專利名稱：作為mu阿片類受體拮抗劑的3-羧基丙基-氨基四氫萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-羧基丙基-氨基四氫萘化合物，其可用作mu阿片類受體拮抗劑。本 發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥學(xué)組合物、使用所述化合物來治療或改善由mu阿片類受 體活性介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病狀的方法以及可用于制備所述化合物的方法和中間體。
背景技術(shù)：
現(xiàn)今一般認(rèn)為，內(nèi)源性阿片類在胃腸生理學(xué)中起著復(fù)雜作用。阿片類受體表達(dá)于 身體各處，既在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中又在包括胃腸(GI)道在內(nèi)的周邊區(qū)域中。充當(dāng)阿片類受體激動(dòng)劑的化合物(其中嗎啡為原型實(shí)例)是用于治療中度至重度 疼痛的鎮(zhèn)痛療法的支柱。不幸的是，使用阿片類鎮(zhèn)痛劑常常伴隨有對(duì)胃腸道的不良作用，此 被統(tǒng)稱為阿片類誘發(fā)的腸功能障礙(OBD)。0BD包括如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛和 不適、胃氣脹(bloating)、惡心和胃食道逆流等癥狀。中樞與周邊阿片類受體均有可能牽涉 于阿片類使用后胃腸運(yùn)輸?shù)臏p緩。但是，有證據(jù)表明胃腸道中的周邊阿片類受體是造成阿 片類對(duì)胃腸功能的不良作用的主要原因。因?yàn)榘⑵惖母弊饔弥饕芍苓吺荏w介導(dǎo)，而鎮(zhèn)痛(analgesia)起源是中樞性 的，故周邊選擇性拮抗劑可在不干擾鎮(zhèn)痛的有益中樞作用或不促成中樞神經(jīng)系統(tǒng)戒斷癥狀 的情況下潛在地阻斷不合需要的胃腸相關(guān)副作用。在三種主要的阿片類受體亞型(表示為mu、delta和kappa)中，大多數(shù)臨床上使 用的阿片類鎮(zhèn)痛劑被認(rèn)為是經(jīng)由mu阿片類受體活化起作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用和改變胃腸動(dòng) 力(motility)。因此，預(yù)期周邊選擇性mu阿片類拮抗劑可用于治療阿片類誘發(fā)的腸功能障 礙。優(yōu)選藥劑將展現(xiàn)在體外(in vitro)與mu阿片類受體的顯著結(jié)合且在胃腸動(dòng)物模型中 于體內(nèi)(in vivo)呈活性。術(shù)后腸梗阻(Postoperative ileus ;P0I)是在腹部或其它手術(shù)后發(fā)生的胃腸道 動(dòng)力降低的病癥。P0I的癥狀與0BD的癥狀類似。此外，因?yàn)樵谑中g(shù)期間和手術(shù)后常常用阿 片類鎮(zhèn)痛劑來治療手術(shù)患者，所以P0I的持續(xù)時(shí)間可能因與阿片類使用相關(guān)的胃腸動(dòng)力降 低而增加。因此還預(yù)期可用于治療0BD的mu阿片類拮抗劑有益于治療P0I。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有mu阿片類受體拮抗劑活性的新穎化合物和用于其制備的中間 體。因此，本發(fā)明提供一種式(I )化合物
(I)其中R1 為-0Ra 或-C (0) NRbRc ；R2、R3和R4各自獨(dú)立地為(V3烷基；R5選自烷基、苯基、環(huán)己基、-(ag^-環(huán)己基和-(ogn-苯基；Ra、Rb和R。各自獨(dú)立地為氫或Ci_3烷基；以及R6為氫或Ci_3烷基；且其中在手性中心處標(biāo)有星號(hào)的取代基呈反式構(gòu)型；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供一種藥學(xué)組合物，其包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明還提供一種治療與mu阿片類受體活性相關(guān)的疾病或病狀(例如胃腸道動(dòng) 力降低的病癥，如阿片類誘發(fā)的腸功能障礙和術(shù)后腸梗阻)的方法，所述方法包含向哺乳 動(dòng)物投與治療有效量的本發(fā)明化合物或藥學(xué)組合物。本發(fā)明的化合物還可用作研究工具，即用于研究生物系統(tǒng)或生物樣本，或用于研 究其它化合物的活性。因此，在其另一方法方面中，本發(fā)明提供一種使用式(I )化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽作為研究工具用于研究生物系統(tǒng)或生物樣本、或用于發(fā)現(xiàn)具有mu阿 片類受體活性的新穎化合物的方法，所述方法包含使生物系統(tǒng)或生物樣本與本發(fā)明化合物 接觸和測(cè)定化合物對(duì)生物系統(tǒng)或生物樣本所引起的影響。