專利名稱：作為阿片受體調(diào)節(jié)劑的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的新型阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物、含有它們的藥用組合物的方法以及它們?cè)谥委煱⑵閷?dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
阿片受體在二十世紀(jì)七十年代中期得到鑒定，并很快被歸為三種受體亞群、S和K)。最近已將最初的三種類型受體進(jìn)一步分為幾個(gè)亞型。也已經(jīng)知道所述阿片受體家族是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的成員。與生理上更加有關(guān)的是下列被充分確立的事實(shí)，即在許多哺乳類動(dòng)物包括人的整個(gè)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)阿片受體，并且各個(gè)受體的調(diào)節(jié)可以產(chǎn)生許多不同的，合乎需要的和不合乎需要的生物效應(yīng)(D. S. Fries,“(鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”,在(藥物化學(xué)原理)Principles of Medicinal Chemistry,第 4版；ff. 0. Foye, T. L. Lemke 和 D. A. Williams 編著；ffilliams 和 Wilkins !Baltimore, Md.，1995 ;第 247-269 頁(yè)；J. V. Aldrich, “ (鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”, (Burger，s 藥物化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn))Burger，s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第 5 版，第 3 卷(治療藥物)Therapeutic Agents, John ffiley&Sons, Inc. , 1996,第 321-441 頁(yè))。在最近的一篇文獻(xiàn)中，已報(bào)道了阿片受體亞型的異源二聚作用的可能性，然而尚未確定其各自的生理應(yīng)答(Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “(阿片受體用于新型胃腸藥物開(kāi)發(fā)的革巴點(diǎn))0pioid receptors Targets for new gastrointestinal drug development，，,DrugDevelopment 2000,第 2O3-238 頁(yè))。阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的偶聯(lián)生物學(xué)效應(yīng)已經(jīng)導(dǎo)致許多有用的藥物的產(chǎn)生。最有意義的是許多具有中樞作用的U阿片受體激動(dòng)調(diào)節(jié)劑作為鎮(zhèn)痛藥上市以便減輕疼痛(例如嗎啡)，以及具有外周作用的U激動(dòng)劑的出現(xiàn)以便調(diào)節(jié)能動(dòng)性(例如洛哌丁胺)。最近，臨床研究繼續(xù)評(píng)價(jià)選擇性S和K調(diào)節(jié)劑以及具有聯(lián)合亞型調(diào)節(jié)作用的化合物的藥用功效。可以預(yù)見(jiàn)，這樣的探索可以導(dǎo)致具有新效用的藥物或者與目前現(xiàn)有藥物相比具有最小副作用(例如嗎啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潛在的成癮性)的藥物產(chǎn)生。一些新的最近正在評(píng)價(jià)選擇性或混合型阿片調(diào)節(jié)劑的胃腸領(lǐng)域包括對(duì)于各種腹瀉綜合征、動(dòng)力障礙(術(shù)后腸梗阻、便秘)以及內(nèi)臟痛(手術(shù)后疼痛、腸易激惹綜合征以及炎性腸疾病)的潛在性治療作用(Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien,“(阿片受體用于新型胃腸藥物開(kāi)發(fā)的革巴點(diǎn))0pioid receptors Targets for new gastrointestinal drug development，，DrugDevelopment, 2000,第 203-238 頁(yè))。
大約在阿片受體被鑒定的同時(shí)，也鑒定了腦啡肽為一組內(nèi)源性阿片配體(D. S. Fries, “(鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”，在(藥物化學(xué)原理)Principles of MedicinalChemistry,第 4 版；ff. 0. Foye ；T. L. . Lemke 和 D. A. Williams 編著；ffilliams and Wilkins Baltimore, Md. , 1995 ;第247-269頁(yè))。Schiller發(fā)現(xiàn)將原始五肽腦啡肽截短成為簡(jiǎn)單的二肽產(chǎn)生一系列保留阿片樣物質(zhì)活性的化合物(Schiller，P. WO 96/06855)。然而，對(duì)于這樣的化合物，可提及的一種潛在缺點(diǎn)是它們所固有的不穩(wěn)定性(P.W. Schiller等，Int.J. Pept. Protein Res. 1993,41 (3)，第 313-316 頁(yè))。最近公開(kāi)了一系列含有雜芳族或雜脂族核的阿片樣物質(zhì)假肽，然而，據(jù)報(bào)道所述系列化合物顯示具有與Schiller著作中所述不同的功能模式(L. H. Lazarus等，Peptides2000, 21, H 1663-1671 頁(yè))。最近，Wentland等報(bào)道了關(guān)于嗎啡相關(guān)結(jié)構(gòu)的工作，其中制備出嗎啡的羧酰胺衍生物及其類似物(M. P. Wentland 等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11,第 1717-1721 頁(yè)；M. P. Wentland 等，Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11,第 623-626 頁(yè))。