duì)映體具有與從頭計(jì)算所用的(5>構(gòu)型模型相反的相對(duì)符號(hào)的VCD帶，因此認(rèn)為是(i)-構(gòu)型。步驟3:(5)-和(及)-5-氟-2，3-二氫-17/-茚-2-胺鹽酸鹽以(5)-5-氟-2，3-二氫-1//-茚-2-胺鹽酸鹽的制備為代表。向氨基曱酸[(25)-5-氟-2，3-二氫-l/Z-茚-2-基]千酯(2.26g;7.93mmol)的EtOAc/EtOH(40mlea)溶液中加入10%Pd/C(0.85g，濕，迪高沙E101型)。將混合物在H2氣氛下攪拌5小時(shí)，再通過0.45jxmPTFE膜濾器過濾。將HC1的二噁烷(5ml4M溶液)加入到濾液中，將全部內(nèi)容物濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(黃褐色固體)。NMR(400MHz，DMSO-d6)52.97(m，2H),3.24(m,2H),4.00(m,1)，7,01(m，1H),7.13(部分分辨的dd，《/=9.2,~2.4Hz，1H),7,28(dd，/=8.4，5.4Hz，1H),8.40(br.s，2H)。(M+H)152,tR0.73分鐘(LC/MS方法C)。用類似方式制備(i)-5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-胺鹽酸鹽；]HNMR語和LC/MS保留時(shí)間與那些(5)-異構(gòu)體相同。實(shí)施例111-12:外消旋2-氨基-2,3-二氫-l好-茚-5-曱腈鹽酸鹽步驟1:(5_溴-2，3-二氫-1仏茚-2-基)絲曱酸l，l-二甲基乙酯向(5-溴-2，3-二氫-l/Z-茚-2-基)胺氫溴酸鹽(5.61g;19.1mmol;按照以下文獻(xiàn)制備Prashad,M;Hu,B.;Har,D.;Repic，O.;Blacklock,T.;Acemoglub,M.爿A.Cato/.2001，(5」，461)的CH2C12(40ml)漿液中一次性加入Et3N(5.8ml;42mmo1)。將混合物攪拌15分鐘，一次性加入(Boc)20(4.58g;21mmol)并繼續(xù)攪拌。2小時(shí)后，將全部內(nèi)容物吸附到最小量的硅膠上并通過快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到5.94g標(biāo)題化合物(無色固體)。NMR(400MHz,DMSO-d6)S1.39(s，9H),2.73(m,2H),3.08(m,2H)，4.20(app.sext，/=7.0Hz,1H)，7.14(d，/=8.2Hz，1H),7.19(br.d,/=6.8Hz,1H),7.30(部分分辨的dd,/=8.0,~1.9Hz，1H),7.38(m,1H)ppm。步驟2:(5-絲-2，3-二氫-li7-茚-2-基)絲曱酸l，l-二曱基乙酯對(duì)裝有(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基曱酸U-二曱基乙酯(3.0g,9.26mmol;以上步驟1)、dppf(645mg,L16mmo1)、Pd2dba3(532mg，0.58mmol)、ZnCN2(1.50g,12.8mmol)和水的50mlDMF的燒瓶抽氣/回填充氮?dú)?x4)，并在110'C攪拌21小時(shí)。冷卻后，混合物用飽和NH4Cl稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)洗滌(水3次，鹽水)，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘余油狀物通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體)。^NMR(400MHz，CDC13)57.47(s，1H),7.45(d,1H，《/=7.9Hz),7.28(d，1H,/=7.7Hz),4.69(br.s,1H),4.47(br.s,1H),3.33-3.25(m,2H)，2,86-2.80(m,2H),2.79(s,9H)。步驟3:2-絲-2，3-二氫-l樂茚-5-曱腈鹽酸鹽在室溫下，向(5-氰基-2,3-二氫-l樂茚-2-基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(1.85g，7.18mmol)的二噁烷(30ml)溶液中加入HC1的二噁烷(18ml4.0M溶液；72mmo1)。混合物攪拌約18小時(shí)，用乙醚稀釋。過濾收集固體，用乙醚充分漂洗，得到標(biāo)題化合物(黃褐色固體)。]HNMR(400MHz,曱醇-A)5ppm7.65(s,lH)，7.59(d，1H,J=7.9Hz),7.46(d，1H,J=7.9Hz),4.14(m,IH)，3.51-3.43(m,2H),3.10-3.04(m,1H)。實(shí)施例111-13:外消旋5-f曱氧基)-2,3-二氫-Ly-茚-2-胺鹽酸鹽步驟1:(2Z)-5-(曱氧基)-lH-茚-l，2(3^)-二酮2-肟在40。C，向5-(曱氧基)-2,3-二氫-l/Z-茚-l-酮(1.0g,6.2mmol)的曱醇(15ml)溶液中加入亞硝酸正丁酯(0.8ml，6.25mmo1)，再加入濃HC1(0.6ml)。反應(yīng)物攪拌30分鐘，過濾收集沉淀的固體，風(fēng)干，無需進(jìn)一步純化就可使用。！HNMR(400MHz,DMSO-^j)Sppm3.60(br.s,2H)3.86(s，3H)6.99(dd,/=8.54Hz，2.2Hz,1H)7.12(d,J=1.71Hz,1H)7.66(d,/=8.55Hz，1H)12.45(s，1H)。步驟2:5-(曱氧基)-2，3-二氫-lH-茚-2-胺鹽酸鹽向(2Z)-5-(曱氧基)-l/Z-茚-l,2(3H)-二酮2-肟(0.96g,5.02mmol)的HOAc/濃H2S04(分別是25ml/2ml)溶液中加入10%Pd/C(0.200g,濕)，在室溫下，在50psiH2中，用帕爾氫化裝置將混合物氫化7小時(shí)，用硅藻土過濾(2xl0mlMeOH洗滌)。濾液經(jīng)部分濃縮，堿化至約pH12,全部內(nèi)容物用CH2C12萃取(2xl00ml)。合并的有機(jī)相經(jīng)干燥(Na2S04)并濃縮至約100ml。剩余溶液用無水HC1吹掃(約1分鐘)，老化15分鐘，再濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。HNMR(400MHz,DMSO-A)5ppm2.84-2.98(m，2H)，3.09-3.24(m，2H)，3.75(s,3H)，3.92(br.s，1H)，6.73(dd，/=8.3，2.44Hz，1H)，6.83(d，/=2.2Hz,1H)，7.13(d，/=8.1Hz，1H)，8.40(br.s,2H)。實(shí)施例111-14:外消旋4-(曱氧基)-2,3-二氫-l好-茚-2-胺鹽酸鹽按照以上實(shí)施例111-13步驟1-2所述方法，自4-(曱氧基)-2，3-二氬-1//-茚-1-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-A)Sppm2.84-2.98(m,2H)，3,10-3.27(m,2H),3.75(s，3H),3.95(br.s，1H),6.79(d，J=8.1Hz,1H)，6.84(d,J=7.3Hz，1H)，7.16.(t，J=7.8Hz,1H),8.31(br.s，2H)。實(shí)施例111-15:5,6-二(曱氧基)-2,3-二氫-l/T-茚-2-胺鹽酸鹽按照以上實(shí)施例III-U步驟l-2所述方法，自5,6-二(曱氧基)-2，3-二氬-1//-茚-1-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm2.84-2.98(m,2H),3.10-3.27(m，2H),3.75(s,3H)，3.95(br.s,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H)，6.84(d,J=7.3Hz，1H)，7.16(t,J=7.8，Hz,1H)，8.31(br.s,2H)。實(shí)施例111-16:2-曱基-2,3-二氫-l/T-茚-2-胺鹽酸鹽步驟1:2-曱基-l-氧代-2，3-二氫-l好-茚-2-甲酸曱酯在0°C,在15分鐘內(nèi)，向二異丙胺(2.06ml，14.6mmol)的THF(14ml)溶液中滴加正丁基鋰溶液(5.55ml2.5M溶于丙烷的溶液；14.6mmo1)。同時(shí)在N2下，制備2-曱基-l-茚滿酮(2.03g,13.9mmol)的THF(10ml)溶液并冷卻至-78。C。30分鐘后，將以上LDA溶液冷卻至-78。C并在15分鐘內(nèi)通過雙頭針(double-endedneedle)滴加到上述茚滿酮溶液中。將混合物攪拌30分鐘并加入氰基曱酸曱酯(1.32ml，16.7mmo1)。將混合物攪拌40分鐘，逐漸升溫至約-2(TC，用飽和NHtCl猝滅并用Et20萃取(2x25ml)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化就可使用。！HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.52(s,3H)，3.00(d,J=17.3Hz,1H)，3.67-3.73(m，4H),7.41(t,J=7.57Hz,1H),7.47(m，IH)，7.63(m,1H),7.79(d,J=7.57Hz,IH)。步驟2:2-甲基-2，3-二氫-liZ-茚-2-甲酸曱酯在50psiH2下，用帕爾氫化裝置，使2-甲基-l-氧代-2,3-二氫-li/-茚腸2-曱酸曱酯(2.04g，9.99mmol)和10%Pd/C(0.200g;濕)在HOAc/濃H2S04(分別是22ml/2ml)中的混合物氫化4小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾(2xMeOH洗滌)，濾液通過真空部分濃縮。殘余物用飽和Na2C03中和，全部內(nèi)容物用EtOAc萃取(2x25ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。！HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.35(s，3H),2.81(d，J=15.6Hz,2H),3.47(d，J=15.6Hz,2H)，3.71(s,3H),7.12-7.23(m,4H)。步驟3:2-曱基-2，3-二氫-l^-茚-2-曱酸向2-曱基-2,3-二氫-l/7-茚-2-曱酸曱酯(1.80g,9.46mmol)的THF/水/MeOH(分別是4ml/lml/lml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.19g，28.4mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，用1NHC1酸化至pH3并用Et20萃取(2x25ml)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。^NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.39(s，3H)，2.83(d,J=15.9Hz，2H),3.50(d,J=15.9Hz,2H),7.12-7.23(m,4H)。步驟4:(2-曱基-2，3-二氫-l好-茚-2-基)絲曱酸苯基曱酯在(TC，向2-曱基-2,3-二氫-l樂茚-2-曱酸(0.200g，1.14mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)的苯(2ml)溶液中加入二苯氧基磷酰疊氮(0.257g,1.19mmo1)。將混合物攪拌15分鐘，加入苯曱醇(0.123ml,1.19mmo1)，反應(yīng)物加熱回流16小時(shí)。冷卻后，混合物用10。/。HC1稀釋，用乙酸乙酯萃取(2x25ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。殘余物通過快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物。!HNMR(400顧z，CDC13)Sppm1.55(s,3H),2.98(d,J=15.9Hz，2H)，3.28(d,J=15.9Hz，2H),7.12-7.18(m，4H)，7.29-7.37(m,5H)。步驟5:(2-曱基-2，3-二氫-L仔-茚-2-基)胺鹽酸鹽在40psiH2下，用帕爾氫化裝置將(2-曱基-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基甲酸苯基曱酯(0.271g;0.963mmol)和10%Pd/C(0.050g,濕)在EtOH(2ml)中的混合物氫化4小時(shí)并通過珪藻土過濾。濾液濃縮至油狀物，溶于乙酸乙酯，冷卻至-70。C,用無水HC1吹掃直到飽和。將混合物攪拌l小時(shí)，濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。JHNMR(400顧z，曱醇-^)5ppm1.56(s,3H)，3.17(br.s，4H),7.19-7.29(m,4H)。式IV化合物式iv<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>實(shí)施例IV-1:3-溴-4-曱基苯曱酰胺在0°C，在N2下，向3-溴-4-曱基苯曱酸(2.53g，85%純度；lOmmol)的CH2Cl2(20ml)漿液中加入草酰氯(0.91ml;10.5mmo1)，再滴加DMF(0.04ml;0.5mmo1)。將混合物在O"C攪拌5分鐘，在室溫下攪拌15分鐘，然后在N2下加熱回流1小時(shí)。冷卻混合物，倒入NH4OH(3Oml;約30%NH3)中。過濾收集沉淀的固體并通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法A)tR2.05分鐘；m/z214,216(M+H,Br同位素)。通過類似于實(shí)施例IV-1的方法，自合適羧酸制備下列化合物。表B:自苯曱酸合成式IV化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>注釋l色鐠純化步驟被省略。注釋2用4當(dāng)量草酰氯在室溫下3小時(shí)而制得酰氯。注釋3可從不同來源(例如RyanScientific,Inc.,Mt.Pleasant,SC,USA)購得5-溴-2-曱基苯曱酸。注釋4用草酰氯/DMF的酸活化被省略；采用市售可得的3-溴苯甲酰氯(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)。實(shí)施例IV-8:3-溴-5-氯苯曱酰胺在室溫下，向3-溴-5-氯苯曱酸(2.88g;12.2mmol;注釋l)和吡口定(1.04ml;12.8mmol)的MeCN(100ml)溶液中一次性加入(Boc)20(3.47g;15.9mmol)?；旌衔锢匣?0分鐘，一次性加入(NH4)2C03。在室溫下攪拌約16小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。殘余物在EtOAc/水之間分配，并分離各層。水層用EtOAc萃取(x2)，合并的有才幾相經(jīng)洗滌(10%HC1，鹽水)，千燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法A)tR1.65分鐘；m/z234,236(M+H，Br同位素)。注釋1:自BiofineInternationalInc.(Blaine,WA,USA)購得3-溴-5曙氯苯曱酸。按照類似于實(shí)施例IV-8的方法，自合適羧酸制備下列化合物。表C:自苯曱酸和(NH4)2C03制備式IV化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注IV-9A,3-溴-5-曱基苯曱酰胺LC/MS(方法A)fe2.12分鐘；w/z214,216(M+H,Br同位素)注釋l來自SALOR(Aldrich)的羧酸IV-103-溴-5-(三氟曱基)苯曱酰胺LC/MS(方法B)tR2.38分鐘；w/z268,270(M+H，Br同位素)[M-H]-注釋2來自MatrixScientific(Columbia,SC,USA)的羧酸IV-llBrLC/MS(方法B)tRl.43分鐘；w/2201,203(M+H,Br同位素)注釋2IV-12N、4-氯-2-吡咬曱酰胺LC/MS(方法B)tRl.36分鐘；//zl57注釋2IV-133-溴-2-氯苯甲酰胺LC/MS(方法A)tRl.65分鐘；m/z234,236(M+H,Br同位素)注釋3注釋1吡咬加入到羧酸和(Boc)20的溶液中。注釋2色譜純化步驟被省略。61注釋3按照以下文獻(xiàn)的方法，自市售可得的3-溴-2-氯曱苯制備3-溴-2-氯苯曱酸:Liedholm,B.^ctoC/zem.Sc朋dBOg.C/ze肌歷0c/2e肌1984，53Sf8人713。實(shí)施例IV-14:3-溴-2-曱氧基苯甲酰胺步驟l:3-溴-2-羥基節(jié)腈在70。C，向鄰氰基苯酚(0.595g;5.00mmol)和二異丙胺(0.060ml;0,40mmol)的PhMe(50ml)溶液中一次性加入NBS(0'980g;5.5Ommo1)。將混合物攪拌2小時(shí)，再加入另一份NBS(0.089g;0.5mmol)并持續(xù)加熱直到觀察到原料消失(TLC)。冷卻混合物，用EtOAc稀釋，洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。希望通過快速色譜法(EtOAc/己烷)拆分兩種反應(yīng)產(chǎn)物，但不成功；因此將產(chǎn)物的混合物溶于DMF(10ml)中，加入K2C03(2.07g;15.0mmol)和Mel(0.47ml;7.5mmo1)，再將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，用Et20萃取(x3)。合并的有才幾相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)Sppm3.97(s,3H)，7.26(app.t,J-7.9Hz，1H),7,86(dd，J=7.8，1.5Hz，1H),8.01(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)。將以上所得產(chǎn)物與用iV-曱基千胺(0.08當(dāng)量)替代以上二異丙胺催化劑的類似反應(yīng)所得產(chǎn)物合并。步驟2:3-溴-2-曱氧基苯曱酰胺在0'C，在2分鐘內(nèi)，向3-溴-2-曱氧基苯曱酰胺(0.933g;4.40mmo1)和K2C03(0.304g;2.2mmol)的DMSO(10ml)漿液中滴力口&02(0.5ml30wt。/。溶液；~4.8mmo1)。移去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌3天，倒入水中，過濾收集沉淀的固體。濾液用3xEtOAc萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物與上述沉淀的固體合并，全部內(nèi)容物通過快速色謙法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)丄C/MS(方法A)tR1.88分鐘；m/z230,232(M+H,Br同位素)。按照類似于實(shí)施例IV-14步驟2的方法，自合適節(jié)腈制備下列化合物。表D:通it^目應(yīng)千腈制備式IV化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注IV150&2-(3-溴苯基)乙酰胺LC/MS(方法A)tRl.78分鐘；w/z214,216(M+H,Br同位素)色鐠純化步驟被省略IV-163-溴-2-氟苯曱酰胺LC/MS(方法B)tRl.73分鐘；m/z218,220(M+H,Br同位素)來自O(shè)akwoodProducts,Inc.(WestColumbia,SC，USA)的腈。IV-17C^NH23-溴-5-氟苯曱酰胺'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.68(br.s,1H),7.69(ddd，J=9.6,1.2Hz,2H，重疊7.68),7.75(ddd,J=8.2，2.5,1.6Hz,1H),7.92(部分分辨的dd，J=1.4Hz,1H),8.16(br.s.,1H)來自MatrixScientific,(Columbia,SC,USA)的腈。實(shí)施例IV-18:2-溴-l,3-噻唑-4-曱酰胺oNH步驟l:2-溴-l，3-逸峻-4-曱酸63將2-溴-l，3-噻唑-4-曱酸曱酯(4.2g，18.9mmol)、THF(120ml)和IN氬氧化鋰(50ml)的混合物在70。C加熱1小時(shí)。真空除去有機(jī)溶劑。殘余水溶液冷卻至0-5°C,用1NHCl溶液酸化至pH1。過濾得到標(biāo)題化合物(白色固體)。!HNMR(400顧z，DMS0-4)Sppm8.43(s,1H)13.30(s，1H)。步驟2:2-溴-l，3-噢喳-4-曱酰胺在(TC,向2-溴-l,3-p塞唑-4-甲酸(3.82g，18.4mmol)和催化量的DMF與CH2C12(100ml)的懸浮液中緩慢加入亞硫酰氯(14ml2M的CH2Cl2溶液)。所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。將混合物真空濃縮至干。所得白色固體溶于乙酸乙酯，加入到預(yù)冷((TC)9-10。/。氫氧化銨水溶液(90ml)中，在0。C攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體)。&NMR(400MHz,DMSO畫^)Sppm7.60(s,1H)，7.82(s,1H),8.22(s，1H)。實(shí)施例IV-1:4-碘-3-(甲氣基)苯甲酰胺步驟l:4-碘-3-(曱氧基)苯曱酸曱酯向3-羥基-4-碘苯曱酸(3.0g,0.011mol)的丙酮(50ml)溶液中一次性加入碳酸鉀(3.9g，0.028mol)。滴加硫酸二曱酯(3.5g，0.028mol)，將混合物加熱回流過夜。真空濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉水溶液之間分配。有機(jī)相用鹽水洗涂，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到4-碘-3-(曱氧基)苯曱酸曱酯(黃色油狀物)。！HNMR(DMSO-^)Sppm3.83(s,3H,Me),3.87(s,3H，Me)，7.30(dd,J=8.0,1.8Hz，1H，Ar),7.40(d,J=1.7Hz,1H,Ar),7.92(d,J=8,0Hz，1H，Ar)。步驟2:4-碘-3-(曱氧基)苯曱酸將4-碘-3-(曱氧基)苯甲酸甲酯(3.25g，O.Ollmol)、氫氧化鈉(0.48g，0.012mol)和水(30ml)與曱醇(30ml)的混合物在65。C油浴中加熱3小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，除去曱醇，含水殘余物在水浴中冷卻。加入濃HC1水溶液，直到pH為酸性，在水浴溫度下攪拌混合物。過濾所得固體，用水洗滌并干燥，得到4-碘-3-(曱氧基)苯曱酸(白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)tR2.35分鐘；m/z279(M+H)。步驟3:4-碘-3-(曱氧基)苯曱酰胺在室溫下，將草酰氯(5.1g,0.04mol)滴加到4-捵-3-(曱氧基)苯曱酸(2.9g，0.01mol)和DMF(3滴)與二氯曱烷(60ml)的混合物中。3小時(shí)后，混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物溶于二氯曱烷(30ml)中，在冰浴溫度下將該溶液滴加到濃氫氧化銨(40ml)中。混合物在室溫下攪拌過夜。混合物通過真空部分濃縮，含水殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液經(jīng)洗滌(飽和Na2C03，鹽水)，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到4-碘-3-(曱氧基)苯曱酰胺(白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)tR1.95分鐘；m/z278(M+H)。實(shí)施例IV-20:三氟曱烷磺酸4-(絲餘V2-氯苯酯步驟1:碳酸4-(絲絲)-2-氯苯酯l，l-二曱基乙酯向3-氯-4-羥基苯曱酸(4.0g，0.022mol)和吡啶(0.8ml)的乙腈(50ml)溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(9.6g,0.044mol)，再一次性加入碳酸氬銨(3.5g，0.044mol),將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。乙酸乙酯相用5%碳酸氫鈉水溶液、0.1NHC1和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到碳酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯l，l-二曱基乙酉旨(粘稠黃色油狀物)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)tR2.25分鐘；m/z(M+H)272。步驟2:3-氯-4-羥基苯甲酰胺將碳酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯1，l-二曱基乙酯(6.86g,0.025mol)和4NHCl的二嗯烷溶液(50ml)與二噁烷(30ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，過濾收集沉淀的固體，得到3-氯-4-羥基苯曱酰胺(白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法E)tR0.88分鐘；w/z172(M+H)。步驟3:三氟曱烷磺酸4-(#^羰基)-2-氯苯酯在水浴溫度下，向3-氯-4-羥基苯曱酰胺(3.3g,0.019mol)和吡^(3.0g,0.038mol)與二氯曱烷(30ml)的混合物中滴加三氟曱烷磺酸酐(5.9g，0.021mol)。讓混合物升溫至環(huán)境溫度過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)洗滌(水，鹽水)，通過硫酸鈉塞干燥并真空濃縮，得到三氟曱烷磺酸4-(氨基羰基)-2-氯苯酯(淺黃色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法B)tR2.48分鐘；m/z304(M+H)。式IV化合物(雜環(huán))實(shí)施例IV-21:2-(3-溴苯基)-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>步驟1:3-溴苯亞氨曱酸(carboximidoate)曱酯鹽酸鹽在0°C，間溴千腈(1.82g;10mmol)的MeOH(20ml)溶液用HC1氣體吹掃30分鐘，給反應(yīng)瓶塞上塞子，放入冰箱(約5'C)中老化3小時(shí)?；旌衔镉肗2吹掃以除去過量HCl,真空濃縮(2xPhMechase)并在高真空度下干燥約45分鐘，得到標(biāo)題化合物(無色固體)，可直接用于以下步驟2。LC/MS(方法A)tR0.81分鐘，w/z214，216(M+H,Br同位素)。步驟2:A42，2-二(乙氧基)乙基-3-溴苯曱脒(carboximidamide)在0°C，向3-溴苯亞氨曱酸曱酯鹽酸鹽(以上步驟l)的MeOH(10ml)溶液中一次性加入[2，2-二(乙氧基)乙基]胺(1.74ml;12mmol),讓混合物逐漸升溫至室溫(過夜)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，在CH2C12/1MNaOH之間分配并分離各層。