在獨(dú)立而不同的方面中，本發(fā)明還提供本文中所述的合成方法和中間體，其可用 于制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還提供一種用于醫(yī)學(xué)療法中的如本文中所述的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明 化合物用于制造制劑(formulation)或藥物的用途，所述制劑或藥物用于治療哺乳動(dòng)物中 與mu阿片類受體活性相關(guān)的疾病或病狀，例如胃腸道動(dòng)力降低的病癥。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供式(I )的3-羧基丙基-氨基四氫萘mu阿片類受體拮抗劑、其藥學(xué) 上可接受的鹽和用于其制備的中間體。以下取代基和值意在提供本發(fā)明各種方面的代表性 實(shí)例。所述代表性值意在進(jìn)一步定義所述方面，而并不意在排除其它值或限制本發(fā)明的 范圍。在一具體方面中，R1為 _0Ra 或-C (0) NRbRc。在另一具體方面中，R1為-0H或-C(0)NH2。在又一具體方面中，R1為-C (0) NH2。在一具體方面中，R2、R3和R4各自獨(dú)立地為Ci_3烷基。在另一具體方面中，R2和R3各自獨(dú)立地為甲基或乙基。在其它方面中，R2和R3各自為乙基；或R2和R3各自為甲基。
在一具體方面中，R4為甲基。在一具體方面中，R5選自烷基、苯基、環(huán)己基、-環(huán)己基和-(Oyn-苯基。在另一具體方面中，R5選自C3_5烷基、環(huán)己基、-環(huán)己基和-((吐)"-苯基。 此方面內(nèi)的代表性R5基團(tuán)包括(但不限于)正戊基、正丁基、2，2_ 二甲基丙基、2-甲基丙 基、1-甲基乙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、4-苯基丁基和苯基甲基。在又一具體方面中，R5為環(huán)己基甲基。在一具體方面中，R6為氫或(V3烷基。在另一方面中，R6為氫，即所述化合物是羧酸。本發(fā)明的羧酸已顯示是強(qiáng)效的mu阿片類受體拮抗劑。在其它方面中，R6為(V3烷基，或R6為甲基，即所述化合物是酯。如下所述，本發(fā)明的酯是可用于制備本發(fā)明羧酸的中間體。另外，R1為_C(0)NH2、 R2和R3各自為乙基、R4為甲基、R5為2-甲基丙基或環(huán)己基甲基且R6為甲基的酯化合物已 顯示是強(qiáng)效的mu阿片類受體拮抗劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供本文中實(shí)例1-16的化合物。針對(duì)實(shí)例1的化合物說明本文中所用的化學(xué)命名慣例 根據(jù)AutoNom軟件(MDL信息系統(tǒng)公司(MDL Information Systems)，GmbH，德國法 蘭克福(Frankfurt，Germany))中所實(shí)施的IUPAC慣例，此化合物為(S)-4-((2S，3S)-7-氨 甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3,4-四氫萘-2-基氨基)-2-(環(huán)己基甲基)丁酸。 為方便起見，雙環(huán)1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基在本文中替代性地以常用名稱“氨基四氫萘” 來提及。所有本發(fā)明化合物關(guān)于由式(I )中的星號(hào)所示的兩個(gè)手性中心均呈反式構(gòu)型 除氨基四氫萘基的立體化學(xué)之外，本發(fā)明化合物可在取代基R5所連接的碳原子處 含有手性中心。所述化合物可為純非對(duì)映異構(gòu)體，例如，上述實(shí)例1的化合物的(2S)，(3S) 非對(duì)映異構(gòu)體，或(2S)，(3S)非對(duì)映異構(gòu)體與(2R)，(3R)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。所述非 對(duì)映異構(gòu)混合物在本文中以字首“反式”表示。因此，除非另外指示，否則本發(fā)明包括純非 對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋混合物和富含立體異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物。在 說明化合物的立體化學(xué)時(shí)，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解除非另外指示，否則在本發(fā)明的組合 物中可存在少量其它立體異構(gòu)體，只要組合物的任何效用總體而言不因存在所述其它異構(gòu) 體而消除。