Wentlan·d 發(fā)現(xiàn)用伯羧酰胺取代所述嗎啡相關(guān)結(jié)構(gòu)的苯酚部分導(dǎo)致其活性從相同活性直到降低活性40倍，這依所述阿片受體和所述羧酰胺而定。這也表明在羧酰胺上任何另外的N-取代明顯降低所需的結(jié)合活性。本發(fā)明化合物以前沒(méi)有公開(kāi)過(guò)并且相信通過(guò)提供改進(jìn)的藥理活性可以提供優(yōu)于相關(guān)化合物的優(yōu)點(diǎn)。希望所述阿片受體調(diào)節(jié)劑包括激動(dòng)劑或拮抗劑可以用于治療和預(yù)防許多哺乳動(dòng)物疾病，例如疼痛和腸胃紊亂例如腹瀉綜合征、動(dòng)力障礙包括手術(shù)后腸梗阻和便秘，以及內(nèi)臟痛包括手術(shù)后疼痛、腸易激惹綜合征和炎性腸疾病。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供阿片受體激動(dòng)劑和阿片受體拮抗劑。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供阿片受體配體，所述配體對(duì)于每一種類型的阿片受體U、S和K具有選擇性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供同時(shí)調(diào)節(jié)兩種或三種阿片受體類型U、S和K的阿片受體配體。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供也用作制備新的阿片受體調(diào)節(jié)劑的中間體的某些本發(fā)明化合物。提供治療或緩解由阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的目的還包括提供含有用作阿片受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物的有用的藥用組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽
R23
-kRa Rb式(I)其中
R1選自氫、C^6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1J烷基和雜芳基(C」烷基；其中芳基(Cu)燒基的芳基任選地桐合于雜環(huán)基或環(huán)燒基；和其中R1的所述環(huán)燒基和雜環(huán)基用Cu燒基、輕基(CV6)燒基、Cu燒氧基、輕基、氰1基、氣基、Cu燒基氣基、(Cu燒基)2氣基、齒素、竣基、芳基(Cu)燒氧基擬基、Cu燒氧基擬基、氣基擬基、C1^燒基氣基擬基、(C^6燒基)2氣基擬基或氣基橫酸基任選取代；和其中R1的Cu烷基用1-3個(gè)獨(dú)立選自C^6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰1基、氣基、C1^燒基氣基、(C^6燒基)2氣基、齒素和竣基的取代基任選取代；和其中芳基(C1J烷基與雜芳基(C1J烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代(^_6烷基、羥基(Cu)烷基、CV6烷氧基、芳基(CV6)烷基、芳基(CV6)燒氧基、芳基、被Cu燒基任選取代的雜芳基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)燒
氧基、雜環(huán)氧基、氣基、Cu燒基氣基、(Cp6燒基)2氣基、C3_6環(huán)燒基氣基擬基、輕基(Cu)燒基氨基羰基、其中芳基用羧基或Cu烷氧基羰基任選取代的芳基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羧基、Cu燒氧基擬基、Cu燒基擬基、CV6燒基擬基氣基、氣基擬基、Cu燒基氣基擬基、(C1^燒基)2氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或羥基；R2選自氫、C1^8烷基、羥基(Cu)烷基、芳基(Cp6)烷氧基(CV6)烷基或芳基(Cu)燒基;其中R2的含芳基取代基的芳基部分用1-2個(gè)獨(dú)立選自Cp6烷基、CV6烷氧基、羥基、氣基、C^6燒基氣基、(C1^燒基)2氣基、氣基擬基、C^6燒基氣基擬基、(C^6燒基)2氣基擬基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代，和其中芳基的烷基與烷氧基取代基用羥基、氨基、C1^6烷基氨基、((V6烷基)2氨基或芳基任選取代；A選自用R3和R5任選取代的芳基、環(huán)系統(tǒng)a-1、a-2、a~3和a-4 ；
R5
^Vr3 W3 W ^r3
A-BD-E KN-O.N--N
'，^R5
a-1a*2a-3a-4其中A-B 選自 N-C、C-N、N-N 和 C_C ；D-E 選自 O-C、S-C 和 0_N ；R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自Cp6烷基、芳基、芳基(C1J烷基、芳基(C2_6)鏈烯基、芳基(c2_6)鏈炔基、雜芳基、雜芳基(Cp6)烷基、雜芳基(c2_6)鏈烯基、雜芳基(c2_6)鏈炔基、氨基、C1^6烷基氨基、(Cu烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基和鹵素的取代基;其中R3的芳基和雜芳基部分用1-5個(gè)獨(dú)立選自C^6烷基、羥基(C1J烷基、C^6烷氧基、芳基(C1J烷基、芳基((V6)烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基((V6)烷基、雜芳基((V6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、C^6烷基氨基、((V6烷基)2氨基、羧基(Cu)燒基氣基、竣基、C1^燒基擬基、C^6燒氧基擬基、C^6燒基擬基氣基、氣基擬基、C^6燒基氣基擬基、(Cu燒基)2氣基擬基、竣基(Cu)燒基氣基擬基、氛基、齒素、二氣甲基、二氟甲氧基、羥基、CV6烷基磺?；?、C1^6烷基磺?；被?、-C (O) -NH-CH (-Rc) -C (0) -NH2和C^6燒基的取代基任選取代；其中R3的CV6烷基用選自羥基、羧基、C1^4烷氧基羰基、氨基、C1^6烷基氨基、(Cp6烷基)2氨基、氨基羰基、(Cy)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基(Cy)烷氧基和雜芳基(C1J烷氧基的取代基任選取代；Re選自氫、CV6烷基、C^6烷基羰基、Cu烷氧基羰基、CV6烷基羰基氨基、芳基(CV6)烷基、雜芳基(C1J烷基、芳基和雜芳基；R4為芳基或雜芳基；其中R4用1-5個(gè)獨(dú)立選自基團(tuán)R41的取代基任選取代；其中R41為(C卜6)烷基、(C卜6)烷氧基、芳基(C1^6)烷氧基、芳基(CV6)烷基羰氧基、雜芳基(CV6)