水層用CH2Cl2萃取(x2),合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(淺褐色油狀物)，可直接用于以下步驟3。LC/MS(方法A)tR1.25分鐘，m/z315,317(M+H，Br同位素，4%)，223,225(M+H-2EtOH,Br同位素，100%)。步驟3:2-(3-溴苯基)-lif-咪唑?qū)V-[2,2-二(乙氧基)乙基]-3-溴苯曱脒(2.85g;9.04mmol;以上步驟2)的HC02H(15ml)溶液在80。C加熱1小時(shí)，然后真空濃縮(2xPhMechase)。殘余物通過快速色語法純化(MeOH/NH40H/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(淺粉紅色固體)。LC/MS(方法A)tR1.19分鐘，m/z223,225(M+H,Br同位素)。實(shí)施例IV-22:2-(4-溴苯基)-lH-咪唑按照制備實(shí)施例IV-21所述，自對(duì)溴千腈制備標(biāo)題化合物，除了用重結(jié)晶(Z-PrOH)和快速色譜法(EtOAc/己烷)的組合進(jìn)行標(biāo)題化合物的純化之外。LC/MS(方法A)tR1.25分鐘，m/z223,225(M+H,Br同位素)。HN67實(shí)施例IV-23:3-(3-溴苯基)-1爿2-(三曱基曱硅烷基)乙基1氣基}甲基Vl好-l,2,4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({2-(三甲基曱硅烷基)乙基1氣基}甲基VlH-l,2,4-三唑步驟1:3-(3-溴苯基)-lif-l，2,4-三唑在0°C，向3-溴苯亞氨甲酸曱酯鹽酸鹽(實(shí)施例IV-21步驟1;0.541g;2.18mmol)的吡啶(3ml)漿液中加入曱酰肼(formichydrazide)(0.157g;2.62mmol)溶液。給燒瓶塞上塞子并逐漸升溫至室溫(過夜)，然后倒入水(20ml)中。過濾收集沉淀的固體，濾液用EtOAc萃取(x3)。合并的萃取液經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04),真空濃縮。將所得殘余物與以上沉淀合并，全部內(nèi)容物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法A)tR2.49分鐘，m/z224,226(M+H，Br同位素)。步驟2:3-(3-溴苯基)-1-({[2-(三曱基甲硅烷基)乙基1氧基}曱基)-1^1，2，4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({[2-(三曱基曱硅烷基)乙基氧基}曱基)-l好-l，2，4-三唑在0°C，在2分鐘內(nèi)，向經(jīng)己烷洗滌的NaH(0.085g60wt。/。的礦物油懸浮液；~2.lmmol)的DMF(3ml)的漿液中滴力。3-(3-溴苯基)-l/f-l，2,4-三唑(0.238g;1.06mmol;以上步驟l)的DMF(lml)溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘后滴加SEM-C1(0.22ml;1.27mmo1)。將混合物逐漸升溫至室溫(過夜)，倒入水中，用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到2種區(qū)域異構(gòu)的N-保護(hù)的三唑。先期洗脫的區(qū)域異構(gòu)體是無色膠狀物；后期洗脫的區(qū)域異構(gòu)體是無色蠟狀固體(先后的比例2:5)。先期洗脫的異構(gòu)體iHNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.02(s,9H),0.95-1.05(m,2H)，3.77-3.86(m，2H),5.51(s，2H),7.39(t,J=7.94Hz，1H),7.65(ddd,J=8.07,2.01,0.98Hz,1H),7.89(ddd，J=7.71，1.65，0.98Hz，1H)，7.97(s，1H),8.12(app.t,J=1.87Hz,1H)。后期洗脫的異構(gòu)體畫R(400MHz,CDC13)dppm0.01(s,9H)，0.93國1.00(m,2H),3.66-3.73(m,2H)，5.53(s,2H),7.33(t，J=7.94Hz，1H)，7.54(ddd，J=7.94,2.05，1.07Hz,1H)，8.06(ddd，J=7.76，1.52，1.07Hz，1H)，8.27(s,1H)，8.31(app.t,J=1.78Hz,1H)。實(shí)施例IV-24:2,2-二甲基丙酸『3-(3-溴苯基Vl/M,2,4-三唑-l-基l甲酯步驟1:3-(3-溴苯基)-l好-l，2，4-三唑(替代制備)在室溫下制備3-溴苯曱酰胺(77.4g;387mmol)的DMF-DMA(150ml)漿液，加熱至80。C達(dá)5小時(shí)。冷卻混合物，倒入水水(2L)中，在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀的固體并用水(3x500ml)和己烷(2x200ml)洗滌，濾餅在濾器上風(fēng)干。在室溫下(加入時(shí)的內(nèi)部溫度室溫—~40。C)，將以上固體加入到肼的一水合物(18.0ml;370mmol)的乙酸(500ml)溶液中。將混合物攪拌5分鐘并加熱至9(TC90分鐘。冷卻混合物，經(jīng)真空部分濃縮至約100ml。將混合物倒入冰水(3L)中并攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，濾餅在濾器上風(fēng)干過夜。所得固體用苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法E)tR0.61分鐘，"z/z224，226(M+HBr同位素)。步驟2:2，2-二曱基丙酸[3-(3-溴苯基)-1仏1，2，4-三唑-1-基甲酯將3-(3-溴苯基)-l/M，2,4-三唑(58.5g;261mmol;以上步驟1)、無水K2C03(43.2g;313mmol)和新戊酸氯曱西旨(45ml;313mmol)的無水MeCN(250ml)漿液加熱至80°C(注釋1)1小時(shí)。冷卻混合物，過濾收集固體，濾液經(jīng)真空濃縮。濾液的殘余物與過濾的固體合并，全部內(nèi)容物與水一起攪拌約20分鐘。過濾收集固體，用水洗滌(x3)，用MeOH/水重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法E)tR0.88分鐘,m/z338,340(M+H,Br同位素)。按照類似于實(shí)施例IV-25的方法，自合適苯曱酰胺制備下列化合物。表E:自相應(yīng)的苯曱酰胺制備式IV化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>注釋l在某些情況下，將反應(yīng)混合物倒入水中后，通過溶劑萃取比重結(jié)晶更容易方便地分離出苯曱酰胺加合物和DMF-DMA(步驟1)。注釋2步驟1的N-H三唑產(chǎn)物無需重結(jié)晶可直接用于步驟2。注釋3步驟2的N-烷基化三唑產(chǎn)物可通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)注釋4僅步驟2(N-烷基化)；Cs2C03替代K2C03。5-(3-溴笨基)-lH-吡唑可得自市售來源(例如Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)。實(shí)施例IV-33:2.2-二曱基丙酸4-(3-溴苯基Vl^-l,2,3-三唑-l-基l甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在室溫下，向l-溴-3-乙炔基苯(0.430g;2.38mmol;注釋l)和2,2-二曱基丙酸疊氮基甲酯(0.391g;2.49mmol;注釋2)與？-BuOH/水(分別是3.5ml/3.0ml)的混合物中加入CuSCV5H2O/水(0.030g/0.5ml)溶液，再一次性加入抗壞血酸鈉(0.141g;0.71mmo1)。將混合物在室溫下攪拌25小時(shí)，用水稀釋，用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(5%NH4OH,水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃褐色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法B)2.77分鐘，w/z338,340(M+H,Br同位素)。注釋l可按照以下文獻(xiàn)的方法得到l-溴-3-乙炔基苯Wettergren，J;Minidis，A.r"raW證丄饑2003,4,"，7611。注釋2可按照以下文獻(xiàn)的方法得到2，2-二曱基丙酸疊氮基曱酯Loren,J;Krasiriski,A,;Fokin，V.;Sharpless，K.B.》/e"2005,7S,2847。實(shí)施例IV-34:3-f3-溴苯基)-5-異嗯唑胺向3-(3-溴苯基)-3-氧代丙腈(U2g;5.00mmol;注釋l)的EtOH(20ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(l,74g;25mmol)和NaOAc(2.46g;30mmol)的水(20ml)溶液?；旌衔锛訜峄亓鱨小時(shí)，冷卻并真空濃縮。殘余物在1NNaOH中打漿，用Et20萃取(xl)。有機(jī)層經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法B)2.21分鐘，m/z239，241(Br同位素)。實(shí)施例IV-35:l-(3-溴苯基)-l,3-二氫-2H-咪唑-2-酮將l-溴-3-異氰酸基苯酯(1.0ml，8.01mmol)和[2,2-二(曱氧基)乙基]胺(0.86ml，8.01mmol)的CH2C12(15ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。所得溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于CH3CN(10ml)和H20(3ml)的混合物中。加入TFA(3ml),將所得溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于EtOAc，再用飽和NaHC03、H20和鹽水洗滌。有機(jī)層再經(jīng)干燥(Na2S04)，真空濃縮，殘余物用EtOAc重結(jié)晶，得到1-(3-溴苯基)-l，3-二氫-2/f-咪唑-2-酮(白色固體)。！HNMR(400MHz,DMSO畫A)Sppm6.60(d,/=3.0Hz，1H)，7.03(d,/=3.0Hz，1H)，7.34-7.36(m,2H);7.70-7.72(m，1H),8.06(s,1H),10.39(brs,1H)。中間體IV-36:4-(3-溴苯基)-2-(三苯甲基)-2，4-二氫-3好-1，2，4-三唑-3-酮73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步驟1:4-(3-溴苯基)-2，4-二氫-3H-l，2，4-三唑-3-酮將3-溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)、肼基曱酸曱酯(788mg，8.75mmo1)、原曱酸三乙酯(0.96ml，8.75mmol)和TsOH(25mg)與MeOH(20ml)的混合物在65。C攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入NaOMe(1.47g，26.2mmo1)，混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空濃縮后，殘余物溶于EtOAc和H20中，再用1NHC1酸化。水相用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用H20洗滌，再用INNaOH萃取2次。合并的NaOH萃取液用濃HC1酸化并老化5分鐘。過濾收集所得固體，用H20洗滌并干燥，得到4-(3-溴苯基)-2,4-二氫-3//-1，2，4-三唑-3-酮(白色固體)。'HNMR(400MHz，DMSO-4)5ppm7.42-7.46(m,1H),7.53(d,/=7.8Hz,1H),7.72(d,>/=7.8Hz，1H),7.98(s,1H),8.43(s,1H),12.03(s,1H)。步驟2:4-(3-渙苯基)-2-(三苯曱基)-2，4-二氫-3樂l，2，4-三唑-3-酮將4-(3-溴苯基)-2，4-二氫-3iZ-l,2,4-三唑-3-酮(250mg，1.04mmol)和NaH(50mg60。/。的礦物油^Hi體，1.25mmol)與DMF(3ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。向溶液中加入i，i',r-(氯曱烷三苯曱基)三苯(l，l',l"畫(chloromethanetriyl)tribenzene)(305mg,1.09mmo1)，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后真空濃縮。殘余物通過硅膠色語法純化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-溴苯基)-2-(三苯曱基)-2，4-二氫-3//-1,2，4-三唑-3-酮(淺黃色泡沫狀物)。'HNMR(400MHz，DMSO-^)S7.22-7.31(m，15H),7.40-7.42(m，1H)，7.51(d，J=7.8Hz,1H),7.63(d，J=7.8Hz，1H),7.90(s，1H)，8.60(s,1H)。中間體IV-37:l-(3-溴苯基)-3-(三苯曱基)-2，4-咪唑烷二酮步驟1:l-(3-溴苯基)-2，4-咪唑烷二酮將3-溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)和異氰酸氯乙酰酯(0.780ml，9.18mmol)的二嚼烷(100ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入二嚼烷(50ml)和DBU(3.40ml,23.0mmol)，將溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于EtOAc和H20。再用1NHC1酸化所得混合物，水相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。溶液經(jīng)真空濃縮，殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到l-(3-溴苯基)-2,4-咪唑烷二酮(黃褐色固體)。！HNMR(400MHz，DMSO-oT6)Sppm4.42(s，2H),7.24-7.30(m，2H)，7.50-7.52(m,1H),7.87(s，1H)，11.27(s,1H)。步驟2:l-(3-溴苯基)-3-(三苯甲基)-2，4-咪唑烷二酮按照類似于IV-36步驟2的制備方法所述的方式，對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行三苯曱基保護(hù)。'HNMR(CDC13)5ppm4.20(s,2H)，7.17-7.22(m,4H),7.25-7.28(m,8H)，7.46-7.48(m6H)，7.79(s,1H)。中間體IV-38:在0°C,將l-氯-2-乙基異氰酸基乙烷(1.18ml，13.8mmol)滴加到3-溴苯胺(1.5ml，13.8mmol)的DMF(30ml)溶液中，再在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在70。C攪拌2小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，加入l-氯-2-乙基異氰酸基乙烷(0.40ml,4.69mmo1)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，溶液用DMF(120ml)稀釋，冷卻至(TC，分批加入NaH(660mg,60%的礦物油分散體，16.5mmo1)。混合物在室溫下攪拌64小時(shí)，再用EtOAc稀釋。用&0洗滌3次，再用鹽水洗滌后，溶液經(jīng)干燥(Na2S04)并真空濃縮，殘余物通過硅膠色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到l-(3-溴苯基)-2-咪唑烷酮(白色固體)。&NMR(400MHz,CDC13)Sppm3.56-3.62(m，2H)，3.88-3.92(m,2H)，5.20(brs,1H),7,15-7.20(m，2H),7.49-7.51(m，1H),7.71(s，1H)。中間體IV-39:2-(3-溴苯基)-l，2，5-噻二唑烷l，l-二氧化物、、o將S02Cl2(12.6ml,0.155mol)和2-氯乙胺鹽酸鹽(3.0g,25.9mmo1)的CH3CN(100ml)溶液在75。C攪拌16小時(shí)。濃縮溶液，殘余物經(jīng)真空干燥。殘余物再用2份各15mlEt20分別萃取，再在-78'C,將合并的洗滌液滴加到3-溴苯胺(1.70ml，15.5mmo1)和TEA(7.20ml，51.7mmol)的Et20(15ml)溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，混合物用EtOAc稀釋，再用H20和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。向殘余物中加入DMSO(100ml)和K2C03(3.60g，26.0mmo1)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入H20(500ml)中，用EtOAc萃取2次，合并的有才幾相用H20和鹽水洗滌，然后濃縮。殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到2-(3-溴苯基)-l，2,5-噻二唑烷l,l-二氧化物(淺褐色固體)。iHNMR(400固z,DMSO-^)5ppm3.48-3.49(m，2H)，3.82-3.85(m,2H)，7.15(d,/=8.0Hz,1H)，7.23(d,/=8.0Hz，1H),7.29-7.33(m，2H),7.85(brs,//-76m)。中間體IV-40:2-(3-溴苯基)異噻唑烷l，l-二氧化物在0°C,向3畫溴苯胺(1.0ml，9.18mmol)和TEA(2.60ml,18.5mmol)的CH2C12(20ml)溶液中加入3-氯-l-丙烷磺酰氯(1.40ml，11.5mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入3-氯-l-丙烷磺酰氯(1.40ml，11.5mmol)和TEA(2.6ml,18.5mmol),溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。溶液再用HCl(1.0N，水溶液)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，然后真空濃縮。殘余物再溶于DMF(40ml)中，加入DBU(4.10ml，27.6mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時(shí)。用EtOAc稀釋，再用INHCl和鹽水洗滌，然后濃縮。殘余物通過硅膠色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到2-(3-溴苯基)異噻唑烷l,l-二氧化物(灰白色固體)。！HNMR(400MHz,CDC13)5ppm2.50-2.54(m，2H),3.37(t,/=7.5Hz,2H)，3.74(t，/=7.5Hz,2H),7.22-7.24(m，3H)，7.33(s，IH)。式V4t合物向100ml圓底燒瓶中加入5-溴-2-瘞吩曱醛(0.241111,211111101)、[2-(3-氟苯基)乙基]胺(0.29ml，2.2mmol)、HOAc(0.12ml，lmmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g,6mmol)和1，2-二氯乙烷(10ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用H20猝滅，用CH2C12萃取3次?；旌衔镉名}水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)tRl.54分鐘；m/z315(M+H)。用類似于實(shí)施例V-3的方法，自合適的雜芳醛和胺制備下列實(shí)施例化合物。表F:自相應(yīng)的雜芳醛制備式V化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>實(shí)施例V-8:{2-^4-溴笨基)猛1乙基"4,4-二曱基環(huán)己基)絲甲酸1,1-二甲基乙酯步驟l:[(4-溴苯基)H基l乙腈在N2下，將對(duì)溴苯酚(2.61g;15.1mmol)、溴乙腈(l.llml;15.9mmo1)和Cs2C03(7.40g;22.7mmol)與無水MeCN(25ml)的混合物在80。C加熱過夜。冷卻混合物，通過硅藻土墊過濾并真空濃縮。殘余物溶于最少量的EtOAc/己烷，并通過短的硅膠墊過濾(EtOAc/己烷洗脫液)，得到標(biāo)題化合物(無色蠟狀固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。NMR(400畫z，CDC13)S4.75(s，2H),6.88(m，2H)，7.46(m，2H)。步驟2:(2-[(4-溴苯基)氧基乙基}胺在0。C，在5分鐘內(nèi)，向[(4-溴苯基)氧基]乙腈(3.07g;14.5mmol;以上步驟l)的無水THF(10ml)溶液中滴加BH3.DMS(18.1ml2MTHF溶液；36.2mmol)?；旌衔锛訜峄亓?.5小時(shí)，冷卻，緩慢加入2MHC1(約50ml)。酸性混合物用Et20萃取(x2)，將萃取液放在一旁。將NaOH顆粒加入到含水殘余物中，直到約pH14，全部內(nèi)容物用Et20萃取(x3)。合并的堿性混合物萃取液經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到第一批標(biāo)題化合物(淺黃色液體)。保留的Et20萃取液(來自酸性混合物)經(jīng)真空濃縮，殘余物在15wt%NaOH(水溶液)中加熱至接近回流達(dá)15分鐘，冷卻，用CH2Cl2萃取(x3)。合并的有才M目經(jīng)洗滌(鹽水)和真空濃縮。殘余物在4MHC1中打漿，過濾除去不溶物。濾液用Et20萃取(x2)，通過加入NaOH顆粒將pH調(diào)節(jié)至約pH14,用Et20萃取(x5)。合并的堿性混合物的萃取液經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04),過濾并真空濃縮，得到第二批標(biāo)題化合物，將其與第一批合并。LC/MS(方法D)1.15分鐘，m/z216(M+H，79Br)，218(M+H,81Br)。步驟3:{2-[(4-溴苯基)氧基乙基}(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸l，l-二曱基乙酯在室溫下，向口-[(4-溴苯基)氧基]乙基)胺(l.Wg;8.74mmol;以上步驟2)、4,4-二曱基環(huán)己酮(1.10g;8.74mmol;實(shí)施例III-l步驟1)和HOAc(0.50ml)的MeOH(50ml)溶液中一次性加入NaBH3CN(0.549g;8.74mmo1)，混合物在室溫下攪拌。當(dāng){2-[(4-溴苯基)氧基]乙基)胺消耗后(注釋1),真空除去揮發(fā)物，殘余物在1MNaOH/CH2Cl2之間分配。分離各層，水層用CH2C12萃取(X2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗涂(H20,鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物溶于CH2C12(40ml)和Et3N(1.22ml;8.74mmol)中，加入(Boc)20(1.91g;8.74mmol)的CH2C12(10ml)溶液。13小時(shí)后，混合物用CH2Cl2稀釋，洗滌(H20，鹽水)，千燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色蠟狀固體)。LC/MS(方法A)3.42分鐘，m々426，428(M+H,Br同位素，11-12%),326，328([M國Boc]+H，Br同位素，96-100%)。80注釋1通過LC/MS監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程；必要時(shí)，加入HOAc(~1當(dāng)量)和少量NaBH3CN(0.1-0.25當(dāng)量)和4,4-二曱基環(huán)己酮(0.05當(dāng)量)，使胺消耗掉。按照實(shí)施例V-8步驟3所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適胺和4，4-二曱基環(huán)己酮(III-l步驟l)制備下列實(shí)施例化合物。表G:通過相應(yīng)的胺和酮的還原性烷基化制備式V化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>注釋l:在實(shí)施例條件下，6小時(shí)內(nèi)未觀察到N-Boc氨基曱酸酯的形成。反應(yīng)按照實(shí)施例V-8步驟3進(jìn)行后處理，標(biāo)題化合物通過快速色傳法純化(EtOAc/己烷)。注釋2:使用2-氨基茚滿鹽酸鹽和4-溴苯曱醛。將胺鹽酸鹽與等摩爾(濃度)量的Et3N(溶于1:1THF/MeOH中)混合，然后加入到璲中。&NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.32(s,9H)，2.87-3.03(m,4H),4.41(br.s"2H),4.71(br.s.，1H),6.99-7.26(m，4H),7.44-7.61(m,2H)。實(shí)施例V-14:『2-f3-溴苯基)乙基l氨基甲酸1.1-二甲基乙酯在室溫下，向2-溴苯乙胺(2.0g,O.Olmol)的乙腈溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(2.1g,O.Olmol)。在室溫下攪拌72小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯。溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮，得到[2-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸l，l-二甲基乙酉旨(黃色油狀物)。LC/MS(方法A)tR2.73分鐘；w/z300(M+H)。實(shí)施例V-15:{2-(4-溴-3-曱基苯基)氣基1乙基}絲曱酸1,1-二甲基乙酯在0'C，在15分鐘內(nèi)，向4-溴-3-曱基苯酚(0.187g;l.OOmmol)、7V-Boc氨基乙醇(0.39ml;2.5mmol)和PPh3(0.655g;2.5mmol)的無水PhH(5ml)溶液中滴加DIAD(0.49ml;2.5mmo1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，用Et20稀釋，洗滌(2x飽和Na2C03，2xH20,鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)，其靜置時(shí)固化。LC/MS(方法A)tR2.95分鐘，m/z330,332(M+H,Br同位素，2%)，352,354(M+Na，Br同位素，40-43%),230,232([M國Boc]+H,Br同位素，100%)。