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在另一方面中，本發(fā)明提供一種式(I a)化合物 其中手性中心處的立體化學(xué)為(2S)，(3S)，且其中R1、R2、R3、R4、R5和R6取上述值 中的任一值。在一具體方面中，本發(fā)明提供一種式(I a)化合物，其中R1 為-C(0)NH2;R2和R3各自為乙基；R4為甲基；R5選自c3_5烷基、環(huán)己基、-(ag^-環(huán)己基和-(ogn-苯基；以及R6為氫或甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在投與給哺乳動(dòng)物時(shí)，醫(yī)用化合物通常是通過代謝在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成可被排泄的形 式。如下文實(shí)例部分中所述，通過將本發(fā)明化合物與經(jīng)低溫保存的人類肝細(xì)胞一起培育并 將所得代謝產(chǎn)物與已知結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行比較來研究本發(fā)明化合物的代謝轉(zhuǎn)化。所得結(jié)果 證實(shí)以下結(jié)論實(shí)例1化合物的主要羥基代謝產(chǎn)物在環(huán)己基環(huán)的4位處經(jīng)羥基取代。因此，在又一方面中，本發(fā)明提供一種式(I b)化合物，其中R為羥基 其中R為羥基的式(I b)化合物是通過向人類投與R為氫的式(I b)化合物而
在體內(nèi)產(chǎn)生。 定義
在描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法時(shí)，除非另外指示，否則以下術(shù)語具有以下 含義。術(shù)語“烷基”意指可為直鏈或支鏈或其組合的單價(jià)飽和烴基。除非另外定義，否則 所述烷基通常含有1至10個(gè)碳原子。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基(n-Pr)、 異丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2，2-二甲基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2，2_ 二甲基戊基、2-丙基戊基和其類似基團(tuán)。術(shù)語“化合物”意指以合成方式制備或以任何其它方式(如通過體內(nèi)代謝)制備 的化合物。術(shù)語“治療有效量”意指在投與給需要治療的患者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量。
如本文中使用的術(shù)語“治療”意指如哺乳動(dòng)物(尤其為人類)等患者的疾病、病癥 或醫(yī)學(xué)病狀的治療，其包括以下的一種或多種情形(a)預(yù)防疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀發(fā)生，即患者的預(yù)防性治療；(b)改善疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀，即消除或引起患者的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀的消 退，包括抵消其它治療劑的作用；(c)抑制疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀，即減緩或阻止患者的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā) 展；或(d)減輕患者的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意指由對(duì)于向如哺乳動(dòng)物等患者投藥而言可接受的酸 或堿所制備的鹽。所述鹽可源自藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸和藥學(xué)上可接受的堿。通 常，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是由酸制備。鹽所源自于的藥學(xué)上可接受的酸包括(但不限于)乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來 酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、草酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯 磺酸、羥萘甲酸(xinafoic acid) (1-羥基-2-萘甲酸)、萘-1，5_ 二磺酸和其類似酸。術(shù)語“氨基保護(hù)基”意指適用于防止在氨基氮處發(fā)生不當(dāng)反應(yīng)的保護(hù)基。代表性氨 基保護(hù)基包括(但不限于)甲?；?；酰基，例如烷?；缫阴；腿阴；?；烷氧羰基， 如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，如芐氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)； 芳基甲基，如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1_ 二 _(4'-甲氧基苯基)甲基；硅烷基，如三 甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；和其類似基團(tuán)。