燒基擬氧基、雜芳基、輕基、齒素、氣基橫酸基、甲酸氣基、氣基擬基、C1^燒基氣基擬基、(C^6燒基)2氣基擬基、雜環(huán)基擬基、竣基或氰!基；并且其中CV6燒基用氣基、Cp6燒基氣基或(Cp6烷基)2氨基任選取代；和其中芳基(Cu)烷基羰氧基的芳基部分用1-4個(gè)獨(dú)立選自(Cu)燒基、(C^6)燒氧基、齒素、氛基、氣基和輕基的取代基任選取代；R5為環(huán)A中包含的氣原子上的選自氧、C^4燒基和芳基的取代基；R6選自氫和C^6烷基；R7選自氫和C^6烷基；Ra和Rb為獨(dú)立選自氫和Cu烷基的取代基；或者當(dāng)Ra和Rb不為氫時(shí)，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮一起形成5-8元單環(huán)；L選自O(shè)、S和N(Rd);其中Rd為氫、C^6烷基或芳基。本發(fā)明也涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽
1R3
R4^ViAl ^sR5
p[日 z 'Rb式⑴其中R1選自氫、C^6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1J烷基和雜芳基(C」烷基；其中當(dāng)R1為苯基(Cu)燒基時(shí)，苯基任選地桐合于雜環(huán)基或環(huán)燒基；其中當(dāng)R1為Q_2烷基時(shí)，所述CV2烷基用1-2個(gè)獨(dú)立選自C^6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、輕基、氛基、氣基、C^6燒基氣基、(C1^燒基)2氣基、二氣甲基和竣基的取代基任選取代；并且另外，其中當(dāng)R1為C3_6烷基時(shí)，所述C3_6烷基用1-3個(gè)獨(dú)立選自C^6烷氧基、芳基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、輕基、氛基、氣基、Cu燒基氣基、((V6燒基)2氣基、二氣甲基和竣基的取代基任選取代；其中CV2烷基和C3_6烷基的環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-2個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、羥基(CV6)燒基、C^6燒氧基、輕基、氛基、氣基、C^6燒基氣基、(Cu燒基)2氣基、二氣甲基、竣基、芳基(CV6)燒氧基擬基、C^6燒氧基擬基、氣基擬基、C^6燒基氣基擬基、(C1^燒基)2氣基擬基和氨基磺?；娜〈芜x取代；另外，其中R1的環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-2個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、羥基(Cd烷基、CV6燒氧基、輕基、氰1基、氣基、CV6燒基氣基、(Cp6燒基)2氣基、二氣甲基、竣基、芳基(Cu)燒氧基擬基、Cu燒氧基擬基、氣基擬基、CV6燒基氣基擬基、(C1^燒基)2氣基擬基和氣基橫酸基的取代基任選取代；另外，其中R1取代基芳基(C1J烷基和雜芳基(C1J烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代=CV6烷基、羥基(CV6)烷基、Cu烷氧基、C6,芳基(CV6)烷基、C6,芳基(Cd烷氧基、c6_1(l芳基、雜芳基(用1-2個(gè)獨(dú)立選自CV4烷基、CV4燒氧基和竣基的取代基任選取代)、環(huán)燒基、雜環(huán)基、C6_1(l芳氧基、雜芳氧基、環(huán)燒氧基、雜環(huán)氧基、氣基、Cu燒基氣基、(Cu燒基)2氣基、C3_6環(huán)燒基氣基擬基、輕基(Cu)燒基氣基擬基、c6_1(l芳基氨基羰基(其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任選取代)、雜環(huán)基羰基、竣基、C1^燒基擬氧基、C^6燒氧基擬基、C1^燒基擬基、C^6燒基擬基氣基、氣基擬基、C1^燒·基氣基擬基、(C1-S燒基)2氣基擬基、氛基、齒素、二氣甲基、二氣甲氧基和輕基；條件是不多于一個(gè)R11取代基選自C6_1(l芳基(CV6)烷基、C6,芳基(Cu)烷氧基、C6,芳基、雜芳基(用1-2個(gè)獨(dú)立選自Cy烷基、Cy烷氧基和羧基的取代基任選取代)、環(huán)燒基、雜環(huán)基、C6_10芳氧基、雜芳氧基、環(huán)燒氧基、C6_10芳基氣基擬基、雜環(huán)基擬基和雜環(huán)氧基;R2為氫、Cp8烷基、羥基(Cp8)烷基、C6_1Q芳基(CV6)烷氧基(Cd烷基或C6_1Q芳基(C1^8)燒基；其中在R2的含C6_1Q芳基取代基中的C6_1Q芳基用1-2個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、Cu烷氧基、輕基、氣基、C^6燒基氣基、(Cu燒基)2氣基、氣基擬基、C1^燒基氣基擬基、((V6燒基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；和其中芳基的(V6烷基與CV6烷氧基取代基用羥基、氨基、Cu烷基氨基、(C1^6烷基)2氨基或Cu芳基任選取代；A選自用R3和R5任選取代的芳基、環(huán)系統(tǒng)a-1、a-2、a~3和a-4 ；
A Wr3 W 會(huì)3
A—BD-EF-G^N--N
■’#口R5