實(shí)施例V-16:6-H(三氟曱基)磺酰基l氧基l-3.4-二氫-2(lH)-異全啉曱酸1,1-二曱基乙酯步驟l:1，2，3，4-四氫-6-異喹啉醇?xì)滗逅猁}按照以下文獻(xiàn)所述方法，在2個(gè)步驟中，自間曱氧基苯乙胺合成標(biāo)題化合物，除了在3-曱氧基苯乙胺經(jīng)Bischler-Naperalski環(huán)化成為中間體6-(曱氧基)-3,4-二氫-l(2H)-異喹啉酮的過程中，用氯曱酸乙酯替代氯曱酸曱酯之外Sail,D丄；Grunewald,G丄.CTzem.1987,30，2208。！HNMR(400MHz,DMSO-4)52.90(t,J=6.2Hz，2H),3.32(m，2H),4.13(t，《/=4.6Hz，2H),6.59(d,/=2.2Hz，1H),6.65(dd,J=8.4，2.3Hz,1H)，7.00(d,/=8.3Hz，1H)，9.00(br.s，2H)。步驟2:6-羥基-3，4-二氫-2(lH)-異奮啉曱酸l，l-二曱基乙酯在室溫下，向1,2，3,4-四氫-6-異喹啉醇?xì)滗逅猁}(1.29g;5.63mmol;以上步驟l)和Et3N(3.13ml;22.5mmol)的CH2C12(30ml)和THF(5ml)的漿液中加入(Boc)20(2.46g;11.3mmol)的THF(20ml)溶液。混合物在室溫下攪拌72小時(shí)并真空濃縮。殘余物溶于CH2C12中，用H20洗滌。含水洗滌液用CH2Cl2反萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2(30ml)中，加入哌啶(30ml),將混合物在室溫下攪拌過夜并真空濃縮。殘余物溶于EtOAc中，洗滌(3xH20，鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物重新溶于EtOAc中，經(jīng)洗滌(2xlMKHS04，H20，鹽水)，干燥(Na2S04),過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。&NMR(400MHz，CDCl3)S1.49(s，9H),2.76(t，/=5.9Hz,2H),3.61(br.t,/=5.8Hz,2H)，4.49(s,2H),5.58(br.s,1H),6.63(未分辨的d,1H),6.68(br.d,8.4Hz，1H),6.95(d，《/=8.2Hz,1H)。步驟3:6-U(三氟曱基)磺?；趸?，4-二氫-2(lH)-異喹啉甲酸l，l-二曱基乙酯在(TC，在2分鐘內(nèi)，向6-羥基-3,4-二氫-2(lH)-異喹啉曱酸1,1-二曱基乙酯(0.146g;0.586mmol)和Et3N(0.17ml;1,2mmol)的CH2C12(5ml)溶液中滴加Tf2O(0.11ml;0.67mmo1)。將混合物攪拌過夜，逐漸升溫至室溫，用CH2Cl2稀釋，經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)，其緩慢固化。！HNMR(400MHz,CDC13)S1.49(s，9H),2.87(t,/=5.7Hz,2H)，3.66(br.t，J=5.5Hz,2H),4.59(s,2H),7.04國7.12(m,2H)，7.18(d,>/=8.4Hz,1H)。實(shí)施例V-17(u23368-24-l):7-{(三氟曱基)磺?；?氧基}-3,4-二氫-2flH)-異喹啉甲酸1,1-二曱基乙酯按照實(shí)施例V-16所述方法，自4-曱氧基苯乙胺獲得標(biāo)題化合物，除了在N-保護(hù)期間用(Boc)20(步驟2):實(shí)施例V-17中用1:1EtOH/1MNaOH作為溶劑；省略E^N之外；在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)物經(jīng)真空濃縮，殘余物用2MKHS04酸化，用EtOAc萃取，干燥并真空濃縮，直接得到中間體7-羥基-3,4-二氫-2(lH)-異喹啉曱酸1,1-二曱基乙酯(黃褐色固體)。7-羥基-中間體(u22816-72-3):NMR(400MHz,CDC13)S1.42(s,9H)，2.63(未分辨的t,2H),3.49(未分辨的t,2H)，4.38(br.s,2H),6.51(br.s,1H),6.57(br.d，J=7.9Hz,1H)，6.93(d,/=7.9Hz，1H),9.21(br.s，1H)。7-三氟曱磺酸西旨(標(biāo)題化合物)^NMR(400顧z，CDC13)51.50(s,9H),2.85(t,J=5.5Hz,2H)，3.66(t，J=5.4Hz，2H),4.59(s，2H),7.03(未分辨的d，1H)，7.07(部分分辨的dd，J涵。=8.5Hz,1H)，7.21(d，《/=8.4Hz,1H)。實(shí)施例V-18:(4,4-二甲基環(huán)己基)(2-{4-(4.4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基1氧基}乙基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯將{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸酯(0.529g;1.24mmol;以上實(shí)施例V-8)、二硼酸二頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(0.439g;1.86mmol)、KOAc(0.365g;3.72mmo1)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.030g;0.037mmol)與無水DMSO(5ml)的混合物用N2吹掃5分鐘，再在N2下加熱至80°C。過16.5小時(shí)后，冷卻混合物，倒入H20并用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04)，吸附到少量硅膠上并通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷),得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。LC/MS(方法A)tR3.50分鐘，m/z474(M+H,26%),374([M-Boc]+H，100%)。實(shí)施例V-19:(4,4-二曱基環(huán)己基){4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基〗苯基1甲基}絲曱酸1,1-二曱基乙酯按照實(shí)施例V-18所述方法，自[(4-溴苯基)曱基](4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸l,l-二曱基乙酯(實(shí)施例V-ll)合成標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)tR3.48分鐘，m/z444(M+H，19%),466(M+Na,100%)。實(shí)施例V-20:6-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,4-二氫-2(lHV異全啉甲酸1,1-二曱基乙酯按照實(shí)施例V-18所述方法，自6-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}-3,4-二氫-2(lH)-異喹啉甲酸l,l-二曱基乙酯(實(shí)施例V-16)制備標(biāo)題化合物。畫R(400MHz,DMSO陽4)5ppm1.28(s，12H),1.42(s，9H),2.78(t,/=6.1Hz，2H)，3.54(t,/=6.0Hz,2H),4.50(br.s"2H),7.16(d7=7.8Hz,1H),7.45(d，J=1.4Hz，2H)。實(shí)施例V-21:5-溴-7V-f4,4-二曱基環(huán)己基)-2,3-二氫-lH-茚-l-胺在N2下，通過注射器向5-溴畫l-茚滿酮(0.449g;2.13mmol)和4，4-二曱基環(huán)己胺(2.24mmol;注釋l)漿液中加入Ti(0/Pr)4(0.94ml;3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，加入NaBH3CN(0.134g;2.13mmol)的EtOH(5ml)溶液，再繼續(xù)攪拌4小時(shí)。加入水，全部內(nèi)容物通過硅藻土墊過濾(洗滌2xEtOH,2xTHF)。合并的濾液和洗滌液經(jīng)真空濃縮，殘余物溶于CH2Cl2并在1NNaOH中攪拌1小時(shí)。分離各層，水層用CH2Cl2萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物溶于MeOH/THF/HOAc(分別是15ml/3ml/0.3ml)，加入NaBH3CN(0.134g;2.13mmo1)，混合物在室溫下攪拌過夜。17小時(shí)后，混合物經(jīng)真空濃縮，在CH2CVlNNaOH之間分配，分離各層。水層用CH2Cb萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷；注釋2)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色糖漿狀物)。LC/MS(方法A)tR1.79分鐘；w/z322,324(M+H，Br同位素)。注釋l:通過在飽和Na2C03/Et20之間分配，干燥有機(jī)層(經(jīng)Na2S04)并真空濃縮，自等摩爾(濃度)量的鹽酸鹽(實(shí)施例III-l步驟1)得到4，4-二曱基環(huán)己胺，然后可使用。注釋2:胺-官能化硅膠(TeledyneIsco目錄號(hào)68-2203-102)用于純化。實(shí)施例V-22:{4-『0,3-二氫-1好-茚-2-基絲)曱基1-3,5-二氟苯基}硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>將2，3-二氫-l/f"茚-2-胺(0.780ml，5.99mmol)、(3,5-二氟-4-曱?；交?硼酸(1.0g,5.99mmol)和乙酸(0.710ml，12.0mmol)與THF(12ml)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向所得溶液中加入NaBH(OAc)3(3.81g，18.0mmo1),混合物在室溫下攪拌16小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc稀釋，然后用飽和Na2C03洗滌。合并的各層經(jīng)過濾，濾餅用H20和EtOAc洗滌，得到{4-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-3,5-二氟苯基}硼酸(米色玻璃狀物)。LC/MS(方法A)tR0.48分鐘；m/z304(M+H)。式VI化合物實(shí)施例VI-1:(2-{〖4'-(乙?；?^)-4-聯(lián)苯基1氣基}乙基)(4,4-二曱基環(huán)己基YtJ^甲酸1,1-二曱基乙酯在室溫下，將{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸U-二曱基乙酯(0,085g;0.20mmol;實(shí)施例V-8)、[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(0.040g;0.22mmo1)、PdCl2(dppf>CH2Cl2(0'005g;0.006mmol)、Na2C03(2ml2M溶液)和DME(2ml)的混合物用N2吹掃10分鐘，在80°加熱1小時(shí)(直到根據(jù)LC/MS判斷芳基溴已消耗完)。冷卻后，混合物在EtOAc/H20之間分配，分離各層，水層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2SQ4),過濾并真空濃+H,100%)。按照實(shí)施例VI-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基卣化物/三氟曱磺酸酯和芳基硼酸/酯制備下列實(shí)施例化合物。表H:式IV或V化合物經(jīng)Suzuki偶^t^應(yīng)制備式VI化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>實(shí)施例VI-15:(4,4-二曱基環(huán)己基)(2-{『3，-(1,2,4-嗨二唑-3-基)-4-聯(lián)苯基1氧基}乙基)M曱酸U-二曱基乙酯步驟1:{2-[(3'-^^-4-聯(lián)苯基)氧基乙基}(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基甲酸l，l-二甲基乙酯將間氰基苯基硼酸(0.086g;0.59mmo1)、{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1，l-二曱基乙酯(0.250g;0.59mmol;實(shí)施例V畫8)、PdCl2(dppf>CH2Cl2,2MNa2C03(4ml)和DME(4ml)的混合物用N2吹掃5分鐘，然后加熱至80。C5小時(shí)。冷卻后，混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，洗滌液用EtOAc反萃取(x2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)，吸附到最少量硅膠上并通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。'HNMR(400MHz，CDC13)50.92(s，3H),0.94(s,3H,部分重疊0.92)，1.21-1.87(m，17H)，3.45-3.63(m,2H),3.88(br.s，1H),4.10(br.s,2H),7.00(m,2H),7.49(m,2H),7.52(d，J=7.8Hz，1H;部分重疊7.49)，7.58(d,J=7.6Hz,1H)，7.77(部分分辨的ddd,/。池。=7.8Hz,1H)，7.82(未分辨的dd，1H)。步驟2:(4，4-二曱基環(huán)己基)(2-{[3'-(1，2，4-嗨二唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]氧基}乙基)M甲酸l，l-二曱基乙酯在室溫下，向{2-[(3'-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基]乙基}(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1,l-二曱基乙酯(0.125g;0.279mmol;以上步驟l)的EtOH(2.5ml)溶液中加入羥胺溶液(0.25ml50wt。/。水溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)，真空除去揮發(fā)物(lxp固echase)。殘余物溶于原曱酸三曱酯(2ml)，加入TsOH'H20(0.0025g;0.013mmo1)，混合物在密封管中在IO(TC加熱1小時(shí)。冷卻后，將混合物吸附到少量硅膠上并通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。LC/MS(方法A)tR3.34分鐘，m/z492(M+H,5%),514(M+Na,100%)，392([M-Boc]+H,53%)。實(shí)施例VI-16:",4-二曱基環(huán)己基)『(3'-{〖(2-苯基乙基)絲1羰基卜4-聯(lián)苯基)曱基1#^曱酸1,1-二曱基乙酯步驟1:4，-[((4，4-二曱基環(huán)己基){[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}絲)曱基卜3-聯(lián)苯曱酸曱酯將裝有隔膜密封的回流冷凝器并裝入[(4-溴苯基)甲基](4，4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸U-二曱基乙酯(0.988g;2.49mmol;實(shí)施例V-ll)、(3畫[(曱氧基)羰基]苯基〉硼酸(0.493g;2.74mmol)、Pd(OAc)2(0.0028g;0.012mmol)和2-(2'，6'-二曱氧基聯(lián)苯基)二環(huán)己基膦(S-Phos;0.010g;0.025mmol)的燒瓶反復(fù)幾次抽氣并回填充入N2。通過穿過冷凝器隔膜的注射器加入PhMe/EtOH(4:l(體積)，7.5ml)和2MNa2C03,將所得混合物加熱回流2小時(shí)(直到觀察到芳基溴消耗掉)。冷卻后，將混合物倒入EtOAc/7K中，全部內(nèi)容物通過0.45jimPTFE膜濾器過濾并分離各層。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物/糖漿狀物)。！HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm0.85(s，6H)，1.07-1.79(m,18H)，3.89(s,3H),4.42(br.s.，2H),7.36(d，J=8.03Hz,2H)，7.62(t,J=7.85Hz，1H),7.67(d,J=8.03Hz，2H)，7.95(t，J=6.96Hz，2H),8.18(s,1H)。步驟2:4'-[((4，4-二甲基環(huán)己基){[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-曱基]-3-聯(lián)苯曱酸95將4'-[((4，4-二甲基環(huán)己基){[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}-氨基)曱基]-3-聯(lián)苯曱酸曱酯(0.850g;1.88mmo1)、UOH'H20(0.395g;9.40mmol)、水(2ml)和THF(20ml)的混合物加熱回流24小時(shí)，冷卻并真空濃縮。殘余物在EtOAc/lNKHS04之間分配，分離各層，有機(jī)層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(無色泡沫狀物)。LC/MS(方法E)tR0.77分鐘；m/z464(M-H)。步驟3:(4，4-二甲基環(huán)己基)[(3'-{[(2-苯基乙基)氨基1-羰基}-4-聯(lián)苯基)曱基lM曱酸l，l-二曱基乙酯向4'-[((4,4-二甲基環(huán)己基){[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-曱基]-3-聯(lián)苯曱酸(0.100g;0.23mmol)的DMF(2ml)溶液中加入DIEA(0.035ml;0.25mmol)和HATU(0.095g;0.25mmo1)。讓溶液在室溫下老化5分鐘，再加入苯乙胺(0.031ml;0.25mmo1)。45分鐘后，混合物在EtOAc和半飽和Na2C03之間分配，分離各層，水層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。LC/MS(方法E)tRl.l9分鐘；w/z541(M+H)。按照實(shí)施例VI-16步驟3所述的方法，自4'-[((4，4-二甲基環(huán)己基){[(1,1-二甲基乙基)氧基]-羰基}氨基)曱基]-3-聯(lián)苯曱酸(實(shí)施例VI-16步驟2)和合適的胺制備下列化合物。表I:來自實(shí)施例VI-16步驟2的酰胺偶f^應(yīng)的式VI化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實(shí)施例VI-20:2,3-二氫-lJ7-茚-2-基U3'-(l好-咪唑-4-基)-4-聯(lián)苯基l曱基}M甲酸U-二曱基乙酯步驟1:2，3-二氫-1好-茚-2-基[(3'-甲?；?4-聯(lián)苯基)-曱基絲甲酸l，l-二曱基乙g旨按照實(shí)施例VI-16步驟1所述方法，自[(4-溴苯基)曱基]2,3-二氫一1//_茚_2-基氨基曱酸l，l-二曱基乙酉旨(實(shí)施例V-13)和3-曱?；交鹚嶂苽錁?biāo)題化合物。^NMR(400MHz,DMSO-c/6)Sppm1.35(s，9H)，3.00(d，J:8.56Hz,4H),4.51(br.s"2H)，7.06國7.19(m,4H),7.34(d,^7=8.03Hz，2H)，7.69(t，J:7.67Hz，1H)，7.72-7,77(m,2H)，7.86-7.91(m,1H)，8.01-8.06(m，1H)，8.19畫8.24(m,1H)，10.10(s,1H)。步驟2:2，3-二氫-1好-茚-2-基(3'-{4-[(4-曱基苯基)-磺?；?4，5-二氫-1，3-嗯唑-5-基}-4-聯(lián)苯基)曱基絲曱酸l，l-二曱基乙酯在室溫下，向2,3-二氫-17/-茚-2-基[(3'-曱酰基-4-聯(lián)苯基)-曱基]氨基曱酸1,l-二曱基乙酯(0.188g;0.44mmol)和TosMIC(0.086g;0.44mmol)的EtOH溶液中加入NaCN(0.002g;0.04mmo1)。混合物攪拌30分鐘，用水稀釋，用EtOAc萃取(x3)。合并的有才M目經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)，無需進(jìn)一步純化就可使用。&NMR(400MHz，DMSO-^)Sppm1.35(s,9H),2.41(s，3H),2.99(d,J=8.38Hz，4H)，4.50(br.s"2H),5.65(dd,J=5.98,1.69Hz,1H),5.96(d,J=5.89Hz，1H),7.07-7.18(m,5H)，7.25(部分分辨的dd,J=7.85Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.40(未分辨的dd,1H),7.46-7.52(m,3H),7.57-7.64(m，2H)，7.68(dd,^^8.03，1.25Hz，式VII式VII中間體中間體I-VII-1:(2-{〖3'-^^羰基)-2-甲基-4-聯(lián)苯基1氧基}乙基)絲曱酸l,l-二曱基乙酯1H)，7.74(d,/=1.25Hz,1H)，7.83-7.90(m，2H)。步驟3:2，3-二氫-1仏茚-2-基{[3，-(1樂咪唑-4-基)-4-聯(lián)苯基甲基}絲甲酸l，l-二甲基乙酯將2,3-二氫-1//-茚-2-基[(3'-{4-[(4-曱基苯基)-磺?；鵠-4，5-二氫-1,3-噁唑-5-基}-4-聯(lián)苯基)曱基]氨基曱酸1,l-二曱基乙酯(0.260g;0.418mmol)和NH3的MeOH(5ml7M溶液)的混合物密封在壓力管中，在90。C加熱。51小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，將新配的NH3的MeOH加入到殘余物中，再繼續(xù)加熱15小時(shí)。冷卻后，全部內(nèi)容物吸附到最少量硅藻土上并通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膜狀物)。！HNMR(400畫z,CDC13)5ppm1.42(s,9H)，2.94-3.18(m，7=15.87,15.79，15.79，8.20Hz,4H),4.48(br.s.，2H),4.65曙5.22(br.m，1H)，7.13(s，6H)，7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.39-7.51(m，3H),7.54-7.60(m,2H)，7.64-7.71(m，3H),7.96(br.s.，1H)。式VII化合物{2-[(4-溴-3-曱基苯基)氧基]乙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.102g，0.31mmol;實(shí)施例V-15)、3-(氨基羰基)苯基硼酸(0.056g;0.34mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.0075g;O.Olmmol)、D廳(2ml)和2MNa2C03(2ml)的混合物通過用N2吹掃而脫氣(5-10分鐘)，然后在80。C攪拌5.5小時(shí)。冷卻后，混合物用EtOAc稀釋，洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色泡沫狀物)。LC/MS(方法A)2.59分鐘，m/z371(M+l，2%)，392(M+Na,53%)，271([M-Boc]+H,100%)。按照I-VII-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基鹵化物/三氟曱磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列中間體。表J:式VII化合物的中間體實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注i-vn-2{2-[4'-(氨基-羰基)-3-聯(lián)苯基]乙基}#^曱酸l，l-二曱基乙酯注釋5使用芳基溴V-14和4-(氨基羰基)苯基硼酸。注釋1,2I-VII-3ln、04-[4H氨基-羰基)-3-聯(lián)苯基]-l-哌啶曱酸l,l-二甲基乙酯注釋6使用4(氨基羰基)苯基硼酸和相應(yīng)的芳基鹵。注釋1，2實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注I-VII-40{5-[3-(氨基羰基)苯基]-2,3-二氫-1//-茚-2-基}氨基曱酸l，l-二曱基乙酯注釋7使用實(shí)施例III-12步驟1的產(chǎn)物作為芳基溴和3-(氨基羰基)苯基硼酸。注釋3I-VII-50z6-[3-(氨基羰基)-2-曱基苯基]-3,4-二氫-2(l印-異喹啉甲酸U-二甲基乙酯LC/MS(方法A)2.61分鐘；w/z367(M+H)使用芳基溴IV-2和芳基硼酸酯V-20。注釋3I-VII-66-[3-(氨基羰基)-2-氟苯基]-3，4-二氬-2(lH)-異會(huì)啉曱酸1,1-二曱基乙酯LC/MS(方法A)2.6分鐘；m/z371(M+H,5%),315([M-C4H8]+H,100%),271([M-Boc]+H，70%)使用芳基溴IV-16和芳基硼酸酯V陽20。注釋3101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>注釋l用1:1乙腈/0.4MNa2C03替代DME/2MNa2C03。用Pd(PPh3)4替代PdCl2(dppf>CH2Cl2。注釋2省略色鐠純化。注釋3用4:1PhMe/EtOH替代DME。注釋4用2-(2',6'-二曱氧基聯(lián)苯基)二環(huán)己基膦(S-Phos)/Pd(OAc)2替代PdCl2(dppf).CH2Cl2。注釋5(I-VII-2)!HNMR(400MHz，DMSO陽^)Sppm1.33(s，9H);2.75(t,/=7.3Hz,2H);3.19(m，2H);6.91(t,■/=5.5Hz,1H);7.20(d,J=7.51，1H),7.38(m,2H),7.53(m，2H),7.72(d,/=8.2,2H)，7.92(d,■/=8.4，2H),8.01(br.s,1H)。注釋6(I-VII-3)'HNMR(400MHz,DMSO-^)5ppm1.39(s，9H),1.50-1.61(qd，2H),1.78(br.d,2H),2.71-2.77(br.m，3H),4.01-4.09(br.d,2H),7.25(d,1H),7.36-7.40(m,2H),7.52-7.56(m，2H),7.73(d，2H),7.93(d,2H)，8.00(s,1H)。注釋7(I-VII-4)&NMR(400MHz,DMSO-flf6)5ppm1.40(s,9H)，2.82(td,J=15.1,7.0Hz，2H)，3.16(td,J=14.3,7.7Hz，2H),4.26(app.sext,J=7.0Hz，1H),7.21(d,J=6.6Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.43(br.s"1H),7.46-17.54(m,2H),7.55(s,2H),7.77(d,J=8,0Hz,1H)，7.82(d,J=7.7Hz,1H),8.07-8.15(m,2H)。