術(shù)語“羥基保護(hù)基”意指適用于防止在羥基處發(fā)生不當(dāng)反應(yīng)的保護(hù)基。代表性 羥基保護(hù)基包括(但不限于)烷基，如甲基、乙基和叔丁基；?；?，例如烷?；?，如乙?；?； 芳基甲基，如芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基 (benzhydryl),DPM)；硅烷基，如三甲基硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基硅烷基(TBS)；和其類 似基團(tuán)。通用合成程序可使用以下通用方法和程序由容易獲得的起始物質(zhì)來制備本發(fā)明化合物。盡管 在下文流程中說明本發(fā)明的具體方面，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的所有方面可 使用本文中所述的方法或通過使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法、試劑和起始物質(zhì)來 制備。還應(yīng)了解，除非另外說明，否則在給出典型或優(yōu)選的工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反 應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)的情況下，還可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用 的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但這些條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)最優(yōu)化程序來確 定。另外，如將為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見為防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不當(dāng)?shù)姆磻?yīng)， 常規(guī)保護(hù)基可能是必需的。對(duì)特定官能團(tuán)的合適保護(hù)基的選擇，以及保護(hù)和去保護(hù)的合 適條件在所屬領(lǐng)域中眾所周知。舉例來說，眾多保護(hù)基和其引入與去除被描述于T.W.格 林(T.W.Greene)和 G. M.伍茲(G. M. Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，第3版，威立公司(Wiley)，紐約，1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中。在典型合成方法中，如流程A中所示來制備R6為烷基的式(I )的本發(fā)明的酯。(除非另外指示，否則以下流程中所示的取代基和代號(hào)具有上文所提供的定義)。流程A 在流程A中，使中間體(II )通過與醛(III)反應(yīng)而經(jīng)還原性N_烷基化，得到產(chǎn) 物(I )。通常通過在介于約1當(dāng)量與約5當(dāng)量之間的還原劑存在下在合適惰性稀釋劑如 二氯甲烷、甲醇或2-甲基四氫呋喃中使中間體(II )與介于約1當(dāng)量與約2當(dāng)量之間的式 (III)的醛接觸來進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)通常在約0°C至周圍溫度的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行約半小 時(shí)至約3小時(shí)或直至反應(yīng)大體上完成。典型還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉和 氰基硼氫化鈉?？捎上鄳?yīng)亞硫酸氫鹽加合物(III')通過與堿如氫氧化鈉反應(yīng)、緊接著與氨基四 氫萘(II )反應(yīng)來原位產(chǎn)生醛(III) R6為氫的式(I )的本發(fā)明羧酸是通過使相應(yīng)酯與過量堿(例如介于約4當(dāng)量與 約6當(dāng)量之間的堿，如氫氧化鈉)于甲醇中接觸而由上述酯制備。反應(yīng)在介于約25°C與約 50°C之間的溫度下進(jìn)行介于約2小時(shí)與約24小時(shí)之間的時(shí)間或直至反應(yīng)大體上完成?；蛘?，本發(fā)明的羧酸可通過如以下實(shí)例17中所述，在R6處使用羥基保護(hù)基并包括 最終去保護(hù)步驟的方法來制備。用于制備代號(hào)R1為_C(0)NH2的氨基四氫萘中間體(II )的示范性程序說明于流 程B中，流程B