3*23*33*4其中A-B 選自 N-C、C-N、N-N 和 C-C ；D-E 選自 O-C、S-C 和 0-N ；F-G 選自 N-O 和 C-O ；R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自Cp6烷基、芳基、芳基(C1J烷基、芳基(C2_6)鏈烯基、芳基(c2_6)鏈炔基、雜芳基、雜芳基(Cu)烷基、雜芳基(c2_6)鏈烯基、雜芳基(c2_6)鏈炔基、氨基、(V6烷基氨基、((^6烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、三氟甲基和鹵素的取代基；其中所述芳基、雜芳基和芳基(Cp6)烷基、芳基(C2_6)鏈烯基、芳基(C2_6)鏈炔基、雜芳基(C1J烷基、雜芳基(c2_6)鏈烯基、雜芳基(c2_6)鏈炔基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基和雜芳氧基的芳基與雜芳基用1-5個(gè)氟取代基或1-3個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、羥基(C1J烷基、CV6烷氧基、C6_1(l芳基(Cu)烷基、C6,芳基(C1J烷氧基、c6_1(l芳基、c6_1(l芳氧基、雜芳基(Cu)烷基、雜芳基(C1J烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6,芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、(V6烷基氨基、(Ch6烷基)2氨基、羧基(Cu)烷基氨基、羧基、Ch6烷基羰基、CV6烷氧基羰基、CV6燒基擬基氣基、氣基擬基、Cu燒基氣基擬基、(Cp6燒基)2氣基擬基、竣基(Cu)燒基氣基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、Ch6烷基磺酰基和CV6烷基磺?；被娜〈芜x取代；條件是在R3的芳基或雜芳基部分上不多于一個(gè)這樣的取代基選自C6,芳基(Cu)烷基、C6,芳基(CV6)烷氧基、C6_1(l芳基、C6_1(l芳氧基、雜芳基(Cp6)烷基、雜芳基(CV6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6,芳基氨基和雜芳基氨基；和其中CV6烷基與芳基(Cd烷基和雜芳基(Cd烷基的CV6烷基用選自羥基、羧基、Cj_4燒氧基擬基、氣基、C^6燒基氣基、(C^6燒基)2氣基、氣基擬基、(C^4)燒基氣基擬基、二(Cu)烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基(CV4)燒氧基和雜芳基(Cu)燒氧基的取代基任選取代；R4為C6_1(l芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基PS1唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、批啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并咕唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基的雜芳基；其中R4用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代用氨基、CV6烷基氨基或((V6燒基)2氣基任選取代的(Cu)燒基；(CV6)燒氧基；苯基(CV6)燒氧基；苯基(Cu)燒基羰氧基，其中所述CV6烷基用氨基任選取代；非稠合的5-元-雜芳基(C1J烷基羰氧基；非桐合的5_兀-雜芳基；輕基；齒素；氣基橫酸基；甲酸氣基；氣基擬基；Ci_6燒基氣基擬基，其中Cu烷基用氨基、CV6烷基氨基或(Cu烷基)2氨基任選取代；(Cu烷基)2氨基羰基，其中每一個(gè)Cu燒基用氣基、CV6燒基氣基或(Cu燒基)2氣基任選取代；雜環(huán)基擬基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮的環(huán)并且所述雜環(huán)基通過(guò)氮原子連接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(Cu)燒基擬氧基的苯基部分用(CV6)燒基(Cu)燒氧基、齒素、氛基、氣基或輕基任選取代；條件是不多于一個(gè)R41為用CV6燒基氣基或(Cu燒基)2氣基取代的(Cu)燒基；氣基橫酸基、甲酸氣基、氣基擬基、C^6燒基氣基擬基、((V6燒基)2氣基擬基、雜環(huán)基擬基、羥基、羧基或含有苯基-或雜芳基-的取代基；R5為環(huán)A氮原子上的選自氫和CV4烷基的取代基；R6為氫或Cp6烷基；R7為氫或Cp6烷基；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、Cu烷基和Cu烷氧基羰基，或者，當(dāng)RlP Rb每一個(gè)不為氫時(shí)，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-8元單環(huán)；L選自O(shè)、S和N(Rd);其中Rd為氫或C1^烷基。本發(fā)明的示例是藥學(xué)上可接受的載體和任何以上描述的化合物。
本發(fā)明也涉及用于生產(chǎn)本發(fā)明式(I)化合物和藥用組合物及其藥物的方法。本發(fā)明另外涉及用于治療阿片介導(dǎo)的疾病例如疼痛和胃腸疾病的方法。確信本發(fā)明化合物通過(guò)提供改善的藥理學(xué)分布(profiles)提供優(yōu)于相關(guān)化合物的優(yōu)點(diǎn)。在下文提供優(yōu)選化合物的其它具體實(shí)施方案。附圖
簡(jiǎn)述圖I顯示測(cè)定大鼠內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏的方案簡(jiǎn)圖。圖2和圖3各自表示化合物18在大鼠中對(duì)在酵母聚糖后應(yīng)答于結(jié)腸直腸囊膨脹所致痛覺(jué)過(guò)敏的作用。發(fā)明詳述本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自氫、(；_6烷基、芳基(Cy)烷基和雜芳基·(C^4)燒基的化合物；其中芳基(C1J烷基和雜芳基(C1J烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的Rn取代基任選取代=CV6烷氧基；用1-2個(gè)獨(dú)立選自CV4烷基、Cy烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；竣基、Cj_4燒氧基擬基、Cj_4燒氧基擬氧基、氣基擬基、Cj_4燒基氣基擬基、C3_6環(huán)燒基氣基擬基、輕基(CV6)燒基氣基擬基、C6_1(l芳基氣基擬基，其中C6_1(l芳基用竣基或CV4燒氧基擬基任選取代；雜環(huán)基擬基、氛基、齒素、二氣甲氧基或輕基；條件是不多于一個(gè)R11為雜芳基(用1-2個(gè)Cy烷基取代基任選取代)、C