中間體I-VII-9:6-f3-(絲羰基)苯基卜3,4-二氫-2(lH)-異喹啉甲酸1,1-二甲基乙酯將3-(氨基羰基)苯基硼酸(0.663g;4.0mmol)、6-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氬-2(1H)-異喹啉曱酸l,l-二曱基乙酯(1.28g;3.35mmol;實(shí)施例V-16)的DMF(10ml)溶液用N2吹掃10分鐘，加入K3P04(1.7g;8.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.193g;0.17mmol)，將混合物在100。C攪拌2小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)和干燥(Na2S04)。通過過濾，從水層中收集殘余固體，風(fēng)干，溶于熱EtOH中，與干燥的EtOAc萃取液合并。全部內(nèi)容物都吸附到最少量硅膠上并通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法B)2.69分鐘；m/z297([M-C4H8]+H,70%)，253([M-Boc]+H,74%)。中間體I-VII-10:7-『4-(氨基-羰基)苯基l-3,4-二氫-2flHV異喹啉曱酸1,1-二曱基乙酯按照I-VII-9所述方法，自7-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2(lH)-異喹啉曱酸l,l-二曱基乙酯(實(shí)施例V-17)和4-(氨基羰基)-苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。黃褐色固體；LC/MS(方法A)2.62分鐘；m/z353(M+H,75%),297([M-C4H8]+H，100%)。注釋也可采用類似于I-VII-1的常規(guī)雙相條件制備中間體i-vn-9和i-vn-io，然而，就我們而言，證明上述無水條件對(duì)四氫異會(huì)啉(THiQ)三氟甲磺酸鹽的收率更高。式vn化合物實(shí)施例VII-1:4'-『(2-氨基乙基)氧基l-2'-甲基-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸逸在室溫下，向(2-{[3'-(氨基羰基)-2-曱基-4-聯(lián)苯基]氧基}乙基)氨基曱酸1,l-二曱基乙酯(0.090g;0.24mmol;I-VII陽2)和Et3SiH(O.lml;0.6mmol)的CH2C12(5ml)溶液中一次性加入TFA(lml)。將混合物老化2小時(shí)，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(淺黃色膠狀物)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)1.18分鐘，w/z271(M+H)。實(shí)施例VII-2:3'-(2-^J^乙基)-4-聯(lián)苯曱酰胺在室溫下，向{2-[4'-(氨基羰基)-3-聯(lián)苯基]乙基}-氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(1.81g,0.005mol)的CH2C12(50ml)溶液中一次性加入三氟乙酸(15ml)。1小時(shí)后，混合物在水浴中冷卻，加入1MK2C03(200ml)和氯仿。水相用乙酸乙酯、二氯曱烷和氯仿的混合物萃取幾次。通過過濾收集殘余固體，得到標(biāo)題化合物(白色固體)；LC/MS(方法A)1.04分鐘；m/z241(M+H)。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)和真空濃縮，得到額外批次的標(biāo)題化合物(與以上收集的固體合并)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。實(shí)施例VII-3:3'-M-哌咬基)-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽將4-[4'-(氨基羰基)-3-聯(lián)苯基]-l-哌啶甲酸1，l-二甲基乙酯(0.95g,0.0025mol;I-VII-3)和4NHC1的二嚼烷(5ml)與二氯甲烷(5ml)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。過濾收集所得固體，用二氯曱烷、乙醚洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)1.17分鐘；w/z281(M+H)。實(shí)施例VII-4:3-(l,2,3,4-四氫-6-異會(huì)啉基)苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>在室溫下，向6-[3-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氫-2(lH)-異喹啉曱酸U誦二曱基乙酯(0.725g;2.20mmol;I誦VII-9)和Et3SiH(0.88ml;5.5mmol)的CH2C12(25ml)溶液中一次性加入TFA(10ml)?；旌衔锢匣?小時(shí)并真空濃縮(2xPhMechase)。殘余物在飽和Na2C(VCHCl3之間分配(注釋l)，分離各層，水層用CHCl3萃取(x4)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。^NMR(400應(yīng)z，DMSO-c4)5ppm2.76(t,W.7Hz，2H),2.96(t，《/=5.8Hz,2H),3.87(s,2H),7.11(d,J=7.9Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H),7.51(t,7=7.8Hz，1H),7.78(ddd,/=7.7，1.8,1.1Hz，1H)，7.82(ddd，《/=7.8,1.4，1.3Hz,1H)，8.10(s，1H)，8.12(t,凡6Hz,1H)。注釋1在用CHC13萃取期間加入少量MeOH，以便溶解固體殘余物。實(shí)施例ajVII-5:3畫(2-#^誦2,3畫二氫畫1好誦茚國5誦基)苯曱酰胺按照實(shí)施例VII-4所述方法，自{5-[3-(氨基-羰基)苯基]-2,3-二氫-1//-茚-2-基}氨基曱酸1，l-二曱基乙酯(I-VII-4)制備標(biāo)題化合物。&畫R(400MHz，DMSO-A)Sppm1.71(br.s"2H),2.55-2.69(m，2H),3.00-3.14(m,2H),3.68-3.77(m,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H)，7.42(s，1H)，7.46(dd,J=7.7，1.8Hz,1H)，7.51(t，J=7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.77(app.ddd，J=7.8，1.8,1.1Hz,1H),7.82(app.ddd,J=7.8，1.7,1.2Hz,1H)，8.10(br.s.，1H)，8.12(t,J=1.7Hz,1H)。實(shí)施例VII-6:3'42-絲乙基)-3-聯(lián)苯甲酰胺按照實(shí)施例VII-4所述方法，自{2-[3'-(氨基羰基)-3-聯(lián)苯基]乙基}氨基曱酸U-二甲基乙酯(I-VII-8)制備標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz，DMSO-^)Sppm1.43(br.s"2H)，2.68畫2.75(m，2H),2.79-2.85(m，2H),7.23(d，J=7.7Hz,1H),7.39(app.t，J=7.8Hz,1H),7.44(br.s"1H),7.50-7.56(m，3H),7.81(app.ddd，J=7.8，1.8,1.2Hz,1H)，7.85(app.ddd，J=7.7，1.6,1.1Hz，1H),8.11(br,s.,1H),8.14(app.t，J=1.6Hz,1H)。實(shí)施例VII-7:4'-(2-絲乙基V3-聯(lián)苯曱酰胺106<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>按照用于中間體I-VII-1的所述方法，自3-(氨基羰基)-苯基硼酸和4-溴苯乙胺制備標(biāo)題化合物，除了用4:1PhMe/EtOH作為有機(jī)溶劑(替代DME)并省略色譜純化步驟之外。LC/MS(方法E)0.53分鐘；m/z241(M+H)。式IX化合物式IX式IX中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>用下列化合物作為式IX化合物的前體，在本文撰寫期間還無法方便地從供應(yīng)商處購得。中間體I-IX-1:4-溴-3-曱基苯曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在-40"C，在5分鐘內(nèi)，向4-溴-3-甲基千腈(0.975g;5.00mmo1)的無水CH2C12(7.5ml)溶液中滴加DIBAL-H(7.5ml1M的己烷溶液；7.5mmo1)?；旌衔镌?40。C攪拌30分鐘，從冷卻浴中移出，在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物在冰浴中冷卻，滴加MeOH猝滅過量氫化物。攪拌20分鐘后，加入Rochelle氏鹽(飽和水溶液)，混合物在室溫下攪拌過夜，分離各層。水層用CH2C12萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04),過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)(注釋1)。^NMR(400MHz,CDC13)52.49(s，1H)，7.56(dd，《/=8.2Hz，1.8Hz，1H)，7.72(d,/=8.2Hz,1H),7.74(d，/=1.7Hz，1H,部分重疊7.72),9.96(s，1H)。注釋1標(biāo)題化合物在空氣中靜置時(shí)會(huì)快速氧化為苯曱醛和苯曱酸的混合物。中間體I-IX-2:4-溴-2-曱基苯甲醛按照實(shí)施例I-IX-1所述的方法，自4-溴-2-曱基千腈制備標(biāo)題化合物，除了以下條件以外反應(yīng)溫度為-78。C(替代-40。C);反應(yīng)物用MeOH在-78。C(而不是冰浴溫度)猝滅，再在-78。C加入6MHC1(而不是飽和Rochelle氏鹽)；猝滅后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘(而不是過夜)。無色油狀物；&畫R(400MHz，CDC13)52,65(s，3H),7.45(br.s，1H)，7.51(dd,J=8.3，1.7Hz,1H)，7.66(d，J=8.2Hz，1H)，10.22(s,1H)。中間體I-IX-3:三氟曱磺酸4-曱?；?2-(曱氧基)苯酯在0°C,在2分鐘內(nèi)，向4-羥基-3-(曱氧基)苯曱醛(0.760g;5.00mmol)和Et3N(1.39ml;10.0mmol)的無水CH2C12(10ml)溶液中滴力口Tf20(0.92ml;5.5mmol)。讓混合物緩慢升至室溫(過夜)，用CH2C12稀釋，洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色108語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色油狀物)。^NMR(400MHz,CDC13)S4,01(s，3H),7.42(d，J=8.2Hz,1H)，7.52(dd,/=8.2,1.8Hz，1H),7.57(d，/=1.7Hz,1H)，9.99(s,1H)。中間體I-IX-4n-17):三氟曱磺酸2-氯-4-曱?；锦iH按照以上實(shí)施例I-IX-3所述的合成方法，自3-氯-4-羥基苯曱醛合成標(biāo)題化合物。畫R(400MHz,CDC13)S7.56(d,/=8.5Hz，1H),7.89(dd，/=8.5Hz,1.9Hz,1H),8.07(d，y=1.9Hz，1H),10.01(s，IH)。中間體I-IX-5fl-18):三氟甲磺酸2-氟-4-曱?；锦グ凑找陨蠈?shí)施例I-IX-3所述的合成方法，自3-氟-4-羥基苯曱醛合成標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDCl3)57.56(m，1H),7.80(m,2H)10.01(d，7=1.5Hz，IH)。中間體I-IX-6fl-19):4-碘-3-(三氟曱基)芐腈在隱10。C,在10分鐘內(nèi)，向4-氨基-3-(三氟曱基)芐腈(5.48g;29.5mmol)的HBF4(50ml;48%)的漿液中分批加入NaN02(2.24g;32.4mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，過濾收集沉淀的固體(注釋l)和(不要耽擱)分批加入到KI(7.84g;47.2mmol)的丙酮/水溶液(50ml40%(體積)溶液)中。加入10。/。(重量)Na2S2C)3使混合物脫色，過濾收集沉淀，用水洗滌，在PhMe中打漿。將漿液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(淺橙色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。NMR(400MHz，DMSO-4)57.83(dd,J=8.1，1.6Hz，1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H)，8.37(d，/=8.1Hz，1H)注釋1不讓固體在濾器上完全干燥。中間體I-IX-7:244-硪-2-(三氟曱基)苯基1-1,3-二氧雜環(huán)戊烷在-40。C,在5分鐘內(nèi)，向4-碘-2-(三氟曱基)千腈(1.89g;6.38mmo1，注釋l)的CH2C12(15ml)溶液中滴加DIBAL-H(9.6ml1.0M的CH2C12溶液；9.6mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，通過滴加MeOH而猝滅，并從冷卻浴中移出。向仍然冷卻的混合物中緩慢加入HC1(10ml6M溶液)，在室溫下攪拌30分鐘后，分離各層。水層用CH2Cl2萃取(x2),合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物溶于PhH(15ml)以及TsOH'H20(0.12g;0.64mmol)和乙二醇(3,5ml;63mmol)中，用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)將溶液加熱回流2小時(shí)以除去水分。冷卻后，混合物用溶劑稀釋，洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色油狀物)。！HNMR(400MHz，CDC13)5ppm4.00-4.11(m，2H)，4.11-4.24(m,2H)，6.06(s,1H),7.54(d，/=8.4Hz:1H),7.93(d，/=8.4Hz,1H)，7.99(s,1H)。注釋l:4-碘-2-(三氟甲基)千腈可購自多家供應(yīng)商；例如ApolloScientificLtd,Bredbury，Stockport,Cheshire,UK。中間體I-IX-8:4-(l,3-二氣雜環(huán)戊烷-2-基)-3"三氟曱基)苯基硼酸按照實(shí)施例V-18所述方法，自2-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]-l,3-二氧雜環(huán)戊烷(實(shí)施例I-IX-7)制備標(biāo)題化合物，除了以下例外在加入親電試劑之前，芳基碘和Z-PrMgCl老化45分鐘(而不是30分鐘)；用硼酸三甲酯作為親電試劑(替代2-異丙氧基-4，4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)；干燥的有機(jī)萃取物濃縮至干并用Et20/己烷研磨(替代快速色譜法)。白色固體。LC/MS(方法A)2.22分鐘，w/z417({2[M-gylcol]_H20}-H，23%)，217([M-glycol]國H,57%),189(100%,-ve離子)。式IX4t合物實(shí)施例IX-1:4'-曱酰基-3-聯(lián)苯曱酰胺將4-溴苯曱醛(2.78g;15.0mmo1)、[3-(氨基羰基)-苯基]硼酸(2.72g;16.5mmol)、PdCl2(dppf>CH2Cl2(0.306g;0.38mmol)、DME(25ml)和Na2C03(25ml2M溶液)的混合物用N2吹掃20分鐘并加熱回流90分鐘(通過LC/MS觀察芳基溴的消耗)。冷卻后，混合物在EtOAc/H20之間分配，分離各層，水層用EtOAc萃取(x2)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(H20，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(黃褐色固體)。LC/MS(方法A)1.91分鐘，m/z226(M+H)。按照實(shí)施例IX-1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基卣化物/三氟曱磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列實(shí)m施例化合物。表K:通過Suzuki交叉偶聯(lián)，自式IV的芳基卣或式IX的中間體制備式IX化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注IX-2H4'-曱?；?2-曱基-i,r-聯(lián)苯-3-曱酰胺LC/MS(方法A)1.88分鐘，附/z240(M+H)使用IV-2和4-曱?；交鹚帷X-3H4'-曱?；?6-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)2.13分鐘；m/z240(M+H)使用IV-1和4-曱?；交鹚帷X-4H4'-甲?；?2'-甲基-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)2.05分鐘；附/z240(M+H)使用3-(氨基羰基)-苯基硼酸和I-IX-1。IX-53'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)1.90分鐘；w/z226(M+H)使用3-(氨基-羰基)苯基硼酸和3-溴苯甲醛。112<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注IX-10H2'-氟-4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)1.98分鐘；附/z244(M+H)使用3-(氨基羰基)-苯基硼酸和I-IX-5。注釋1,2IX-11H4'-甲?；?5-甲基-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)2.09分鐘；w/z240(M+H)使用IV-9和4-甲?；交鹚?。IX-12H2-氟-4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法B)1.92分鐘；ot/z244(M+H)使用IV-16和4-曱?；交鹚帷Ｗ⑨?，2IX-13H2-氯-4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法B)1.85分鐘；w/z260(M+H)使用IV-13和4-曱?；交鹚帷Ｗ⑨?114<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注IX-18H4'-(liZ-咪唑-2-基)-3-聯(lián)苯曱醛注釋8使用IV-22和3-曱?；交鹚帷Ｗ⑨?IX-19Oynh2H3-(5-曱?；?2-吡咬基)-苯曱酰胺LC/MS(方法B)1.63分鐘；附/z227(M+H)使用3-(氨基羰基)-苯基硼酸和3-曱?；?6-溴吡啶。注釋2IX-200、。H2-(4'-曱酰基-1，1'-聯(lián)苯-3-基)乙酰胺LC/MS(方法B)2.04分鐘，m/z240(M+H)使用IV-15和4-曱?；交鹚?。注釋2IX-21H2N、NH3'-(5-氨基-3-異嗯唑基)-4-聯(lián)苯甲醛LC/MS(方法B)2.27分鐘；w/z265(M+H)使用IV-34和4-曱?；交鹚帷Ｗ⑨?,3116<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注IX-2704'-氟-3'-曱?；?4-聯(lián)苯甲酰胺。LC/MS(方法A)1.99分鐘；/m/z244(M+H)使用2-氟-5-溴苯曱醛和4-(氨基-羰基)苯基硼酸。注釋2，4IX-2802'-氟-3'-甲酰基-4-聯(lián)苯曱酰胺。LC/MS(方法A)2.05分鐘；ff/z244(M+H)使用2-氟-3-甲?；鹚岷?-氟-3-曱酰基硼酸。注釋2,4IX-2902'-氟-5'-曱?；?4-聯(lián)苯曱酰胺。LC/MS(方法A)1.95分鐘；m/z244(M+H)使用3-溴-4-氟苯曱醛和4-(氨基羰基苯基)硼酸。注釋2,4IX-300CI3'-氯-5'-曱酰基-4-聯(lián)苯曱酰胺。LC/MS(方法A)2.25分鐘；/n/z260(M+H)使用3-溴-5-氯苯曱醛和4-(氨基羰基苯基)硼酸。注釋2,4IX-310Me2'-氟-3'-曱?；?2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺。LC/MS(方法A)2.04分鐘；ot/z258(M+H)使用IV-4和2-氟-3-曱?；交鹚?。注釋2,4118<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注IX-38H廣NaH3'-(l，1-二氧化-1,2，5-噻二唑烷-2-基)-l,l'-聯(lián)苯-4-曱醛LC/MS(方法E)0.67分鐘；m/z303(M+H)使用IV-39和4-曱酰基苯基硼酸。IX-39C^NH2HLC/MS(方法A)1.90分鐘；w/z278(M+H)。使用IV-13和3-氟-4-曱酰基-苯基硼酸(Aldrich)IX-40H3-(6-曱?；?3-吡咬基)-苯曱酰胺LC/MS(方法B)1.54分鐘；w/z227(M+H)使用5-溴-2-曱?；拎ず?-(氨基羰基)苯基硼酸。注釋1用4:1(體積)PhMe/EtOH作為有機(jī)助溶劑(替代DME)。注釋2用Pd(PPh3)4作為催化劑(替代PdCl2(dppf>CH2Cl2)。注釋3用Pd(OAc)2/S-Phos作為催化劑(替代PdCl2(dppf>CH2Cl2)。注釋4用乙腈/0.4MNa2C03替代DME/2MNa2C03。注釋5用K3P04作為堿且二嗯烷作為溶劑替代(Na2C(VDME)。注釋6雜環(huán)N-脫保護(hù)(TFA/CH2Cl2/RT)，緊接著是Suzuki反應(yīng)。注釋7在某些情況下，除了預(yù)期的標(biāo)題化合物之外，通過LC/MS還觀察到標(biāo)題化合物的(二曱基)縮醛和/或半縮醛(推測是由MeOH流動(dòng)相或樣品溶劑和TFA流動(dòng)相添加劑在柱上形成的)。注釋8(實(shí)施例IX-18)&NMR(400MHz,DMSO-c/6)Sppm7.17(br.s"3H),7.71(t,h7.67Hz,1H)，7.84-7.88(m,2H),7.91(ddd,/=7.71,1.29，1.16Hz,1121H),8.03陽8.12(m,4H)，8.07(d，■/=8.56Hz，3H)，8.28(t，/=1.61Hz,1H)，10.11(s,1H),12.62(br.s.,1H)注釋9(實(shí)施例IX-22)NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm7.40(t,■/=7.69Hz,1H)，7.62(ddd,J=13.37,1.70,1.30Hz,1H),7.65(dt,/=17.21,1.70,1.35Hz,1H)，7.68-7.75(m,/=7.65,7.58,7.58,1.74Hz,3H),7.84(br.s.,1H),7.96(t,■/=7.69Hz,1H),10.27(s,1H)注釋10以下給出實(shí)施例IX-15的替代制備方法。實(shí)施例IX-15:3'-氟-4'-曱?；?3-聯(lián)苯甲酰胺f替代制備)在裝有磁力攪拌棒的10ml錐底小管中裝入3-溴苯曱酰胺(0.200g;l.OOmmol;實(shí)施例IV-6)、3-氟-4-曱?；?苯基硼酸(0.185g;l.lmmol)、四正丁基溴化銨(0.323g;l.Ommol)、Pd(OAc)2(O.OOllg;0.005mmol)、K2C03(0.345g;2.5mmol)并用隔膜密封。小管抽空/回填氮?dú)?x3)，通過注射器加入水，將混合物在80。C攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用Et20分層，超聲處理約2分鐘。過濾收集固體并用Et20洗滌，得到標(biāo)題化合物(乳白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)2.02分鐘；m/z244(M+H)。按照以上實(shí)施例IX-15所述方法，并釆用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基鹵化物/三氟曱磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列實(shí)施例化合物。表L:用實(shí)施例IX-15的Suzuki反應(yīng)條件制備式IX化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)備注LC/MS(方法A)IX-41FH3',5'-二氣_4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺1.86,2.02分鐘；附/z308(M+H縮使用3隱(氨基羰基)陽笨基硼酸和4-溴醛，1.86分鐘)-2,6-二氟苯曱醛。262(M+H醛，2.02分鐘)注釋1，2LC/MS(方法A)IX-42H3',5-二氟陽4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺2.02,2.16分鐘；w/z308(M+H縮醛，2.02分鐘)使用IV-17和3-氟-4-曱?；?苯基硼酸(Aldrich)。260(M-H醛，2.16分鐘)注釋2HIX-43H4'-曱?；?iV-甲基-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法B)2.05分鐘；"z/z240(M+H)使用3-(曱基-氨基曱?；?苯基硼酸(Combi-Blocks)和4-溴-苯曱醛。LC/MS(方法A)2.08，2.29分鐘；使用3-(氨基-羰基)IX-44w/z306(M+H縮苯基硼酸和4-溴醛，2.08分鐘)-2-氯-苯甲醛。H260(M-H醛，注釋2，33'-氯-4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺2.29分鐘)注釋l4-溴-2,6-二氟苯曱醛可購自多家供應(yīng)商；例如ApolloScientificLtd.,Bredbury,Stockport,Cheshire,UK。按照實(shí)施例IX-1所述方法，使用Pd(OAc)2/S-Phos作為催化劑，PhMe/EtOH(4:1)作為有機(jī)助溶劑，也可自3-溴苯曱酰胺(IV-6)和3,5-二氟-4-曱?；交鹚?Aldrich)制備實(shí)施例123IX-39化合物。注釋2在某些情況下，除了預(yù)期的標(biāo)題化合物之外，通過LC/MS還觀察到標(biāo)題化合物的(二曱基)縮醛和/或半縮醛(推測是由MeOH流動(dòng)相或樣品溶劑和TFA流動(dòng)相添加劑在柱上形成的)之外。注釋34-溴-2-氯苯曱醛可購自多家供應(yīng)商；例如ApolloScientificLtd.,Bredbury，Stockport,Cheshire,UK。