11 其中P1表示羥基保護(hù)基，P2表示氨基保護(hù)基，且_0Tf表示三氟甲烷磺酸基(通常 為三氟甲磺酸基(triflate))。符號(hào)“Rac”表示化合物是所示特定結(jié)構(gòu)與在手性中心處具 有相反立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)的外消旋混合物。較小烷基可用作保護(hù)基P1。使用烷基作為P1，可使氮丙啶中間體1與HBr反應(yīng)，得 到中間體2，所述中間體2適宜分離成固體形式的HBr鹽。通常使中間體1與過量(例如介 于約12當(dāng)量與約18當(dāng)量之間)的HBr接觸。通過納入相轉(zhuǎn)移催化劑來改良反應(yīng)效率。反 應(yīng)通常在介于約90°C與約110°C之間的溫度下進(jìn)行介于約10小時(shí)與約20小時(shí)之間的時(shí)間 或直至反應(yīng)大體上完成。例如使用Boc作為保護(hù)基P2，隨后通過用堿處理2 (此舉于原位再 形成氮丙啶環(huán))且在常規(guī)反應(yīng)條件下添加介于約1當(dāng)量與約1. 3當(dāng)量之間的二碳酸二叔丁 酯(通常為(Boc)20)以得到中間體3來形成中間體3?；蛘?，將氮丙啶中間體1的P1基團(tuán)通過與HBr或BBr3反應(yīng)且隨后用堿處理而以兩 個(gè)步驟去保護(hù)，得到中間體2a 隨后例如通過與(Boc)20反應(yīng)而對(duì)氮丙啶氮進(jìn)行保護(hù)，得到中間體3。接下來，在弱酸催化劑如甲苯磺酸吡啶存在下使氨基保護(hù)的氮丙啶3與較大過量 的醇R40H接觸，得到中間體4?？赏ㄟ^中間體4的去保護(hù)來制備R1為-0H的式(II )的氨基四氫萘中間體。舉例 來說，當(dāng)保護(hù)基P2為Boc時(shí)，通過用酸處理4來獲得式(II )的酚中間體。同樣，可從P1為 所需小烷基的式1中間體起始并省略初始去保護(hù)步驟來類似地制備R1為_0Ra(其中Ra為(V3烷基)的式(II )的氨基四氫萘中間體。流程B中的其余步驟展示經(jīng)羥基取代的氨基四氫萘4向經(jīng)羧酰胺取代的中間體7 的轉(zhuǎn)化和最終去保護(hù)步驟。首先通過在介于約1當(dāng)量與約3當(dāng)量之間的堿(如三乙胺)存 在下使4于惰性稀釋劑中與介于約1當(dāng)量與約2當(dāng)量之間的三氟甲烷磺酰氯接觸而使中間 體4的羥基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸基，得到中間體5。在過渡金屬催化劑存在下5與氰化鋅反 應(yīng)，得到中間體6。此反應(yīng)通常在介于約80°C與120°C之間的溫度下在惰性氣氛下進(jìn)行約半 小時(shí)至約2小時(shí)或直至反應(yīng)大體上完成。接下來，將中間體6的腈水解為中間體7的羧酰胺。如下文實(shí)例中所述，在一個(gè)合 成方法中，在惰性稀釋劑如甲醇中使腈6與介于約5當(dāng)量與約8當(dāng)量之間的一水過硼酸鈉 接觸。反應(yīng)在介于約50°C與約60°C之間的溫度下進(jìn)行約12小時(shí)至約24小時(shí)或直至反應(yīng) 大體上完成。使腈水解為酰胺的替代性方法包括使用鉬催化劑、尤其是氫化(二甲基亞膦 酸 _kP)[氫雙(二 甲基亞膦酸根 _kP)]鉬(II ) (hydrido(dimethylphosphoniousacid-kP) [hydrogen bis (dimethylphosphinito-kP) ]platinum( II))，以及用過氧化氫處理，如下文 實(shí)例中所述。最后，通過用酸進(jìn)行常規(guī)處理而將中間體7去保護(hù)，得到式(II )的氨基四氫
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^^ OR1為-C (0) NRbRc (其中Rb和Re為烷基)的式(II )中間體可由中間體6通過在堿 存在下水解使腈轉(zhuǎn)化為羧酸，接著與式HNRbir的胺進(jìn)行酰胺偶聯(lián)來制備。可使用手性助劑來分離式(II )的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體。流程C說明使用手性助劑碳 酸4-硝基-苯酯(R)-1-苯基-乙酯(8)流程C 來制備一對(duì)非外消旋非對(duì)映異構(gòu)體9a和％，其可加以分離。符號(hào)“Abs”表示所示 的具體手性化合物。在介于約2當(dāng)量與約4當(dāng)量之間的堿(如三乙胺)存在下在惰性稀釋 劑中使外消旋氨基四氫萘(II )與介于約0. 8當(dāng)量與約1. 2當(dāng)量之間的手性助劑8接觸， 制備中間體9a與9b的非對(duì)映異構(gòu)混合物。反應(yīng)通常在介于約80°C與約95°C之間的溫度 下進(jìn)行介于約4小時(shí)與約20小時(shí)之間的時(shí)間或直至反應(yīng)大體上完成。非對(duì)映異構(gòu)體9a與 9b可通過高效液相色譜(HPLC)來分離并分別加以收集或通過結(jié)晶來實(shí)施(其中非對(duì)映異 構(gòu)體9a優(yōu)先結(jié)晶，主要留下呈溶解狀態(tài)的非對(duì)映異構(gòu)體9b)。最后，可通過用酸處理來從分 離后的9a和9b非對(duì)映異構(gòu)體去除氨基甲酸基，得到氨基四氫萘(II )的個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體。 