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基用竣基或Cu燒氧基擬基任選取代；或雜環(huán)基擬基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自C6_1(l芳基(CV4)烷基、吡啶基(CV4)烷基和呋喃基(CV4)烷基的化合物，其中C6,芳基、吡啶基和呋喃基用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取Cu燒氧基、四唑基、竣基、Cu燒氧基擬基、氣基擬基、CV4燒基氣基擬基、C3_6環(huán)燒基氣基羰基、羥基(Cy)烷基氨基羰基、C6,芳基氨基羰基，其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氰基、鹵素和三氟甲氧基，條件是不多于一個(gè)Rn為C6,芳基氣基擬基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自苯基(C』烷基、吡啶基(CV3)烷基和呋喃基(CV3)烷基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代烷氧基、四唑基、C3_6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1J烷基氨基羰基、C6_1(i芳基氨基羰基，其中C6,芳基用羧基或Cy烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基、C1^4烷氧基羰基和羧基，條件是不多于一個(gè)Rn為C6_1(l芳基氨基羰基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的Rn取代基任選取代甲氧基、四唑基、環(huán)丙基氣基擬基、(2_輕基乙-I-基)氣基擬基、甲氧基擬基、苯基氣基擬基,其中苯基用羧基任選取代；嗎啉-4-基羰基和羧基，條件是不多于一個(gè)R11為苯基氨基羰基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2為選自氫、Cy烷基、羥基(CV4)烷基和苯基(CV6)烷氧基(CV4)烷基的取代基的化合物；其中所述苯基用1-2個(gè)獨(dú)立選自Ci_3烷基、CV3烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2選自氫和Cy烷基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2為氫或甲基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)A為a-1的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)a-1的A-B選自N_C和0_N的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)a-1的A-B為N_C的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、鹵素和芳基的取代基的化合物，其中芳基用1-3個(gè)獨(dú)立選自齒素、羧基、氨基羰基、Cm烷基磺酰基氨基、氰基、羥基、氨基、Cu烷基氨基和((V3烷基)2氨基的取代基任選取代。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自CV3烷基、溴和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3個(gè)獨(dú)立選自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3個(gè)獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中至少一個(gè)R3取代基為苯基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為選自甲基和由1-2個(gè)獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代的苯基的取代基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的c6_1(l芳基的化合物(CV3)燒基、((V6)燒氧基、苯基(U燒氧基、輕基、齒素、甲酸氣基、氣基擬基、CV6燒基氣基擬基、(Cu燒基)2氣基擬基、雜環(huán)基擬基,其中雜環(huán)基為5_7兀含氮環(huán)并且所述雜環(huán)基通過(guò)氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基，條件是不多于一個(gè)R41取代基為甲酸氣基、氣基擬基、CV6燒基氣基擬基、(Cp6燒基)2氣基擬基、雜環(huán)基擬基、輕基、竣基或含苯基的取代基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為用1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基取代的
苯基的化合物(C』烷基、(CV3)烷氧基、苯基(C』烷氧基、羥基、CV6烷基氨基羰基和氨基擬基，條件是不多于一個(gè)R41取代基為氣基擬基、CV6燒基氣基擬基、輕基或含苯基的取代基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)甲基取代基任選取代的苯基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位用甲基取代基取代的苯基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R5為氫或甲基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R5為氫的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R6為氫或甲基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R6為氫的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R7為氫或甲基的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R7為氫的