實(shí)施例IX-45:5-"-甲酰基苯基V3-吡啶曱酰胺將5-溴煙酰胺(0,201g;l.OOmmol)、4-甲?；交鹚?0.180g;1.2mmol)、Pd(OAc)2(0.0022g;O.OlOmmol)、S-Phos(0.0082g;0.020mmo1)和K2C03(0.345g;2.5mmol)與正丁醇(3ml)的混合物用氮?dú)獯祾呒s10分鐘，再在80。C加熱1小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用Et20分層，在室溫下超聲處理約5分鐘。過濾收集固體，將濾餅在濾器上風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(無色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。LC/MS(方法A)1.57分鐘；m/z227(M+H)。按照實(shí)施例IX-45所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基卣化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列實(shí)施例化合物。124<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>IX-53H3'_氣_4'_曱?；鵢2-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法A)2.03分鐘；m/z258(M+H)使用IV-2和3-氟-4-甲?；交鹚?Aldrich)。注釋l用K3P04作為堿(替代K2C03),用PhMe作為溶劑(替代正丁醇)，反應(yīng)溫度為90。C(而不是80'C)。注釋2產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)。注釋3加熱5小時(shí)后再加入另外一份芳基硼酸(0.5當(dāng)量)?？偡磻?yīng)時(shí)間為21小時(shí)。注釋4在某些情況下，標(biāo)題化合物與相應(yīng)的(二曱基)縮醛同時(shí)產(chǎn)生，推測是由126MeOH流動(dòng)相(或樣品溶劑)和痕量酸流動(dòng)相添加劑(TFA)在柱上形成的。實(shí)施例IX-54:4'-曱?；?2，-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺步驟l:4'-絲-2'-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯曱酰胺按照實(shí)施例IX-10所述方法，使用Pd(PPh3)4催化劑和PhMe/EtOH(4:1)作為有機(jī)助溶劑，自3-(氨基羰基)苯基硼酸和4-碘-3-(三氟曱基)千腈(I-IX-6)合成標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)2.18分鐘，w/z291(M+H)。步驟2:4'-甲?；?2'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯甲酰胺在-78。C，在3分鐘內(nèi)，向4'-氰基-2'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺(0.239g;l.Olmmol;以上步驟l)的CH2C12(10ml)溶液中滴加DIBAL-H(2.5ml1.0M的CH2C12溶液；2.5mmol)。15分鐘后，加入6MHC1(約5ml)猝滅反應(yīng)物，從冷卻浴中移出，在室溫下攪拌20分鐘。混合物倒入水中，用CH2C12萃取(X3)。合并的有機(jī)相通過珪藻土墊過濾，洗滌(飽和NaHC03，鹽水)，干燥(Na2S04),過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色鐠法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物)。LC/MS(方法B)2.21分鐘，m/z294(M+H)。實(shí)施例IX-55:4，-甲酰基-3V三氟甲基)-l,l'-聯(lián)苯-3-曱酰胺步驟1:4'-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-3，-(三氟曱基)-l，l'-聯(lián)苯-3-甲酰胺按照IX-10所述方法，用P固e/EtOH(4:1)作為有機(jī)助溶劑，自3-(氨基羰基)苯基硼酸和2-[4-碘-2-(三氟甲基)苯基]-l，3-二氧雜環(huán)戊烷(I-IX-7)制備標(biāo)題化合物(無色固體)。LC/MS(方法A)2.38分鐘；m/z338(M+H)。步驟2:4'-曱酰基-3，-(三氟曱基)-l，l，-聯(lián)苯-3-曱酰胺將4'-(l，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-3'-(三氟曱基)-l,l'-聯(lián)苯-3-甲酰胺(0.177g;0.525mmol)加入到HOAc(4ml)和水(lml)的溶液中，混合物在65。C密封管中攪拌1小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入飽和NaHC03中，用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進(jìn)一步純化就可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-^i)5ppm7.55(br.s.，1H)，7.64(t，J=7.76Hz,1H)，7.987.98,1.38,1.16Hz,1H),8.02(ddd，/=7.76,1.87,1.07Hz，1H)，8.18-8.26(m，3H)，8.29(dd，J=8.03,1.78Hz，1H)，8.31(t，《/=1.69Hz，1H),10.31(q,^1.96Hz，1H)實(shí)施例IX-56:4'-曱?；?2-曱基-3'-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯曱酰胺歩驟1:4'-(l,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-3'-(三氟甲基)-3-聯(lián)苯曱酰胺按照實(shí)施例IX-10所述，用PhMe/EtOH(4:1)作為有機(jī)助溶劑，自3-溴-2-曱基苯甲酰胺(實(shí)施例IV-2)和4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-3-(三氟曱基)苯基硼酸(I-IX-8)制備標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)2.36分鐘；附/z351(M+H)。歩驟2:4'-甲?；?2-曱基-3，-f三氟曱基)-3-聯(lián)苯甲酰胺按照實(shí)施例IX-55步驟2所述方法，自4'-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-3'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺(以上步驟l)制備標(biāo)題化合物。LC/MS(方法A)2.33分鐘；m/z308(M+H)。實(shí)施例IX-57:3'-(lH-吡唑-3-基)-4-聯(lián)苯甲醛步驟1:2，2-二曱基-丙酸[3-(4'-曱?；?3-聯(lián)苯基)-l仏吡唑-l-基l曱酯按照IX-10所述方法，用P固e/EtOH(4:1)作為有機(jī)助溶劑，自2，2-二曱基丙酸[3-(3-溴苯基)-1//-吡唑-1-基]曱酯(實(shí)施例IV-29)和4-曱?；交鹚嶂苽錁?biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.12(s,9H),6.11(s，2H)，6.99(d，《/=2.50Hz，1H),7.57(t，7=7.67Hz,1H),7.74(ddd,/=7.85，1.96,1.07Hz,1H),7.91(ddd,/=7.76，1.61，1.16Hz，1H),7.96誦8.00(m,3H),8,01-8.05(m，2H)，8.18(t,/=1.61Hz，1H),10.07(s，1H)。步驟2:3'-(l好-吡唑-3-基)-4-聯(lián)苯甲醛在室溫下，向2,2-二曱基-丙酸[3-(4'-曱?；?3-聯(lián)苯基)-1//-吡唑-1-基]曱酯(0.162g;0.45mmol)的1:1THF/MeOH(5ml總體積)溶液中加入NaOH(l.lmll.OM溶液；l.lmmol)。30分鐘后，加入HOAc(0.08ml;1.4mmo1)，混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物在EtOAc/水之間分配，分離各層，有機(jī)層經(jīng)洗涂(飽和NaHC03，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物重新溶于EtOAc中，洗滌(1MHC1，水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(玻璃狀半固體)，無需進(jìn)一步純化就可129使用。LC/MS(方法A)2.42分鐘；w/z249(M+H)。式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>式X中間體用下列化合物作為式X化合物的前體(其中Y是適當(dāng)保護(hù)的雜芳基或雜環(huán)基、氰基或酯)，在本文撰寫期間還無法方便地從供應(yīng)商處購《曰付c中間體I-X-l:3'-〖1-({『24三甲基曱硅烷基)乙基1氣基}甲基)-1^1,2,4-三唑-3-基l-4-聯(lián)苯甲趁和3'-1-({〖2"三甲基甲硅烷基)乙基l-氧基！曱基Vl/M,2,4-三唑-5-基卜4-聯(lián)苯甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>將4-曱?；交鹚?0.110g;0.737mmol)、3-(3-溴苯基)-l-(([2-(三曱基曱硅烷基)乙基]氧基}曱基)-1//-1,2，4-三唑和5-(3-溴苯基)-1-({[2-(三甲基曱硅烷基)乙基]氧基}曱基)-1//-1，2,4-三唑(0.23^;0.667mmo1,實(shí)施例V畫23)、Pd(PPh3)4(0.039g;0.033mmol)、2MNa2C03(0.80ml;1.6mmol)和PhMe/EtOH(4:1，8ml)的混合物用N2吹掃10分鐘，加熱回流16小時(shí)。冷卻后，混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。含水洗滌液用EtOAc反萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為部分分辨的混合物。LC/MS(方法B)異構(gòu)體1:2.97分鐘，"z/z380(M+H)。LC/MS(方法B)異構(gòu)體2:3.02分鐘；w/z380(M+H)。合并這些區(qū)域異構(gòu)體并作為混合物使用。中間體I-X-2:2,2-二甲基丙酸f3-f4'-曱酰基-3-聯(lián)苯基)-l/M，2,4-三唑-l-基l甲酯盛有2,2-二曱基丙酸[3-(3-溴苯基1，2,4-三唑-1-基]曱酯(0.203g;0.60mmol;實(shí)施例IV-24)、4-曱酰基苯基硼酸(0.099g;0.66mmol)和PdCl2(dppf>CH2Cl2(0.012g;0.015mmol)并裝有磁力攪拌棒的小管，用隔膜密封，抽空/回填N2(x3)。通過穿透隔膜的注射器加入PhMe/EtOH(4:1,3ml)和2MNa2C03(0.72ml;L44mmo1)，將混合物在80。C攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，混合物在EtOAc/水之間分配，分離各層。水層用EtOAc萃取(x2),合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色膠狀物/膜狀物)。LC/MS(方法A)2.60分鐘；附/z364(M+H)。按照用于中間體I-X-2的所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基卣化物/三氟曱磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列中間體。131表N:按照類似于I-X-2所述的Suzuki交叉偶聯(lián)制備式X化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>注釋l在一些情況下，除了預(yù)期的標(biāo)題化合物之外，通過LC/MS還觀察到標(biāo)題化合物的(二甲基)縮醛和/或半縮醛；推測是由MeOH流動(dòng)相或樣品溶劑和TFA流動(dòng)相添加劑在柱上形成的。注釋2用Pd(OAc)2/S-Phos作為催化劑。以下給出I-X-8的替代制備方法。&NMR(400MHz，DMSO-c4)5ppm1.13(s，9H)，6.21(s,2H)，7.65(app.t,^7.94Hz,1H),7.67-7.72(m，2H),7.91(app.ddd,J:7.85，1.96,1.07Hz,1H),8.13(app.dd，J-7.94,1.34Hz,1H),8.34(app.t，>/=1.52Hz,1H)，8.83(s,1H),10.25(s，1H)。注釋3使用2當(dāng)量芳基硼酸。注釋4NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.20(s,9H),6.10(s,2H)，7.35(t，>/=7.69Hz，1H),7.60-7.69(m,2H),7.74(td,J二7.51,1.83Hz,1H),7.84-7.92(m,1H),8.23(d,風(fēng)30Hz,2H),8.39(s,1H),10.46(s,1H)。注釋5(I陽X-11)'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.19(s,9H)，6.09(s,2H),7.36(t,J=7.69Hz,1H)，7.48(t,J=7.69Hz,1H),7.68(t,J=6.84Hz，1H),7.88-8.07(m,3H),8.39(s,1H),10.44(s，1H)。注釋6(I-X-12)'HNMR(400MHz，CDC13)SppmU9(s,9H)，2.28(s,3H),6.10(s,2H)，7.27-7.39(m,2H),7.54(td,J=7.20,1.46Hz,1H),7.85-7.94(m,1H),8.02(d，J=8.06Hz,1H),8.09(s，1H),8.38(s，1H)，10.43(s,1H)。注釋7(l-X-13)&NMR(400MHz，CDC13)Sppm1.19(s,9H)，6.09(s，2H),7.09(t，J=9.16Hz,1H),7.59(d,J=6.84Hz，2H)，7.69(td，J=8.48，6.23Hz,1H),8.22(d,J=8.30Hz,2H),8.38(s，1H)，10.43(s,1H)。注釋8(I-X-14)!HNMR(400MHz,CDC13)SppmU9(s,9H)，6.09(s,2H),7.08(t，J=9.28Hz，1H),7.537.59(m，2H)，7.73(td，J=8.48，6.23Hz,H),8.14-8.21(m,1H),8.25(s，1H)，8.39(s,1H),10.43(s，1H)。中間體I-X-9的替代制備2.2-二甲基丙酸3-(3',5'-二氟-4'-曱?；?3-聯(lián)笨基Vl及-l,2,4-三唑-l-基l曱酯在超聲浴中，裝有PhMe/EtOH(4:1，50ml)、水(25ml)和NaHC03(3.78g;45mmol)的混合物的燒瓶用N2吹掃15分鐘。一次性加入2，2-二甲基丙酸[3-(3-溴苯基)-l/M,2,4-三唑-l-基]曱酯(5.07g;15.0mmol;實(shí)施例IV-24)、3，5-二氟-4-曱?；?苯基硼酸(3.07g;16.5mmol)和PdCl2(dppf>CH2Cl2(0.245g;0.30mmo1)，混合物加熱回流10小時(shí)。冷卻后，過濾收集固體，洗滌(Et20/己烷)，溶于熱EtOAc中，立即通過短的硅膠墊過濾(l:1EtOAc/己烷洗脫液)。自反應(yīng)混合物中收集的濾液用水/EtOAc洗潦，分離，水層用EtOAc萃取(x3)。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。將得自萃取液的殘余物溶于熱EtOAc,通過硅膠過濾(l:lEtOAc/己烷洗脫液)，所得濾液與得自粗反應(yīng)混合物固體的濾液合并。合并的濾液經(jīng)真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體)。在標(biāo)題化合物的另一制備方法中，用Pd(OAc)2/S-Phos(0.005當(dāng)量/0.010當(dāng)量)作為催化劑，用NaHC03(3當(dāng)量)作為石咸，用PhMe/水作為溶劑(沒有EtOH添加劑)，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)/85。C。按照上述方法的類似方式分離出產(chǎn)物I-X-9。堿的選擇看來是實(shí)施例IV-24在典型雙相條件下交聯(lián)的關(guān)鍵參數(shù)。在我們看來，NaHC03對(duì)I-X-9的制備來說是有效而可靠的堿。在某些情況下，使用Na2C03作為堿，導(dǎo)致中止反應(yīng)；又回到IV-24和I-X-9的混合物，并伴有不同量的脫保護(hù)IV-24(即3-溴苯基國1//-1,2,4-三唑)。中間體I-X-17:2,2-二曱基丙酸3-(3'-曱?；?4-聯(lián)苯基)-1仏1,2,4-三唑-l-基l甲酯向2,2-二曱基-丙酸[3-(4-溴苯基)-1，2，4-三唑-1-基]曱酯(0.108g，0.32mmol;IV-30)、3-曱?；交鹚?0.099g,0.66mmo1)和PdCl2(dppQ'CH2Cl2(0.024g，0.029mmol)溶液中加入2MNa2C03(水溶液)(0.38ml，0.76mmol)?；旌衔镉梦⒉訜?135。C/50分鐘)，冷卻，在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)干燥(Na2S04)和真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物(無色固體)。NMR(400MHz，CDC13)^ppm1.20(s,9H),6.10(s,2H),7,63(t,/=7.69Hz,1H),7.73(d，Hz,2H)，7.90(dd，/=14.65,7.57Hz,2H),8.15(m,1H),8.23(d,/=8.30Hz,2H),8.39(s，1H)，10.10(s,1H)。按照用于中間體I-X-17的所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適芳基卣化物/三氟甲磺酸酯和芳基硼酸/硼酸酯制備下列中間體。表O:按照類似于I-X-17所述的Suzuki交叉偶聯(lián)制備式X化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>注釋1(I-X-18)&NMR(400MHz，CDC13)5ppm1.20(s,9H)，6.09(s,2H),7.25-7.31(m，1H),7.66(d,J=8.06Hz,2H)，7.87(m,1H)，8.13(dd,J=6.47,2.32Hz,1H),8.21(d,J=8.30Hz,2H)，8.38(s,1H),10.43(s,1H)。注釋2(I-X陽19)iHNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.20(s，9H)，6.10(s,2H)，7.35(t,J=7.69Hz,1H),7.65(d，J=7.32Hz，2H),7.74(t，J=6.84Hz，1H),7.83-7.93(m,1H),8.23(d,J=8.30Hz，2H)，8.39(s,1H)，10.46(s，1H)。注釋3(I-X-20)!HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.20(s，9H)，2.33(s,3H),6.10(s,2H),7.32(d，J=8.06Hz，1H),7.56-7.66(m，2H),7.82-7.92(m,2H)，8.01(d,J=8.06Hz,1H),8.07(s,1H),8.38(s，1H),10.07(s，1H)。注釋4(l-X-21)^NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.20(s，9H),6.09(s，2H)，7.56(t,J=7.93Hz,1H),7.63(t,J=7.69Hz，1H),7.85-7.98(m,3H)，8.01(d,J=8.06Hz,1H),8.10(s,1H),8.39(s,1H)，10.09(s,1H)。注釋5100'C/10分鐘，然后120。C/20分鐘。加入額外的硼酸和催化劑，再繼續(xù)加熱，120。C/20分鐘，然后135。C/30分鐘。中間體I-X-22:〖(3'-氨基-3,5-二氟-4-聯(lián)苯基)-甲基12,3-二氫-1好-茚-2-基^IL&曱酸l,l-二曱基乙酯步驟1:7V-[(3，5-二氟-3'-硝基-4-聯(lián)苯基)甲基-2，3-二氫-l仏茚-2-胺將{4-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-3,5-二氟-苯基}硼酸139(740mg,2.44mmol;實(shí)施例V-22)、3-溴硝基苯(495mg，2.44mmo1)、PdCl2(dppf)2(100mg，0.12mmol)和Na2C03(4.90ml,2.0M(水溶液))與DME(10ml)的混合物在80。C攪拌45分鐘?；旌衔镉肊tOAc稀釋，然后通過硅藻土墊和硅膠過濾。濾液用H20和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到A4(3,5-二氟-3'-硝基-4-聯(lián)苯基)甲基]-2,3-二氫-l/f-茚-2-胺(黃褐色玻璃狀物)。LC/MS(方法A)0.62分鐘，(w/z)381(70%),382(100%)。步驟2:[(3'-絲-3，5-二氟-4-聯(lián)苯基)甲基12，3-二氫-1好-茚-2-基絲曱酸l，l-二甲基乙酯將A4(3,5-二氟-3'-硝基-4-聯(lián)苯基)曱基]-2，3-二氫-l/Z-茚-2-胺(920mg，2.42mmol;步驟1)、(Boc)20(630mg,2.90mmol)和三乙胺(1.70ml,12.1mmol)的THF(10ml)溶液在室溫下攪拌l6小時(shí)。溶液用EtOAc稀釋，用H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。向殘余物中加入THF(10ml)和Pd/C(100mg)，將混合物在室溫下在1大氣壓的H2下劇烈攪拌45分鐘。混合物通過硅藻土和石圭膠墊過濾，然后濃縮，得到[(3'-氨基-3,5-二氟-4-聯(lián)苯基)曱基]2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(黃褐色玻璃狀物)。LC/MS(方法A)1.02分鐘，(m/z)451(M+l)。式X化合物實(shí)施例X-l:4-5-({『2-(3-氟苯基)乙基1氨基}甲基〗-2-呋喃基1-苯曱酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>向100ml圓底燒瓶中加入4-(5-曱?；?2-呋喃基)苯曱酸乙酯(100mg，0.41mmol,市售)、[2-(3-氟苯基)乙基]胺(0.070ml，0.49mmol)、NaBH(OAc)3(261mg,1.23mmol)和DCE(10ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，用&0猝滅，用CH2Cb萃取(x3)。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并減壓濃縮，得到150mg4-[5-(([2-(3-氟苯基)-乙基]氨基)曱基)-2-呋喃基]苯甲酸乙酉旨(無需進(jìn)一步純化就可使用)。LC/MS(方法A)l.97分鐘；m/z368(M+H)。按照實(shí)施例X-l所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自4-(5-曱酰基-2-呋喃基)苯曱酸乙酯和合適的式III化合物制備下列實(shí)施例化合物。表P:自式X中間體經(jīng)還原性烷基化制備式X化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>向2，2-二曱基丙酸[3-(3'-曱酰基-4-聯(lián)苯基)-1，2,4-三唑-1-基]曱酯(0.081g，0.22mmol;I-X隱17)和2-氨基茚滿(0.045ml,0.35mmol)的1:1THF/MeOH(2ml)溶液中加入乙酸(0.12ml)和MP-BH3CN(約0.67mmo1,注釋1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，過濾除去樹脂(THF洗滌)，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物在EtOAc/5。/。Na2C03之間分配，分離各層，水層用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)洗滌(水，鹽水)，干燥(Na2S04)和真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物。^NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.20(s,9H),2.84(dd,^15.6，6.4Hz,2H)，3.20(dd,聲15.6,7,1Hz,2H)，3.68-3.75(m,1H),3.93(s，2H),6.09(s,2H),7.08-7.23(m，4H),7.31-7.38(m,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H)，7.53(d,/=7.6Hz,1H),7.63(s,1H)，7.69(d，Hz，2H),8.19(d，/=8.3Hz,2H),8.37(s,1H)。注釋1'MP-BH3CN，=大孔聚合物-負(fù)載型氛基硼氫化三烷基銨(ArgonautTechnologies)。按照實(shí)施例X-3所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，表Q:具有N-保護(hù)雜環(huán)的式X中間體經(jīng)還原性烷基化制備式X化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注X-9o〈^v^^jC^X^、^~^""^2,2-二曱基丙酸(3-{3'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-2-氟-4-聯(lián)苯基}-1//-1，2,4-三唑-1-基)曱酯'HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.20(s,9H)，2.83(dd,J=15.50，6.47Hz,2H),3.19(dd，J=l5.63，7.08Hz，2H),3.68-3.75(m,1H),3.93(s,2H)，6.09(s，2H),7.09-7.22(m,4H),7.34-7.45(m,2H),7.45-7.60(m，3H),7.88-7.93(m，1H),7.96(d,J=8.06Hz,1H)，8.38(s,1H)使用I-X-21X陽IO02,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2-氟-4-聯(lián)苯基)陽1//-1，2，4-三哇-1-基]曱酉旨(M+l)493.3AP，2.31分鐘(LC/MS方法B)使用I-X-21和III-1。