可通過如下文實(shí)例中所述使(R)-l-苯基乙醇與氯甲酸對(duì)硝基苯酯反應(yīng)來制備手性助劑8。 流程B中所用的氮丙啶中間體1可通過以下來制備使經(jīng)取代的3，4_ 氫-1H-萘-2-酮與烷基鹵反應(yīng)以在2位處添加烷基取代基R2和R3，用羥胺鹽處理以將羧基轉(zhuǎn)化為 肟且隨后用氫化鋰鋁或其它還原劑處理以將肟轉(zhuǎn)化為氮丙啶1，例如，如US 6，844，368和 下文制備14中所述。流程A中所用的醛(III)適宜如流程D中所示從相應(yīng)羧酸10制備流程D 其中R6表示Ci_3烷基。對(duì)羧酸10進(jìn)行硼烷還原，得到醇11。通常通過在介于 約_5°C與約0°C之間的溫度下于四氫呋喃中使酸10與約2當(dāng)量的硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物 接觸來進(jìn)行反應(yīng)。隨后將醇11氧化為醛(III)。有用的氧化試劑包括由三氧化硫吡啶絡(luò)合 物活化的二甲亞砜，和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)催化劑存在下的次氯酸鈉。 必要時(shí)，可通過在氧化步驟后添加亞硫酸氫鈉而在不分離醛(III)的情況下將醇11轉(zhuǎn)化為 亞硫酸氫鹽加合物(III')。關(guān)于制備本發(fā)明的代表性化合物或其中間體的具體反應(yīng)條件和其它程序的更多 細(xì)節(jié)描述于下文實(shí)例中。因此，在一方法方面中，本發(fā)明提供一種制備式(I )化合物或其鹽的方法，所述 方法包含(a)使式(II )化合物與式(III)化合物反應(yīng)，其中R6為(V3烷基，和(b)當(dāng)R6 為氫時(shí)，使步驟(a)的產(chǎn)物與過量堿接觸，得到式(I )化合物或其鹽。在其它方面中，本發(fā)明提供新穎的式2中間體或其氫溴酸鹽和制備呈固體形式的 化合物2的氫溴酸鹽的方法，所述方法包含使式1化合物與HBr反應(yīng)和分離呈固體形式的 產(chǎn)物。藥學(xué)組合物本發(fā)明的3-羧基丙基-氨基四氫萘化合物通常以藥學(xué)組合物或制劑的形式投與 給患者。所述藥學(xué)組合物可通過任何可接受的投藥途徑投與給患者，所述途徑包括(但不 限于)經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、經(jīng)鼻、吸入、局部(包括經(jīng)皮)和非經(jīng)腸投藥模式。因此，在其一個(gè)組合物方面中，本發(fā)明涉及一種藥學(xué)組合物，其包含藥學(xué)上可接受 的載劑或賦形劑和治療有效量的式(I )化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。必要時(shí)，所述藥 學(xué)組合物可任選地含有其它治療劑和/或調(diào)配劑。當(dāng)論及組合物時(shí)，“本發(fā)明化合物”在本 文中還可稱作“活性劑”。如本文中所用的術(shù)語“本發(fā)明化合物”意在包括式(I )化合物 以及式(I a)所體現(xiàn)的物質(zhì)。除非另外指示，否則“本發(fā)明化合物”另外包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明的藥學(xué)組合物通常含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。但是，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到藥學(xué)組合物可含有大于治療有效量(即散裝組合物) 或小于治療有效量(即設(shè)計(jì)成多次投藥而達(dá)到治療有效量的個(gè)別單位劑量)的量。通常，所述藥學(xué)組合物將含有約0. 1重量％至約95重量％的活性劑；優(yōu)選為約5 重量％至約70重量％ ；且更優(yōu)選為約10重量％至約60重量％的活性劑。任何常規(guī)載劑或賦形劑都可用于本發(fā)明的藥學(xué)組合物中。特定載劑或賦形劑 或者載劑或賦形劑的組合的選擇，將取決于用于治療特定患者的投藥模式或醫(yī)學(xué)病狀類 型或疾病狀態(tài)。就此而言，用于特定投藥模式的合適藥學(xué)組合物的制備完全屬于制藥領(lǐng) 域技術(shù)人員的技能范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明的藥學(xué)組合物中所用的載劑或賦形劑是市售 的。作為進(jìn)一步的說明，常規(guī)調(diào)配技術(shù)描述于雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy)，第 20 版，利平科特 威廉姆斯 &懷特(Lippincott ffilliams&ffhite)，馬里蘭州巴爾的摩(Baltimore, Maryland) (2000)；禾口 H. C.安賽爾 (H. C. Ansel)等人，醫(yī)藥劑型和藥物傳遞系統(tǒng)(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)，第7版，利平科特 威廉姆斯&懷特，馬里蘭州巴爾的摩(1999)中。