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和Cu烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個(gè)不為氫或CV6烷氧基羰基時(shí)，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb每一個(gè)為氫的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中L為0的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些以其RR、SS、RS或SR構(gòu)型存在的化合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些以其SS構(gòu)型存在的化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面包括式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、
外消旋體及鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自氫、CV6烷基、芳基(Cu)烷基和雜芳基(Cu)烷基; 其中芳基(CV4)烷基和雜芳基(Cu)烷基的芳基和雜芳基部分由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的Rn取代基任選取代=CV6烷氧基；由1-2個(gè)獨(dú)立選自Cy烷基、C1^4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；竣基；Ci_4燒氧基擬基；(V4燒氧基擬氧基；氣基擬基；Ci_4燒基氣基擬基；03_6環(huán)燒基氣基擬基；輕基(Cp6)燒基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基，其中Cp1(!芳基由竣基或Cp4燒氧基擬基任選取代；雜環(huán)基擬基；氛基；齒素；二氣甲氧基或輕基；條件是不多于一個(gè)R11為由1-2個(gè)Cu烷基取代基任選取代的雜芳基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6,芳基用竣基或Cu燒氧基擬基任選取代；或雜環(huán)基擬基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自C6_1(l芳基(Cu)烷基、吡啶基(Cu)烷基和呋喃基(Cu)烷基，其中C6,芳基、吡啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代(^_3燒氧基；四唑基；竣基；Ci_4燒氧基擬基；氣基擬基；(V4燒基氣基擬基；(^_3燒基氣基擬基；03_6環(huán)燒基氣基擬基；輕基(CV4)燒基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基,其中C6_1(l芳基用羧基或Cu燒氧基擬基任選取代；嗎啉-4-基擬基；氰基；齒素和二氟甲氧基，條件是不多于一個(gè)Rn為C6_1(l芳基氨基羰基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自苯基(C1J烷基、吡啶基(CV3)烷基和呋喃基(CV3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代(V3烷氧基；四唑基；(3_6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(CV4)烷基氨基羰基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基用羧基或Cu燒氧基擬基任選取代；嗎啉-4-基擬基；氯；氟；二氟甲氧基；Ci_4燒氧基擬基和羧基，條件是不多于一個(gè)Rn為C6,芳基氨基羰基。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、批啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代甲氧基；四唑基；環(huán)丙基氨基羰基；(2-羥基乙-I-基)氨基羰基；甲氧基羰基；苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任選取代；嗎啉-4-基羰基和羧基。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為選自氫、Cm烷基、羥基(Ch)烷基和苯基(C卜6)烷氧基(C1-J燒基的取代基； 其中所述苯基由1-2個(gè)獨(dú)立選自CV3烷基、Cm烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為選自氫和Cy烷基的取代基。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為氫或甲基。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中環(huán)A為a-1。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中a-1的A-B選自N-C和0-N。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中a-1的A-B為N-C。
12.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自CV6烷基、鹵素和芳基的取代基，其中芳基由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羧基、氨基羰基、C1^3烷基磺?；被?、氰基、羥基、氨基、CV3烷基氨基和(C^烷基)2氨基的取代基任選取代。
13.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自Cu烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3個(gè)獨(dú)立選自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代。
14.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3個(gè)獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。