注釋1X-ll02,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(2-環(huán)己基乙基)氨基]曱基}-2-氟-4-聯(lián)苯基)-1//-1，2,4-三唑-1-基]曱酯(M+l)493.3AP，2.34分鐘(LC/MS方法B)使用I-X-21和m-7。注釋i144實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注X-1202，2-二曱基丙酸(3-{3'-[(2，3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-2，2'-二氟-4-聯(lián)苯基}-17/-1,2,4-三唑-1-基)曱酯'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.20(s，9H),2.83(dd,N15.50,6.23Hz,2H)，3.19(dd,J=l5.63,7.08Hz,2H),3.66-3.720n，1H),3.98(s,2H)，6.09(s，2H),7.08-7.23(m,5H),7.32(t,J=6.84Hz,1H)，7.38-7.51(m,2H),7.92(dd,J=10.99，1.22Hz,1H)，7.97(d,J=8.06Hz,1H)，8.38(s，1H)NMR中存在雜質(zhì)-材料無需進(jìn)一步純化就可用于下一反應(yīng)。使用I-X-ll注釋3X-13oHU2,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-4-聯(lián)苯基)-1//-1，2,4-三峻-1-基]曱酉旨'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.89(s,3H)，0.90(s,3H),1.12-1.26(s+m,11H),1.27-1.45(m,4H)，1.71-1.80(m,2H),2.41-2.52(m,1H)，3.88(s，2H)，6.09(s,2H)，7.32(d,J=7.32Hz,1H),7.40(t，J=7.57Hz，1H),7.52(d,J-7.57Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.69(d,J=8.30Hz，2H),8.18(d,J=8.06Hz,2H),8.37(s,1H)使用I-X-17和m-i。注釋iX-1402,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2'-氟_4-聯(lián)苯基)-1//-1，2，4-三唑-1-基]甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm0.89(s，3H),0.90(s，3H),1.08-1.26(s+m，11H)，1.26-1.450n,4H),1.67-1.81(m,2H),2.38-2.50(m,1H),3.92(s，2H)，6.090,2H),7.17(t，J=7.57Hz,1H),7.28-7.41(m，2H),7.63(d,J=8.06Hz,2H),8.19(d，J=8.30Hz,2H)，8.37(s,1H)使用I-X-19和m-i。注釋i145實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注X-1502,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(2-環(huán)己基乙基)氨基]甲基}-2'-氟-4-聯(lián)苯基)-1//-1,2，4-三峻-1-基]曱酉旨(M+l)493.2AP,0.75分鐘(LC/MS方法B,梯度時(shí)間-1.5分鐘)使用I-X-19和ni-7。注釋iX-1602,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]甲基}-2,2'-二氟-4-聯(lián)苯基)-1//-1，2,4-三唑-1-基]曱酯未表征(注釋2)使用I-X-ll和in-1。注釋i,2X-1702,2-二曱基丙酸(3-{3'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)甲基]-2'-氟-2-曱基-4-聯(lián)苯基}-1//-1,2,4-三唑-1-基)曱酯(M+l)513.3AP,0.71分鐘(LC/MS方法B,梯度時(shí)間=1.5分鐘)使用I-X-12和III-1。注釋3X-180N、^2,2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]甲基}-2'-氟-2-曱基-4-聯(lián)苯基)-1//-1,2,4-三唑-1-基]曱酯未表征(注釋2)使用I-X-12和III-1。注釋2X-190〈^^^jC^"^^"^^""^2,2-二曱基丙酸(3-{3'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)甲基]-2',4'-二氟_4-聯(lián)苯基}-1//-1,2,4-三唑-1-基)曱酯(M+l)517.2AP,0.69分鐘(LC/MS方法B,梯度時(shí)間=1.5分鐘)使用I-X-13實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)X-202，2-二曱基丙酸[3-(3'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2',4'-二氟-4-聯(lián)苯基)-1//-1,2,4-三唑-1-基]曱酯未表征(注釋2)X-212,2-二曱基丙酸(3-{3'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-2',4'-二氟-3-聯(lián)苯基}-1//-1，2,4-三唑-1-基)曱酯'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.19(s，9H),2.82(dd，J=15.63,6.35Hz,2H),3.18(dd,J=15.50,6.96Hz，2H)，3.62-3.69(m，1H)，4.03(s，2H),6.08(s,2H),6.97(t,J=8.55Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.35-7.43(m，1H),7.49-7.59(m,2H),8.13(d,J=7.08Hz,1H),8.26(s，1H)，8.37(s,1H)X-22新戊酸(3-(3'-((4,4-二曱基環(huán)己基氨基)曱基)-2'，4'-二氟聯(lián)苯-3-基)-1//-1,2，4-三唑-1-基)甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)ppm0.89(s+s,6H),1.12-1.27(s+m,11H),1.27-1.45(m，4H)，1.69-1.81(m,2H),2.34-2.45(m，lH),3.97(s,2H),6.08(s,2H),6.95(t，J=8.55Hz,1H),7.33-7.42(m,1H),7.48-7.60(m，2H)，8.12(d，J=7.32Hz，1H),8.25(s,1H)，8.37(s,1H)X-232，2-二曱基丙酸[3-(3，-{[(2-環(huán)己基乙基)氨基]曱基}-2，,4'-二氟-3-聯(lián)苯基)-1//-1,2,4-三峻-1-基]甲酉旨未表征(注釋2)147實(shí)施例X-24X-25X-26表征數(shù)據(jù)(M+1)499.2AP,0.80分鐘(LC/MS方法B，梯度時(shí)間=1.5分鐘))(M+1)499.2AP，0.82分鐘(LC/MS方法B，梯度時(shí)間=1.5分鐘)未表征(注釋2)結(jié)構(gòu)/名稱2,2-二曱基丙酸(3-{3，-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-2，-氟-3-聯(lián)苯基}-1//-1，2,4-三峻-1-基)甲酯2,2-二曱基丙酸(3-{3，-[(2，3-二氫-17/-茚-2-基氨基)甲基]-4，-氟-3-聯(lián)苯基}-1,2,4-三唑-1-基)曱酯4,4-二曱基-iV-((3'-(1-(P-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1//-1，2,4-三唑-3-基)聯(lián)苯-4-基)曱基)環(huán)己胺和4，4-二甲基-7V-((3'-(1-((2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1//-1，2,4-三唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)曱基)環(huán)己胺<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>買施例X-32X-33X-34表征數(shù)據(jù)備注使用注釋5副注釋l，使用'/王釋6注釋l，2,5,6LC/MS(方法E)0.79分鐘；w/z499(M+H)使用I-X-2和OS)-ni-ii注釋i，7結(jié)構(gòu)/名稱2,2-二甲基丙酸(3-{4'-[(2,3-二氫-1仏茚-2-基氨基)甲基]-3',5'-二氟-3-聯(lián)苯基}-1//-1,2,4-三唑-1-基)曱酯2,2-二曱基丙酸{3-[4'-({[(2S)-5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基]氨基}曱基)-3-聯(lián)苯基]-17/-1,2,4-三唑-1-基}曱酉旨2,2-二曱基丙酸(3-{4'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-3'-氟-3-聯(lián)苯基}-1//■1，2，4-三唑-1-基)曱酯151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table>實(shí)施例X-38X-39X-40表征數(shù)據(jù)LC/MS(方法E)0.84分鐘；m々535(M+H)LC/MS(方法E)1.05分鐘；m/z547(M+H)LC/MS(方法E)0.87分鐘；m/z511(M+H)結(jié)構(gòu)/名稱2,2-二曱基丙酸{3-[3',5'-二氟-4'-({[(28)-5-氟-2，3-二氫-1//-茚-2-基]氨基}曱基)-3-聯(lián)苯基]-1//-1,2,4-三唑-1-基}曱酯2,2-二甲基丙酸[3-(4'-{[(2-環(huán)己基-2,2-二氟乙基)氨基]甲基}-3'，5'-二氟-3-聯(lián)苯基)-1//-1，2，4_三唑-1-基]曱酯2，2-二曱基丙酸[3-(4'-{[(2-環(huán)己基乙基)氨基]曱基}-3',5'-二氟-3-聯(lián)苯基)-1//-1，2，4-三唑-1-基]曱酯153<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)/名稱表征數(shù)據(jù)備注<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>注釋1所用的胺鹽酸鹽與等摩爾(濃度)量的Et3N的THF/MeOH混合，然后使用。注釋2在某些情況下，尤其是小規(guī)模制備，上表所示的式X化合物未表征就進(jìn)行脫保護(hù)步驟(在制備式I的路線中)。注釋3通過制備型HPLC純化標(biāo)題化合物(C-18柱，MeCN/水梯度，含有0.1%TFA添加劑)。注釋4使用溶液相還原性胺化條件1,5當(dāng)量ea胺/胺'HCl-Et3N(注釋l)和NaBH(OAc)3,約5%HOAc/CH2Cl2(體積)溶劑，室溫。式X產(chǎn)物通過快速色譜法純化(CH2CVMeOH)。注釋5通過快速色譜法純化，用胺-官能化硅膠(Teledyne-Isco#68-2203-102，EtOAc/己烷)。注釋6在以下替代制備方法中給出X-33的表征數(shù)據(jù)。注釋7用溶液相還原性胺化條件也可制備標(biāo)題化合物1.1當(dāng)量ea胺HCl-Et3N(注釋1)和NaBH3CN，約5%HOAc的MeOH(體積)作為溶劑，室溫。式X產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用胺-官能化硅膠(Teledyne-Isco#68-2203-102，EtOAc/己烷)。注釋8用1:1CH2Cl2/MeOH作為溶劑，替代1:1THF/MeOH。X-33的替代制備2,2-二甲基丙酸(3-{4'-(2,3-二氫-1〃-茚-2-基氨基)-曱基l-3，,5'-二氟-3-聯(lián)苯基}-1好-1,2,4-三唑-1-基)曱酯將2,2-二曱基丙酸[3-(3'，5'-二氟-4'-曱?；?3-聯(lián)苯基)-1,2,4-三唑國l畫基]曱酯(67.6g;0.17mol;I-X畫9)、2國氨基茚滿(22.9g;0.17mol;購得游離堿)和HOAc(0.48ml;0.0085mol，注釋l)的PhH(350ml)的混合物加熱回流，用迪安-斯達(dá)克榻分水器以除去水。1.5小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘余物溶于CH2Cl2/HOAc(分別是400ml:25ml)，在室溫下加入NaBH(OAc)3(43g;0.203mol)。將混合物攪拌12小時(shí)，通過滴加水(250ml)猝滅。將混合物攪拌30分鐘，分層。洗滌有機(jī)層(飽和NaHC03，鹽水)，通過Na2S04墊過濾并真空濃縮。殘余物用MeOH(250ml)研磨，所得漿液用水(250ml)稀釋，在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集固體，用水洗滌。濾餅在濾器上風(fēng)干過夜，得到標(biāo)題化合物(灰白色固體)，無需進(jìn)一步純化就可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-^)Sppm1.1(s,9H)，2.74(dd，聲15.7，6.1Hz，2H),3.09(dd，聲15.8,7.1Hz,2H),3,54(五重峰，《/=6.6Hz,1H)，3.86(s,2H),6.21(s,2H),7.07畫7.13(m,2H)，7.15-7.21(m,2H)，7.43畫7.52(m,2H)，7.60(t,J=7.7Hz，1H)，7.81(ddd,^7.9，1.8,1.1Hz,1H),8.06(ddd，^7.8，1.3,1.2Hz,1H)，8.26(t,^1.7Hz，1H)，8.82(s,1H)。注釋1TsOH'H20(0.05當(dāng)量)也用于催化上述I-X-9與式III化合物之間的亞胺形成，其具有相同功效。制備式I化合物的通用方法1:實(shí)施例1:3，-({2-(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基乙基}氧基)-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽156將3'-[(2-氯乙基)氧基]-4-聯(lián)苯曱酰胺和3'-[(2-溴乙基)氧基]-4-聯(lián)苯曱酰胺(實(shí)施例II-l)(0,15g)、4,4-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(0.13g,0.8mmo1)(按照以下文獻(xiàn)所述而制備/C72ew,1971,14,第600-614頁)和三乙胺(0.14g,1.35mmol)與曱醇(2ml)的混合物放入160。C微波爐中，直到通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，用5。/。Na2C03(水溶液)洗滌幾次。將硅膠加入到有機(jī)相中，所得混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化。合并含有所需產(chǎn)物的流分并真空濃縮。將殘余物溶于乙醇，加入1.0NHC1的Et20直到變?yōu)樗嵝?，加入乙醚直到變渾濁，讓其在室溫下靜置。過濾所得固體，用乙醚洗滌并干燥，得到3'-({2-[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]乙基}氧基)-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(灰白色固體)。(M+H)367,1.83分鐘(LC/MS方法A)。按照通用方法1的實(shí)施例1所述方法，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適的式II面化物和相應(yīng)的式III胺制備下列實(shí)施例化合物。表l:自式II化合物制備式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注30^""""ff^T^NH2HCI3'-{[2-(環(huán)庚基氨基)乙基]氧基}-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)353,tR1.64分鐘(LC/MS方法A)。使用II-1混合卣化物41^HCI3'-[(2-{[4-(1，1-二曱基乙基)環(huán)己基]氨基}乙基)氧基]-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)395,tR2.02分鐘(LC/MS方法A)。使用II-1混合卣化物0HCI3'-{[2-(己基氨基)乙基]氧基}-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)341,tR1.70分鐘(LC/MS方法A)。使用II-1混合自化物60HCI3'-({2-[(3,3-二曱基環(huán)己基)氨基]乙基}氧基)-4-聯(lián)苯曱酰胺(M+H)367,tR1.75分鐘(LC/MS方法A)。使用II-1混合卣化物和m-3胺70HCIif^T^NH23'-({2-[(4-甲基戊基)氨基]乙基}氧基)-4-聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽(M+H)341,tR1.72分鐘(LC/MS方法A)。使用ii-1混合卣化物和m-6胺8、,0HCI3'-({2-[(3,3,5,5-四曱基環(huán)己基)氨基]乙基}氧基)-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)395，tR1.98分鐘(LC/MS方法A)。使用n-1混合卣化物和m-5胺158<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注57l丄FOHY，Ho「=、、"'，4，-[(2-{[(1R,2R，3R,5S)-2,6,6-三曱基雙環(huán)[3丄1]庚-3-基]氨基}乙基)氧基]-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽(LC/MS方法B)tR1.93分鐘，w/z393(M+H，游離堿)使用n-4氯化物"4):30分鐘Nal580丫NHzfoiT"Sl丄、。H4'-[(2-([(lS,2S,3S，5R)陽2,6,6-三曱基雙環(huán)[3丄1]庚-3-基]氨基}乙基)氧基]-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(LC/MS方法B)tR1.93分鐘，m/z393(M+H,游離使用II-4氯化物''3'4):30分鐘Nal594，隱{[2-(三環(huán)[3.3丄13'7]癸-1-基氨基)乙基]氧基}-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(LC/MS方法B)tR1.77分鐘，w/z391(M+H,游離使用II-4氯化物W'4):30分鐘Nal600丫，F(xiàn)o4，-({2-[(3-氟苯基)(曱基)氨基]乙基}氧基)-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(LC/MS方法B)tR2.82分鐘，/n/z365(M+H，游離堿)使用II-4氯化物''3'4):30分鐘Nal170<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注7902-氟-3'-[(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基)乙基)氧基]-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)397,tR1.69分鐘(LC/MS方法A)。使用n-9混合卣化物8001HCI[|^Y^NH22'-氟_5'-({2-[(3-曱基丁基)氨基]乙基}氧基)-4-聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽(M+H)345,tR1.58分鐘(LC/MS方法A)使用II-10混合卣化物8105'-({2-[(環(huán)己基曱基)氨基]乙基}氧基)_2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)371,tR1.72分鐘(LC/MS方法A)。使用11-10混合卣化物8202'-氟-5'-[(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}乙基)氧基]-4-聯(lián)笨曱酰胺鹽酸鹽(M+H)397，tR1.68分鐘(LC/MS方法A)。使用11-10混合卣化物830HHC'f^T^H23'-({3-[(3_曱基丁基)氨基]丙基}氧基)-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)341，tR1.68分鐘(LC/MS方法A)使用n-ii混合卣化物840HCI|^Y^NH26-(3-{[2-(戊基氨基)乙基]氧基}苯基)-3-吡"定曱酰胺鹽酸鹽(M+H)328，tR1.43分鐘(LC/MS方法A)使用11-12氯化物，通過過濾分離175<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注1090、HfPT^2-[4-({2-[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]-乙基}氧基)苯基]-l,3-噻唑-4-曱酰胺(M+H)374,tR1.80分鐘(LC/MS方法A)使用11-17氯化物和III-1胺1100HCI^J)^^2-[4-({2-[(3-曱基丁基)氨基]乙基}氧基)苯基]-l,3-噻唑-4-曱酰胺鹽酸鹽(M+H)334,tR1.39分鐘(LC/MS方法A)使用11-17氯化物1110、2-[4-({2-[(環(huán)己基曱基)氨基]乙基}氧基)苯基]-1,3-噻唑-4-曱酰胺(M+H)360,tR1.54分鐘(LC/MS方法A)使用11-17氯化物注釋1:在某些情況下，通過該方法制備的最終化合物需要純化。這些化合物通過RP-HPLC純化(Cis柱，MeCN/H20梯度，其中含TFA添加劑)，得到最終化合物(為TFA鹽)。注釋2:使所得鹽變?yōu)橛坞x堿。注釋3:有時(shí)，促進(jìn)劑例如Nal，Bu4NI可用于促進(jìn)反應(yīng)。注釋4:通過在隔膜密封管中以30分鐘間隔進(jìn)行微波加熱(90-10(TC,220W,帶空氣冷卻)而進(jìn)行反應(yīng)，直到原料消耗掉。184制備式I化合物的通用方法2:實(shí)施例112:4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}曱基)-2-噻吩基]苯甲酰胺向5!111錐底小管中加入[(5-溴-2-噻吩基)曱基][2-(3-氟苯基)乙基]胺(210mg,0.67mmo1，中間體V-l)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(110mg，0.67mmol)、PdCl2(PPh3)2(49mg，0.07mmol)、K3P04(426mg，2.0mmo1)和DME/H20(3/1,4ml)。將反應(yīng)混合物放入孩￡波爐中，在IOO'C加熱30分鐘。混合物通過硅膠塞過濾并通過RP-HPLC純化(ds柱，MeCN/H20梯度，其中含TFA添加劑)，得到23mg4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}曱基)-2-噻吩基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽。(M+H)355，l.43分鐘(LC/MS方法A)。表2:自式V化合物得到式I化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注113H2N山oFOH4國[5-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}曱基)-2-噻吩基]苯曱酰胺三氟乙酸鹽(M+H)343,1.14分鐘(LC/MS方法A)使用中間體V-2和4誦溴苯曱酰胺114H2N4-(5-{[(3-曱基丁基)氨基]曱基}-2-噻吩基)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(M+H)303，1.36分鐘(LC/MS方法A)使用中間體V-3和4-溴苯曱酰胺185<table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>在室溫下，向(2-{[4，-(乙酰基氨基)-4-聯(lián)苯基]氧基}乙基)(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸l,l-二曱基乙酯(0.0624g;0.13mmol;中間體VI-1)和Et3SiH(0.060ml;0.37mmol;22.5當(dāng)量)的CH2C12(2ml)溶液中加入TFA(lml)?；旌衔锢匣?小時(shí)并濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(無色固體)(參見注釋1)。(LC/MS方法A)1.83分鐘，w/z381(M+H，游離堿)。注釋l)在某些情況下，通過該方法制備的最終化合物需要純化。這些化合物通過RP-HPLC純化(C,8柱，MeCN/H20梯度，其中含有TFA添加劑)，得到最終化合物(為TFA鹽)。表3:自式VI化合物得到式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注140(f^Ili、。H4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-iV-(3-苯基丙基)-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC緒(方法E)0.71分鐘^w々455(M+H)使用中間體VI-17141H「Q丫N^lHF《0iV-[2-(4-聯(lián)苯基)乙基]-4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]甲基卜3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法E)0.75分鐘；m/z517(M+H)使用中間體VI-19142if^OHAM[3'-(1//-咪唑-4-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-1//-茚-2-胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法B)1.72分鐘；w/z364(M+H)使用中間體VI-20注釋1:也可按照通用方法X(TFA鹽)和通用方法Y(HC1鹽)所述制備標(biāo)題化合物。