可用作藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的代表性實(shí)例包括(但不限于)以下糖類，如 乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素，如微晶纖維素，和其衍生 物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形 劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二醇類，如丙二醇；多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月 桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質(zhì)水；等滲生理鹽水； 林格氏溶液(Ringer' s solution)；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和用于藥學(xué)組合物中的其它 無毒相容性物質(zhì)。通常通過將活性劑與藥學(xué)上可接受的載劑和一種或多種任選使用的成分充分密 切混合或摻合來制備藥學(xué)組合物。隨后可使用常規(guī)程序和設(shè)備使所得摻合均勻的混合物成 形為片劑、膠囊、丸劑和其類似劑型或裝入片劑、膠囊、丸劑和其類似劑型內(nèi)。本發(fā)明的藥學(xué)組合物優(yōu)選以單位劑型包裝。術(shù)語“單位劑型”是指適用于向患者 給藥的物理離散單位，即，各單位含有預(yù)定量的活性劑，所述量是經(jīng)過計(jì)算而單獨(dú)或與一個(gè) 或多個(gè)額外單位相組合產(chǎn)生所要治療效果。舉例來說，這些單位劑型可為膠囊、片劑、丸劑 和其類似劑型，或適用于非經(jīng)腸投與的單位包裝。在一實(shí)施例中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物適合于口服投藥。適用于口服投藥的藥學(xué)組 合物可呈以下形式膠囊、片劑、丸劑、口含劑、扁膠劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑；或于水性 或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油或油包水型液體乳液；或酏劑或糖漿；和其類 似劑型；各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。當(dāng)打算以固體劑型(即膠囊、片劑、丸劑和其類似劑型)進(jìn)行口服投藥時(shí)，本發(fā)明 的藥學(xué)組合物通常將包含活性劑和一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑(如檸檬酸鈉或磷酸 二鈣)?；蛘呋蛉芜x地，所述固體劑型還可包含填充劑或增量劑，如淀粉、微晶纖維素、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡 咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂_瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和/或碳酸鈉；溶解延遲劑，如石蠟；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合 物；濕潤劑，如鯨蠟醇和/或單硬脂酸甘油酯；吸收劑，如高嶺土和/或膨潤土 ；潤滑劑，如 滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和/或其混合物；著色劑；和緩沖 劑。脫模劑、濕潤劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于 本發(fā)明的藥學(xué)組合物中。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，如抗壞 血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉和其類似物；油溶性抗氧化劑，如 抗壞血酰棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a -生育 酚和其類似物；和金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸和其類似物。 用于片劑、膠囊、丸劑和其類似劑型的涂布劑包括用于腸溶衣的那些涂布劑，如乙酸纖維素 鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸纖維素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸羥丙基甲基纖 維素琥珀酸酯和其類似物。還可使用(例如)不同比例的羥丙基甲基纖維素、或其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/ 或微球體，來調(diào)配本發(fā)明的藥學(xué)組合物以便提供活性劑的緩慢或受控釋放。