15.權(quán)利要求I的化合物，其中至少一個(gè)R3取代基為苯基。
16.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-2個(gè)獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。
17.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6-J0芳基(C卜3)燒基、(c卜6)燒氧基、苯基(C卜6)燒氧基；輕基；;甲酸氣基;氣基擬基；C1-S燒基氣基擬基；((V6燒基)2氣基擬基；雜環(huán)基擬基，其中雜環(huán)基為5_7兀含氣環(huán)并且所述雜環(huán)基通過(guò)氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基；條件是不多于一個(gè)R41取代基為甲酰氨基、氣基擬基、CV6燒基氣基擬基、(Cp6燒基)2氣基擬基、雜環(huán)基擬基、輕基、竣基或含苯基的取代基。
18.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基取代的苯基(C^3)燒基、(C1-J燒氧基、苯基(Cu)燒氧基、輕基、CV6燒基氣基擬基和氣基擬基,條件是不多于一個(gè)R41取代基為氣基擬基、C^6燒基氣基擬基、輕基或含苯基的取代基。
19.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基。
20.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)甲基取代基任選取代的苯基。
21.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位用甲基取代基取代的苯基。
22.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為氫或甲基。
23.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為氫。
24.權(quán)利要求I的化合物，其中R6為氫或甲基。
25.權(quán)利要求I的化合物，其中R6為氫。
26.權(quán)利要求I的化合物，其中R7為氫或甲基。
27.權(quán)利要求I的化合物，其中R7為氫。
28.權(quán)利要求I的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和Cu烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個(gè)不為氫時(shí)，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)。
29.權(quán)利要求I的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基。
30.權(quán)利要求I的化合物，其中Ra和Rb每一個(gè)為氫。
31.權(quán)利要求I的化合物，其中L為O?！?br> 32.權(quán)利要求I的化合物，它們以其RR、SS、RS和SR構(gòu)型存在。
33.權(quán)利要求I的化合物，它們以以其SS構(gòu)型存在。
34.式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽式(Ia) 其中 R1選自氫、CV6烷基、芳基(Ch)烷基和雜芳基(Ch)烷基； 其中芳基(CV4)烷基和雜芳基(Cu)烷基的芳基和雜芳基部分由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的Rn取代基任選取代=CV6烷氧基；由1-2個(gè)獨(dú)立選自Cy烷基、C1^4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；竣基；Ci_4燒氧基擬基；(V4燒氧基擬氧基；氣基擬基；Ci_4燒基氣基擬基；03_6環(huán)燒基氣基擬基；輕基(Cp6)燒基氣基擬基；C6_1(!芳基氣基擬基,其中C6_i(!芳基用竣基或CV4燒氧基擬基任選取代；雜環(huán)基擬基；氛基；齒素；二氣甲氧基和輕基，條件是不多于一個(gè)R11為由1-2個(gè)Cy烷基取代基任選取代的雜芳基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6_1(l芳基由竣基或Cu燒氧基擬基任選取代；或雜環(huán)基擬基； R2選自氫、CV4烷基、羥基(Ch)烷基和苯基(C卜6)烷氧基(C1^4)烷基； 其中所述苯基由1-2個(gè)獨(dú)立選自CV3烷基、Cm烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代； R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自C^6烷基、鹵素和芳基的取代基，其中芳基由1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、竣基、氣基擬基、C^3燒基橫酸基氣基、氰1基、輕基、氣基、C^3燒基氣基和(Cp3燒基)2氣基的取代基任選取代； R4為由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6,芳基(C1^3)烷基、(CV6)烷氧基、苯基(CV6)燒氧基；輕基；齒素；甲酸氣基；氣基擬基；(V6燒基氣基擬基；(Ci_6燒基)2氨基羰基；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮的環(huán)并且所述雜環(huán)基通過(guò)氮原子連接于擬基碳；竣基和氰1基； 條件是不多于一個(gè)R41取代基為甲酸氣基、氣基擬基、Cu燒基氣基擬基、(C1^燒基)2氣基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含苯基的取代基； R5為氫或甲基； Ra和Rb獨(dú)立地為氫或Cu烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個(gè)不為氫時(shí)，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)。