注釋2:&NMR(400MHz，DMSO陽^)50.91(s，6H),1.2(app.T，=12.5Hz,2H)，1.43(app.D，/=13.1Hz,2H),1.55(app.D,/=12.2Hz，2H)，1.88(app.D，/=11.1Hz，2H),2.06(s,3H),3.04(br.s,1H),4.27(br.s,2H),7.09(m,2H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.34(app.T,/=7.6Hz,1H),7.45(d,/=7.9Hz,1H),7.57(m,2H),7.90(s,1H),8.66(br.s,1H)，10.03(s,1H)。失去CH2信號(hào)假定是被水峰掩蓋)。193注釋3:畫R(400MHz,DMSO-^)S0.91(s，6H),1.22(app.t,J=13.0Hz,2H),1.44(app.d,/=13.0Hz，2H),1.55(app.q,/=12.4Hz,2H)，1.88(叩p.d，/=11.2Hz,2H)，3.04(m，1H),4.29(未分辨的t,2H)，7.13(m，2H),7.65(app.t,/=7.8Hz,1H)，7.72(m,2H),7.86(d,/=7.6Hz，1H),7.99(d,■/=7.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.52-8.84(br.s,2H),9.73(s,1H)(iV.及:失去CH;;信號(hào)假定是被水峰掩蓋)。制備式I化合物的通用方法4:實(shí)施例143:4'-({2-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]乙基}氧基)-2，-甲基-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽向4'-[(2-氨基乙基)氧基]-2'-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(0.105g;0.273mmol;中間體VII-1)和4，4-二曱基環(huán)己酮(0.038g;0.30mmol;III-l的中間體步驟l)的MeOH/CH2Cl2/HOAc(3ml;1:1MeOH/CH2Cl2，其中含5%HOAc)溶液中加入Et3N(0.040ml;0.27mmol)，再加入PS-BH3CN(0.32g;約4.2mmol/g;約1.35mmolBH3CN)?；旌衔镌谑覝叵掠枚ㄜ墦u床攪拌過夜，過濾除去樹脂。濾液經(jīng)真空濃縮，殘余物通過RP-HPLC純化(d8柱，MeCN/H20梯度，其中含有TFA添加劑)，得到標(biāo)題化合物(無色泡沫狀物)。(LC/MS方法C)2.24分鐘，m/z381(M+l,游離堿)。按照上述實(shí)施例所述的類似方式，并采用下表中具體實(shí)施例所提供的注釋和備注，制備下列化合物。表4:自式vii化合物制備式i化合物實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注14403'-{2-[(環(huán)己基曱基)氨基]乙基}-4-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(M+H)381,1.83分鐘(LC/MS方法A)使用VII-2和環(huán)己烷曱醛注釋5,614503'-{2-[(3-曱基丁基)氨基]乙基}-4-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽(M+H)311，1.55分鐘(LC/MS方法A)使用VII-2注釋5，61463'-[l-(3-曱基丁基)-4-哌咬基]-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽(M+H)351,1.49分鐘(LC/MS方法A)使用VII-3注釋6,71470yNH23-[2-(4,4-二曱基環(huán)己基)-l,2,3，4-四氫-6-異壹啉基]苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)2.02分鐘；m/z363(M+H)。使用I-VII-9(Boc'd)注釋3和實(shí)施例III-1步驟1中間體。注釋2195<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注1594'-{2-[(苯基曱基)氨基]乙基}-3-聯(lián)苯甲酰胺LC/MS(方法E)0.52分鐘；w/z331(M+H)使用VII-7注釋4，8160CONH24'-[2-({[3-(三氟曱基)苯基]曱基}氨基)乙基]-3-聯(lián)苯甲酰胺LC/MS(方法E)0.57分鐘；w/z399(M+H)使用VII-7注釋4,8161CONH2^^CF34'-[2-({[4-(三氟曱基)苯基]甲基}氨基)乙基]-3-聯(lián)苯曱酰胺LC/MS(方法E)0.57分鐘；m/z399(M+H)使用VII-7注釋4，8162CONH24'-(2-{[(4-氟苯基)曱基]氨基}乙基)-3-聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法E)0.53分鐘；m/z349(M+H)使用VII-7注釋4，7(在形成HC1鹽之前，游離堿通過硅膠色譜法純化，使用EtOAc/MeOH)199<table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>注釋1PS-BH3CN=聚合物-負(fù)栽型氰基硼氫化三烷基銨(novabiochemA30113)。注釋2用常規(guī)還原劑(l.l當(dāng)量NaBH3CN)的THF/MeOH/HOAc(分別為5:2:0.5)來制備。攪拌3天后，所得混合物經(jīng)真空濃縮，在CH2C12/1MNaOH之間分配。分離各層，水層用CH2Cl2萃取(x2)，合并的有機(jī)相經(jīng)洗涂(水，鹽水)，干燥(Na2S04)并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)。將HC1(約4當(dāng)量，4M的二嗯烷溶液)加入到含有所需產(chǎn)物的柱洗脫液中，得到標(biāo)題化合物(乳白色固體)。也可自I-VII-9(無需與VII-4分離)(比較注釋3)制備標(biāo)題化合物相應(yīng)的TFA鹽。注釋3式VII的脫保護(hù)形式未表征。得自Boc保護(hù)基酸解(TFA/Et3SiH/CH2Cl2)的VII的粗制TFA鹽或者與等摩爾(濃度)量的Et3N混合，或者進(jìn)行堿性水法后處理(CHCl3/飽和Na2C03),得到粗制式VII,可直接用于還原性烷基化。注釋4用'MP-BH3CN'(ArgonautTechnologies800407)作為還原劑(替代TS-BH3CN'),用含約5%HOAc的MeOH/THF作為溶劑(替代MeOH/CH2Cl2/HOAc)。注釋5在該反應(yīng)中也可產(chǎn)生某些二烷基化產(chǎn)物。注釋6用標(biāo)準(zhǔn)的還原性烷基化試劑三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5-3當(dāng)量)和(l-3當(dāng)量)醛制備胺(VII-2)。注釋7進(jìn)行堿萃取后處理，有機(jī)相用HC1的Et20或二噁烷處理，過濾沉淀，得到標(biāo)題化合物(為HC1鹽)。注釋8替代HPLC純化，粗產(chǎn)物通過硅膠色i普法純化(用EtOAc/MeOH),然后用CH2Cl2/己烷重結(jié)晶。制備式I化合物的通用方法5:按照通用方法5的程序制備式I化合物實(shí)施例170:3'-({[(4，4-二曱基環(huán)己基)曱基1氨基}甲基)-2-甲基-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽將3'-曱?；?2-曱基-4-聯(lián)苯曱酰胺(0.15g，0.63mmol;實(shí)施例IX-23)、4,4-二曱基環(huán)己基曱胺鹽酸鹽(0.28g，1.6mmol;實(shí)施例III-l)和乙酸(4滴)與曱醇的混合物在室溫下攪拌30分鐘。一次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.34g,1.6mmo1),將混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。加入水(10ml)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮以除去曱醇，殘余物溶于乙酸乙酯和5%Na2C03(水溶液)的混合物中。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，加入硅膠，混合物經(jīng)真空濃縮。殘余物通過快速色語法純化(CH2Cl2/MeOH)。所得游離堿產(chǎn)物溶202于乙腈，過濾，加入HCl(lM的Et20溶液)直到變渾濁，讓其在室溫下靜置。過濾收集沉淀的固體，用Et20洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(白色固體)。LC/MS(方法A)1.90分鐘；m/z365(M+H)。實(shí)施例171:2:4'-K2,3-二氫-l好-茚-2-基氨基)甲基l-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽在室溫下，向4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺(0.056g;0.25mmol;實(shí)施例IX-1)的MeOH/CH2Cl2/HOAc(5%(體積)HOAc的1:1MeOH/CH2Cl2，3ml)溶液中加入2-氨基茚滿(0.375mmol;注釋1),再加入PS-BH3CN(0.30g;參見注釋2)。混合物攪拌過夜，過濾除去樹脂，濾液經(jīng)真空濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化(C-18柱，MeCN/H20梯度，其中含有0.1%TFA添加劑)，得到最終化合物(無色固體)(注釋3)。LC/MS(方法A)1.58分鐘，m/z343(M+H,57%)，210([M-氨基茚滿]+H，100%)。注釋l2-氨基茚滿鹽酸鹽與等摩爾(濃度)量的Et3N/CH2Cl"&合，再與IX-1混合。注釋2TS-BH3CN，=聚合物-負(fù)載型氰基硼氫化三烷基銨試劑(novabiochemA30113)。使用過量的PS-BH3CN(est.3-5當(dāng)量BH3CN,以苯曱醛原料計(jì))。注釋3用類似于以下實(shí)施例172的溶液相條件，也可制備標(biāo)題化合物(為HC1鹽)。實(shí)施例172:4'-Uf4,4-二曱基環(huán)己基Vll^l曱基卜3-聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽203將4'-曱?；?3-聯(lián)苯曱酰胺(0.576g;2.56mmol;實(shí)施例IX-1)、4，4-二曱基環(huán)己胺(0.390g;3.07mmol;注釋l)和TsOH.H20(0.049g;0.26mmol)與PhH(15ml)的混合物加熱回流過夜，用迪安-斯達(dá)克榻分水器除去水分。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，殘余物溶于2.5%HOAc/MeOH(20ml)，一次性加入NaBH3CN(0.17g;2.8mmo1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杓s1小時(shí)(注釋2)。混合物經(jīng)真空濃縮，殘余物在CH2Cl2/lMNaOH之間分配，分離各層。有機(jī)層經(jīng)洗滌(1120，鹽水)，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化(C-18柱，MeCN/H20梯度，其中含有0.1。/。TFA添加劑)；將含所需產(chǎn)物的洗脫液倒入EtOAc/飽和Na2C03中，分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。將HC1(lml4M的二噁烷溶液)加入到無水萃取液中，混合物經(jīng)真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(無色固體)(注釋3)。LC/MS(方法A)2.06分鐘，m/z337(M+H)。注釋l實(shí)施例III-l在使用前經(jīng)游離堿化，即在Et20和飽和Na2C03之間分配，分離各層，有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮。注釋2—個(gè)等分試樣的反應(yīng)混合物在45分鐘后表現(xiàn)出完全轉(zhuǎn)化。注釋3按照通用方法3，也可將標(biāo)題化合物制備成TFA鹽。通過通用方法5制備式I化合物按照以下給出的代表性實(shí)施例之一的類似方式，并采用下表所注明的任何重要的修改，自合適的式IX和III化合物制備下列實(shí)施例化合物。從商業(yè)來源容易購得的式III化合物未列入表中。204表5:自式IX化合物制備式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注177frSf、oh4'-{[(2-苯基乙基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽lc/ms(方法a)1.51分鐘，w/z331(M+H)使用ix-1通用方法實(shí)施例171178丫2F0fT，F(xiàn)OH4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2'-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法A)1.72分鐘，m/z351(M+H)使用IX-4和m-i通用方法實(shí)施例171179[f^FOH4'-{[(環(huán)庚基曱基)氨基]甲基}-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法C)2.10分鐘,w/z337(M+H)使用IX-1通用方法實(shí)施例1711800丫NH2f〃of0h4'-[(環(huán)辛基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法C)2.09分鐘，m/z337(M+H)使用IX-1通用方法實(shí)施例171206<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注185LC/MS(方法C)1.94分鐘，w/z297(M+H)使用IX-1通用方法實(shí)施例1714'-{[(3-曱基丁基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽1863'-{[(3-曱基丁基)氨基]曱基卜4-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法C)1.89分鐘，m/z297(M+H)4吏用IX-6通用方法實(shí)施例171187LC/MS(方法A)1.37分鐘，w/z360(M+H)使用IX-7和III-1通用方法實(shí)施例1717V-([3'-(177-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}_4,4_二甲基環(huán)己胺三氟乙酸鹽188LC/MS(方法A)1.15分鐘，附/z366(M+H)使用IX-7通用方法實(shí)施例1717V-([3'-(liZ-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-17/-茚-2-胺三氟乙酸鹽208<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注193O"NHLC/MS(方法C)1.99分鐘，/n/z323(M+H)使用IX-1通用方法實(shí)施例1714'-[(環(huán)庚基氨基)曱基]-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽194LC/MS(方法C)2.18分鐘，附/z337(M+H)使用IX-1和m陽7通用方法實(shí)施例1714'-{[(2-環(huán)己基乙基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽195LC/MS(方法D)2.05分鐘，附/z355(M+H)使用IX-10和III-1通用方法實(shí)施例1714'-{[(4,4-二甲基環(huán)己基)氨基]曱基}-2'-氟-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽196LC/MS(方法D)1.77分鐘，w/z345(M+H)4'-{[(4,4-二氟環(huán)己基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽使用IX-1和4，4-二氟環(huán)己胺鹽酸鹽(市售產(chǎn)品)。通用方法實(shí)施例171210<table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注ITSfffohlc/ms(方法d)使用ix-54和m-i通用方法實(shí)施例1712084'-{[(4,4-二甲基環(huán)己基)-氨基]曱基}-2'-(三氟-曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽2.14分鐘，w/z405(M+H)。LC/MS(方法A)使用IX-18和III隱l通用方法實(shí)施例171209iV-([4'-(liZ-咪唑-2-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}4,4-二曱基環(huán)己胺三氟乙酸鹽1.77分鐘；附/z360(M+H)。U—ohLC/MS(方法A)使用IX-182101.65分鐘；通用方法m/z366(M+H)。實(shí)施例171AM[4'-(l/Z-咪唑-2-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-1//-茚-2_胺三氟乙酸鹽211ifIah-ciH4'-{[(5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基]甲基}-3-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)2.05分鐘；m/z361(M+H)。使用IX-1和III-10通用方法實(shí)施例171214<table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注2154'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-甲基-3'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)2.28分鐘；m/"19(M+H)。使用IX-56和m-i通用方法實(shí)施例171注釋1,2216OyNH2F04'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-5-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法B)2.22分鐘；附々351(M+H)。使用IX-11和m-i通用方法實(shí)施例171注釋l217工CIH4'-[(2,3-二氫-1茚-2-基氨基)曱基]_5_曱基_3_聯(lián)苯甲酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法B)2.14分鐘；w/z357(M+H)。使用IX-11通用方法實(shí)施例171注釋1,2216<table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注230CIH4'-(([(2S)-5-氟-2,3-二氫-l/7-茚-2-基〗氨基}甲基)-3-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法B)2.05分鐘；w/z361(M+H)。使用IX-1和(S)-III-ll通用方法實(shí)施例170注釋42314'隱(([(2R)-5-氟-2,3-二氫-l/f-茚-2-基]氨基}曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法B)2.01分鐘；附/z361(M+H)。使用IX-1和(R)-III-ll通用方法實(shí)施例170注釋4232F、。HY，H4'-{[(5，6-二氟-2,3國二氫-茚-2-基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯甲酰胺三氟乙酸鹽LC/MS(方法A)2.01分鐘；m/z379(M+H)。使用IX-1和m-9通用方法實(shí)施例171注釋l233CIH4'陽{[(5-氰基-2，3-二氫-1//-茚-2-基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.84分鐘；m/z368(M+H)。使用IX-1和111-12通用方法實(shí)施例171注釋1,2221<table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)備注29103'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.48分鐘；m/z361(M+H)。使用IX-28通用方法實(shí)施例17029203'-{[(4,4-二甲基環(huán)己基)-絲]曱基}-2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.63分鐘；m/z355(M+H)。使用IX-28和III-1通用方法實(shí)施例17029305'-{[(2-環(huán)己基乙基)-氨基]曱基}-2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.75分鐘；m/z355(M+H)。使用IX-29和III-7通用方法實(shí)施例17029405'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]_2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.53分鐘；w/z361(M+H)。使用IX-29通用方法實(shí)施例17029505'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)-氨基]曱基}_2'-氟-4-聯(lián)苯曱酰胺鹽酸鹽LC/MS(方法A)1.72分鐘；m/z355(M+H)。使用IX-29和III-1通用方法實(shí)施例170注釋6237<table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table>注釋2產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，用胺-官能化硅膠(Teledyne-Iscop/n68-2203-102)。將HC1溶液(4M的二噁烷溶液)加入到含所需產(chǎn)物的柱洗脫液中，全部內(nèi)容物經(jīng)真空濃縮，得到HC1鹽。注釋3用NaBH3CN(1.2當(dāng)量)作為還原劑，用THF/MeOH/HOAc(約5%HOAc的1:1THF/MeOH)作為溶劑。注釋4粗制反應(yīng)物濾液經(jīng)濃縮后，用CH2Cl2研磨并在60'C真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(為游離堿)。注釋5當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物不能通過色譜與雜質(zhì)分離的情況下，將粗制殘余物經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)N-Boc保護(hù)條件(Boc20/Et3N/CH2Cl2)。再將所得氨基曱酸酯通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，溶于CH2Cl2中，用HCl/二嚼烷處理，脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物(為HC1鹽)。注釋6所用的胺鹽酸鹽與Et3N混合后使用。注釋7將經(jīng)過水法后處理(Na2C03/EtOAc)而得到的粗制殘余物溶于二瞎烷并用HCl/Et20處理。將上清液潷出，沉淀的固體風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(為HC1鹽)。制備式I化合物的通用方法6:通用方法6:2,5-取代呋喃的制備實(shí)施例311:4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}曱基)-2-呋喃基]苯曱酰胺的制備向50ml密封管中加入4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}曱基)-2-呋喃基]苯曱酸乙酯(100mg，0.27mmo1，實(shí)施例X-l)、2.0MMeOH/NH3(20ml)和KCN(30mg)。反應(yīng)混合物在125。C攪拌過夜。粗制混合物在RP-制備型HPLC上進(jìn)行純化，得到3mg4-[5-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}曱基)-2-呋喃基]苯曱酰胺。(M+l)339.23，1.42分鐘(LC/MS方法A)。按照通用方法6實(shí)施例所述的類似方式，用相應(yīng)的胺制備下列化242<table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table>表7:自式X化合物通過N-脫保護(hù)制備式I化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注318HiHejfV^NH(2-環(huán)己基乙基){[2'-曱基-4'-(1//-1，2，4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}胺鹽酸鹽(M+H)375,0.62分鐘(LC/MS方法F)自X-8進(jìn)行合成。319/=\HCI1NHiV-{[2'-氟-4'-(1Zf-1,2,4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺鹽酸鹽(M+H)385,1.78分鐘(LC/MS方法B)自X-9進(jìn)行合成。320HCI^^j^、NH7V-([2'-氟-4'-(l/Z-l,2,4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-4，4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽(M+H)379,0.61分鐘(LC/MS方法F)白X-10進(jìn)行合成。321N=\(2國環(huán)己基乙基){[2'-氟-4'-(1//-1，2，4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}胺鹽酸鹽(M+H)379，0.61分鐘(LC/MS方法F)自X-ll進(jìn)行合成。除去MeOH用于鹽的形成。245<table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)和名稱表征數(shù)據(jù)方法/備注326HCIr^rANNH[2,2'-二氟-4'-(1//-1,2,4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽(M+H)397,0.59分鐘(LC/MS方法F)自X-16進(jìn)行合成。除去MeOH用于鹽的形成。327N==\{[2-氟-2'-曱基-4'-(1//-1,2,4隱三唑隱3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氫-17/-茚-2-胺鹽酸鹽(M+H)399,0.56分鐘(LC/MS方法F)白X-17進(jìn)行合成。除去MeOH用于鹽的形成。328N=\\1、關(guān)HCIF|[^^NiV-{[2-氟-2'-曱基-4'-(1//陽1,2,4隱三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽(M+H)393,0.59分鐘(LC/MS方法F)1)X-18進(jìn)行合成。除去MeOH用于鹽的形成。329N==\^-{[2，4-二氟-4'-(1//-1，2，4-三唑-3-基)-3-聯(lián)苯基]曱基}-2,3_二氫-1//-茚-2-胺鹽酸鹽(M+H)403,0.56分鐘(LC/MS方法F)自X-19進(jìn)行合成。除去MeOH用于鹽的形成。247<table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table>實(shí)施例346347348表征數(shù)據(jù)方法/備注LC/MS(方法E)0.72分鐘；w/z421(M+H)自X-37進(jìn)行合成。LC/MS(方法E)0.56分鐘；附/z421(M+H)自X-38進(jìn)行合成。LC/MS(方法E)0.85分鐘；附/z433(M+H)自X-39進(jìn)行合成。結(jié)構(gòu)和名稱{[3,5-二氟-3'-(1//-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}[(2i)-5-氟-2,3-二氫-茚-2-基]胺鹽酸鹽、一、H{[3,5-二氟-3'-(1//-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}[(25)-5-氟-2，3-二氫-1//-茚-2-基]胺三氟乙酸鹽(2-環(huán)己基-2,2-二氟乙基){[3，5-二氟-3'-(1//-1,2,4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}胺鹽酸鹽253<table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table>LC/MS方法B(標(biāo)準(zhǔn)APCI方法):用APCI+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)語確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna斗主4.6mmx2cm,灃立4圣3um，環(huán)境溫度。溶齊寸5危速2ml/分鐘。梯度開始為10%MeOH，在3分鐘內(nèi)線性增加至100%MeOH,維持100%MeOH1分鐘，使總色語時(shí)間為4分鐘。2ul樣品注射。含水流動(dòng)相中含有0.1%(體積)曱酸，MeOH中含有0.075%(體積)曱酸。LC/MS方法Cf極性APCI方法):用APCI+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)語確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna4.6mmx2cm，斗立4圣3um，環(huán)境5顯度。溶劑；危速2ml/分鐘。梯度開始為2。/。MeOH,在1分鐘內(nèi)線性增加至26%MeOH，然后在2分鐘內(nèi)從26%MeOH線性增加至100%MeOH，維持100%MeOHl分鐘，使總色譜時(shí)間為4分鐘。2ul樣品注射。含水流動(dòng)相中含有0.1%(體積)曱酸，MeOH中含有0.075°/。(體積)曱酸。LC/MS方法D(極性電噴霧方法):用電噴霧+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)i普確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna4.6mmx2cm,#立^圣3um，環(huán)境溫度。溶劑；危速2ml/分鐘。梯度開始為2%MeOH，在1分鐘內(nèi)線性增加至26%MeOH，然后在2分鐘內(nèi)從26%MeOH線性增加至100%MeOH，維持100%MeOHl分鐘，使總色語時(shí)間為4分鐘。2ul樣品注射。含水流動(dòng)相中含有0.1%(體積)曱酸，MeOH中含有0.075%(體積)曱酸。LC-MS方法E(標(biāo)準(zhǔn)電噴霧快速質(zhì)譜法):電噴霧+電離掃描范圍100-800m/z,DAD檢測范圍總計(jì)220-400nm。WatersAcquityUPLC柱2.1mmx5cm，粒徑1.7um，溫度40攝氏度。溶劑流速lml/分鐘。梯度開始為6%ACN，在0.57分鐘內(nèi)線性增加至70%ACN;然后從20.57分鐘到1.06分鐘線性增加至99%ACN,維持99%ACN直到1.5分鐘，使總色镥時(shí)間為1.5分鐘。1.5ul樣品注射。含水流動(dòng)相中含有0.1%(體積)曱酸，ACN中含有痕量(體積)曱酸。LC-MS方法F(標(biāo)準(zhǔn)APCI快速質(zhì)譜法):用APCI+Z-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD才t測范圍220-400nm的質(zhì)鐠確認(rèn)峰特征。柱子是WatersAcquityBEHUPLC柱2.1mmx5cm，粒徑1.7um,溫度25攝氏度。溶劑流速lml/分鐘。梯度開始為6%ACN，在0.57分鐘內(nèi)線性增加至70%ACN;然后從0.57分鐘到1.06分鐘線性增加至99%ACN,維持99%ACN直到1.5分鐘，使總色鐠時(shí)間為1.5分鐘。1.5ul樣品注射。含水流動(dòng)相中含有0.1%(體積)曱酸，ACN中含有痕量(體積)曱酸?？s略語anhyd無7JCAPCI大氣壓化學(xué)電離叩p.表觀BHyDMS曱硼烷-二曱硫醚絡(luò)合物(Boc)20二碳酸二叔丁酯BOC叔丁氧基羰基br.寬峰大約，約c/比較conc濃Cbz千氧基羰基DCE二氯乙烷DIBAL-H二異丁基氬化鋁DIPEA二異丙基乙胺200780037363.0說明書第249/251頁DMAPDME函FDMSOdppfESIEt20Et3NEt3SiHEtOAcEtOHhHOAcKOAcLC緒MeCNMeOHminjawave70.PhHP固ePOMPPAPS-BH3CNPTFERa-Ni4-二曱氨基吡咬1，2-二曱氧基乙烷二曱基曱酰胺二曱亞砜l,l'-雙(二苯基膦)二茂鐵電噴霧電離乙醚三乙胺三乙基硅烷乙酸乙酯乙醇小時(shí)乙酸在減壓下乙酸鉀液相色語-質(zhì)譜聯(lián)用乙腈曱醇分鐘微波留心(注意)苯甲苯新戊酰氧基曱基(聚苯乙烯基曱基)-氰基硼氫化三曱銨(聚)四氟乙烯聚合物阮內(nèi)鎳Rochelle氏鹽酒石酸鉀鈉RP-HPLC反相高壓液相色語rt室溫sat'd飽和SEM2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基S-Phos2-(2',6'-二曱氧基聯(lián)苯基)二環(huán)己基膦卜Bu叔丁基tR在LC/MS儀器上的保留時(shí)間Tf20三氟曱烷磺酸酐TFA三氟乙酸THF四氬呋喃TLC薄層色譜TsOH對(duì)曱苯磺酸測定本發(fā)明化合物的方法材料LEADSeekerWGA頂珠和GTPgS35購自安瑪西亞生物公司(AmershamBioscience)(Piscataway，NJ)。GDP，Saponin,DAMGOTM，曱硫腦啡肽(Met-Enkephalin),強(qiáng)啡肽A(DynorphinA),NaCl和HEPESTM購自西格瑪公司(SIGMA)(StLouis,MO)。MgCl2購自J,T.Baker(Pillipsburg，NJ)。阿片類膜hOPRD、hOPRK和hOPRM在葛蘭素史克公司(GlaxoSmithkline)(Harlow,UK)制備。用標(biāo)準(zhǔn)方法，制備表達(dá)阿片樣物質(zhì)受體的細(xì)胞的細(xì)胞膜。收集的細(xì)胞沉淀用搗碎機(jī)勻漿，再通過低速離心除去細(xì)胞核和未破裂細(xì)胞。再用兩次高速離心，洗滌液用杜恩斯勻漿器(douncehomogenizer)勻漿。將膜貯存于-7(TC，至少在6個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定。測定緩沖液；將20mMHEPES、1OmMMgCl2和1OOmMNaCl溶于實(shí)驗(yàn)室級(jí)水，用KOH調(diào)至pH7.4。通過LEADseekerSPA測定的[35SGTPgammaS結(jié)合測定(384孔)用測定緩沖液將GTPgS351:900稀釋為所需最終測定體積(體積A)的一半。加入相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑曱辟u腦啡肽(Met-Enkephalin)(hOPRD)、強(qiáng)啡肽A(DynorphinA)(hOPRK)或DAMGO(hOPRM),得到溶液濃度為8x[EC50]，用于4x[EC50]的最終測定濃度(體積A)。將LEADSeeker珠重懸于測定緩沖液中，得到40mg/ml貯液。GDP溶于測定緩沖液中，濃度為lmM。將珠(最終100微克/孔)加入到測定緩沖液中，其在最終測定體積的一半(體積B)中含有皂苷(60微克/ml)。通過渦旋振蕩充分混合。將阿片類膜加入到各個(gè)相應(yīng)的體積B中，最終測定濃度為1.5微克/孔(hOPRD)、1.0微克/孔(hOPRK)和1.5微克/孔(hOPRM)。用攪拌片將珠/膜溶液(體積B)持續(xù)攪拌30分鐘，然后加入到GTPgS35溶液(體積A)中，比例為1:1。就在將珠/膜溶液加入到GTPgS35溶液之前，將GDP加入到體積B中，濃度為20(10pM最終測定濃度)。將珠/膜溶液加入到GTPgS35溶液中，比例為1:1。用多管移液槍(Multidrop)(TitertekTM)將10微升珠/膜/GTPgS35混合物加入到測定板中。需要攪拌溶液以防珠/膜沉降到底部。將測定板密封，以1000rpm離心2分鐘，輕敲側(cè)壁進(jìn)行攪動(dòng)，并在室溫下孵育5小時(shí)。各板再用ViewluxPlusTM成像儀(PerkinElmer)成像。利用該測定方法，可接受的本發(fā)明化合物的活性小于30微摩爾濃度(fxM)。權(quán)利要求1.下式I或式Ia的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，式I式Ia其中環(huán)A選自芳基、5元雜芳基或6元雜芳基，前提條件是在式I中，當(dāng)(i)環(huán)A為吡啶基，(ii)環(huán)B為苯基，和(iii)E在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的間位時(shí)，D與環(huán)B的連接鍵在環(huán)A與環(huán)B連接鍵的對(duì)位，而在式Ia中，環(huán)A與四氫喹啉基環(huán)在碳6或碳7上連接；環(huán)B選自芳基、5元雜芳基或6元雜芳基；D為-CH2-、-O-、-CH(CH3)-，前提條件是D不在環(huán)A與B連接鍵相鄰的原子上與環(huán)B連接；E選自-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)NH(C1-3烷基)芳基、-NHC(O)C1-3烷基、5元雜環(huán)或6元雜環(huán)、5元雜芳基和6元雜芳基，前提條件是在式I中，E不與環(huán)A和B連接鍵相鄰的原子連接；R1和R2獨(dú)立選自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基、-OC1-3氟烷基；m和n各自獨(dú)立地為0、1或2；J為化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；R3選自-H、C1-12烷基、C3-10環(huán)烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C2-12氟烷基和雜烷基；R4選自C3-12烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C3-12氟烷基和雜烷基；或R3和R4可結(jié)合在一起形成取代或未取代的5-7元環(huán)。2.權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A選自苯基、噻吩基、吹喃基、嚼唑基和吡吱基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B選自苯基、噻吩基、呋喃基和p比咬基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B都獨(dú)立選自苯基和吡啶基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B都為苯基。6.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A為苯基，環(huán)B為吡咬基。7.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A為吡咬基，環(huán)B為苯基。8.權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B都為吡咬基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中D為-CH2-或-0-。10.權(quán)利要求1的化合物，其中E選自-C(0)NH2、咪唑烷基、咪唑烷二酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基及其互變異構(gòu)體。11.權(quán)利要求10的化合物，其中E為-C(0)NH2。12.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Ri和每個(gè)I^都獨(dú)立選自-H、國F、-Cl、-CH3、-CF3和-OCH3。13.權(quán)利要求1的化合物，其中D為-CHr，J為化學(xué)鍵或Cw亞烷基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中D為-O-，J為C2—3亞烷基。15.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-H，W選自芳基曱基、芳基乙基、雜芳基曱基、雜芳基乙基、(:4.10烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基曱基和雜環(huán)基乙基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中114選自3-氟苯基乙基、3-氟芐基、2-三氟曱基節(jié)基、2-三氟曱氧基節(jié)基、4-三氟甲基千基、4-氟千基、3-曱氧基苯基乙基、3-噻吩基曱基、2-噻吩基乙基、4，4-二曱基環(huán)己基、3，3-二曱基環(huán)己基、2-茚滿基、5-氰基-2-茚滿基、5-曱氧基-2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4-氟-2-茚滿基、4-曱氧基-2-茚滿基、4-曱氧基-2-茚滿基、4,8-二氟-2-茚滿基、5，6-二氟-2-茚滿基、5,6-二曱氧基-2-茚滿基、2_曱基_2-茚滿基、環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、4,4-二氟環(huán)己基、1-環(huán)己烯基曱基、1-環(huán)己烯基乙基、環(huán)辛基、環(huán)庚基曱基、3-曱基丁基、金剛烷基、嗎啉代乙基、哌咬基乙基、4-叔丁基環(huán)己基、3，3,5，5-四甲基環(huán)己基、3，5-二氟卡基、3，5-二氟苯基乙基、2-二苯基曱基、曱氧基乙基、二曱氨基乙基、3-吡吱基乙基、3-吡啶基曱基和苯氧基乙基。17.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-H，R"選自2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4，4-二曱基環(huán)己基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基曱基、2-p塞吩基乙基、3-氟苯基乙基、3-曱基丁基和4，4-二氟環(huán)己基。18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述由W和114形成的5-7元環(huán)選自哌咬基、哌嗓基、嗎啉基、吖庚因基、四氬異喹啉基、二氬巧l咮基和吡咯烷基。19.權(quán)利要求1的化合物，其選自(1)4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺；(2)4'-[(2，3-二氫-17/-茚-2-基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯曱酰胺；(3)7\4[3'-(1#-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺；(4)4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2-氟-3-聯(lián)苯曱酰胺；(5)4'-{[(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2-曱基-3-聯(lián)苯曱酰胺；(6)4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-2'-(三氟曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺；(7)3'-氟-4'-({[(25)-5-氟-2,3-二氫-1仏茚-2-基]氨基}曱基)-3-聯(lián)苯曱酰胺；(8)1-{4'-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基)曱基]-3-聯(lián)苯基}-2,4-咪唑烷二酮；(9)A4[3'-(l^-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]甲基卜4,4-二曱基環(huán)己胺；(10)^-{[3，5-二氟-3'-(1//-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氬-1//-茚-2-胺；(11)叢{[3,5-二氟-3'-(17/-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-4,4-二曱基環(huán)己胺；(12)AM[3,5-二氟-3'-(l/7-l,2,4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基卜2,3-二氫-1//-茚-2-胺；(13)2'-氯-4'-{[(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基]曱基}-3-聯(lián)苯曱酰胺，及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物。20.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物是檸檬酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。21.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物是iV-([3，5-二氟-3'-(1//-1,2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]曱基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺或其鹽。22.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物是A^[3，5-二氟-3'-(1//-1,2,4-三唑-3-基>4-聯(lián)苯基]曱基}-2,3-二氬-1//-茚-2-胺的檸檬酸鹽、磷酸鹽或一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。23.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與至少一種選自以下的化合物的聯(lián)合藥物人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-1拮抗劑、神經(jīng)遞質(zhì)重?cái)z取抑制劑、脂酶抑制劑、MC4R激動(dòng)劑、5-HT2c激動(dòng)劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動(dòng)劑、NPYY1拮抗劑、PYY3.36和PPAR活化劑。24.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及至少一種賦形劑。25.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。26.—種治療方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物包含以下(i)和(ii)的藥物組合物(i)權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，和(ii)至少一種載體，其中所述治療選自肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮及其組合。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述治療是肥胖癥。29.—種治療方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，其中所述治療選自肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮及其組合。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述治療是肥胖癥。32.用作活性治療物質(zhì)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或功能性衍生物。33.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，用于治療肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成瘛或其組合。34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述治療是用于肥胖癥。35.權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物在制備用于治療肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮或其組合的藥物中的用途。36.權(quán)利要求35的用途，其中所述治療是用于肥胖癥。37.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括用式III化合物的氮原子親核置換式II化合物中的離去基團(tuán)X，所述離去基團(tuán)X選自氯、溴、碘、三氟曱磺酸基團(tuán)和甲苯磺酉tt團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中并任選在促進(jìn)劑存在下進(jìn)行，而且其中環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、n和m的定義同權(quán)利要求l。38.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在鈴木反應(yīng)條件下，在有機(jī)溶劑、鈀催化劑和無機(jī)堿存在下，加或不加水，使X為離去基團(tuán)的式IV化合物與Z選自硼酸酯、硼酸、卣素和三氟曱磺酸酯的式V化合物反應(yīng)，其中環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、n和m的定義同權(quán)利要求1。39.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括式VI化合物脫保護(hù)成為式I化合物，式VI式I其中Boc是保護(hù)基，環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R4、n和m的定義同權(quán)利要求l，W為-H。40.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，用或不用迪安-斯達(dá)克條件，然后加入還原劑，使式VII化合物與酮或醛反應(yīng)，式vu式i(R4=XT)其中環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、n和m的定義同權(quán)利要求1。41.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，任選使用迪安-斯達(dá)克條件，然后加入還原劑，任選在乙酸存在下，使式IX的醛與式III化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、n和m的定義同權(quán)利要求1。42.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括Y為被水解的氰基或經(jīng)歷氨解的酯的式X化合物經(jīng)合成操作制備E為-C(0)NH2的式I的伯酰胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中環(huán)A、環(huán)B、D、J和R1、R2、R3、R4的定義同權(quán)利要求l。43.—種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括使Y為選自POM、SEM、Cbz和BOC的保護(hù)基的式X化合物脫保護(hù)，形成式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中環(huán)A、環(huán)B、D、E、J、R1、R2、R3、R4、m和n的定義同權(quán)利要求1。44.一種制備權(quán)利要求1的式Ia化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，用或不用迪安-斯達(dá)克條件，然后加入還原劑，使式VII化合物與酮或醛反應(yīng)，式VII式Ia其中環(huán)A、E、R1、R2、R4、n和m的定義同權(quán)利要求1。全文摘要本發(fā)明提供作為一種或多種阿片樣物質(zhì)受體上的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的新型化合物、含有該新化合物的藥物組合物及它們的制備方法。文檔編號(hào)C07D209/08GK101522614SQ200780037363公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年8月8日優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日發(fā)明者A·L·拉金,D·J·科萬,D·L·馬索,G·M·格林,J·D·斯皮克,M·J·比肖普,P·K·斯皮爾林,R·卡迪拉,張存瑜申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司