35.式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽，其中 R1選自C6,芳基(Ch)烷基、吡啶基(Ch)烷基和呋喃基(C1J烷基，其中C6_1(l芳基、吡啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的Rn取代基任選取代(^_3烷氧基；四唑基；羧基；C^3燒氧基擬基；氣基擬基；Ci_4燒基氣基擬基；(^_3燒基氣基擬基；C3_6環(huán)燒基氣基擬基；輕基(CV4)烷基氨基羰基；c6_1(l芳基氨基羰基，其中c6_1(l芳基用羧基或Ci_4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基；(V4烷氧基羰基或羧基，條件是不多于一個(gè)Rn為C6,芳基氨基羰基； R2為氫或CV4燒基； R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自CV3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3個(gè)獨(dú)立選自氯、氟、竣基、氣基擬基和氰1基的取代基任選取代； R4為由1-3個(gè)獨(dú)立選自(Cu)烷基、(CV3)烷氧基、苯基(Cu)烷氧基、羥基、CV6烷基氨基擬基和氣基擬基的取代基取代的苯基，條件是不多于一個(gè)R41取代基為氣基擬基、C^6燒基氨基羰基、羥基或含苯基的取代基； R5為氫； Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基。
36.式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體及鹽，其中 R1選自苯基(CV3)烷基、吡啶基(Cu)烷基和呋喃基(Cu)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代(^_3烷氧基；四唑基；C3_6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(Cu)烷基氨基羰基；C6_1(I芳基氨基羰基，其中C6,芳基由羧基或C^4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；甲氧基羰基和羧基；條件是不多于一個(gè)Rn為C6_1(l芳基氨基羰基； R2為氫或甲基； R3為1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3個(gè)獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代； R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、甲氧基和節(jié)氧基的取代基任選取代的苯基； R5為氫； Ra和Rb每一個(gè)為氫。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代甲氧基、四唑基、環(huán)丙基氨基羰基、(2-羥基乙-I-基)氨基羰基、其中苯基由羧基任選取代的苯基氨基羰基、嗎啉-4-基羰基、甲氧基羰基和羧基；條件是不多于一個(gè)Rn為苯基氨基羰基。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個(gè)甲基取代基任選取代的苯基。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中R4為在4-位由羥基、CV3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位由甲基取代基取代的苯基。
40.式(Ib)的化合物
41.式(Ic)的化合物
42.式(Id)化合物
43.式(Ie)的化合物
44.化合物，所述化合物選自
45.組合物，它包含權(quán)利要求I的化合物及藥學(xué)上可接受載體。
46.制備組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求I的化合物與藥學(xué)上可接受載體混合。
47.用于在有需要的患者中治療或改善δ或μ-阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
48.用于在有需要的患者中治療或改善δ或μ-阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求36的化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病選自疼痛和胃腸道疾病。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述疼痛選自中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進(jìn)行性疾病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述慢性疼痛選自神經(jīng)病疼痛疾病、糖尿病性周圍神經(jīng)病，瘡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛綜合征和偏頭神經(jīng)痛或偏頭痛。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述胃腸道疾病選自腹瀉綜合征、動(dòng)力障礙例如腹瀉型、便秘型、交替型腸易激惹綜合征、手術(shù)后腸梗阻和便秘及炎性腸疾病。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述炎性腸疾病選自潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明另外涉及用于制備這樣的化合物、含有它們的藥用組合物的方法及它們?cè)谥委熎淇赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)阿片受體改善或治療的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D233/54GK102786476SQ20121027784
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2005年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月15日
發(fā)明者C.蔡, H.J.布里斯林, R.W.卡瓦什, W.何 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司