另外，本發(fā)明的 藥學(xué)組合物可任選地含有遮光劑并且可被調(diào)配成使得其任選地以延遲方式、僅在或優(yōu)先在 胃腸道的某部分中釋放活性成分?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚詣?還可呈(適當(dāng)時(shí))具有上述的一種或多種賦形劑的微囊封形式。適用于口服投藥的液體劑型包括(例如)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸 浮液、糖漿和酏劑。液體劑型通常包含活性劑；和惰性稀釋劑，如水或其它溶劑；增溶劑和 乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油 類(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇 (tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯和其混合物。除活性成分以 外，懸浮液還可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶 纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂_瓊脂和黃蓍膠和其混合物。本發(fā)明化合物還可非經(jīng)腸投與(例如通過靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)注射來 投與)。就非經(jīng)腸投與而言，通常將活性劑與適用于非經(jīng)腸投與的媒劑混合，所述媒劑包括 (例如)無菌水溶液、生理鹽水、低分子量醇(如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明膠、脂肪酸 酯(如油酸乙酯)和其類似物。非經(jīng)腸制劑還可含有一種或多種抗氧化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、 防腐劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖劑或分散劑。可通過使用無菌可注射介質(zhì)、滅菌劑、過濾、輻射 或加熱使所述制劑無菌。或者，本發(fā)明的藥學(xué)組合物被調(diào)配成通過吸入投與。適用于通過吸入投與的藥學(xué) 組合物通常將呈氣霧劑或粉末的形式。所述組合物通常使用眾所周知的傳遞裝置(如計(jì)量 吸入器、干粉吸入器、噴霧器或類似傳遞裝置)來投與。當(dāng)使用加壓容器通過吸入投與時(shí)，本發(fā)明的藥學(xué)組合物通常將包含活性成分和合 適推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。另外， 藥學(xué)組合物可呈膠囊或藥筒(例如由明膠制成)的形式，其包含本發(fā)明化合物和適用于粉 末吸入器的粉末。合適粉末基底包括(例如)乳糖或淀粉。還可使用已知的經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)和賦形劑將本發(fā)明化合物經(jīng)皮投與。舉例來說，可
16將活性劑與滲透增強(qiáng)劑(如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮和其類似物)混 合且并入貼片或類似傳遞系統(tǒng)中。必要時(shí)，在所述經(jīng)皮組合物中可使用包括膠凝劑、乳化劑 和緩沖劑在內(nèi)的額外賦形劑。必要時(shí)，可將本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑組合投與。在此實(shí)施例中，將 本發(fā)明化合物與其它治療劑物理混合以形成含有兩種藥劑的組合物；或者各藥劑存在于獨(dú) 立而不同的組合物中，進(jìn)而同時(shí)或以任何次序依次投與給患者。舉例來說，可使用常規(guī)程序和設(shè)備將式I化合物與第二治療劑組合形成包含式I 化合物和第二治療劑的組合物。另外，可將治療劑與藥學(xué)上可接受的載劑組合形成包含式 I化合物、第二治療劑和藥學(xué)上可接受的載劑的藥學(xué)組合物。在此實(shí)施例中，通常將組合物 的組分混合或摻合產(chǎn)生物理混合物。隨后使用本文中所述的任一途徑將所述物理混合物以 治療有效量投與?；蛘?，在投與給患者之前，治療劑可保持獨(dú)立而不同。在此實(shí)施例中，所述藥劑在 投與之前并未以物理方式混合在一起，而以獨(dú)立組合物形式，同時(shí)或以分開的時(shí)間投與。在 獨(dú)立投與時(shí)，所述藥劑的投與時(shí)間充分接近以便提供所要治療效果。所述組合物可獨(dú)立包 裝或可包裝在一起作為試劑盒。試劑盒中的兩種治療劑可通過相同投藥途徑或通過不同投 藥途徑進(jìn)行投與。具體來說，可將本發(fā)明化合物與阿片類鎮(zhèn)痛治療劑組合。如上所述，使用阿片類鎮(zhèn) 痛劑常常伴隨有如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛、胃氣脹、惡心和胃食道逆流等不良副 作用。這些不良作用可能嚴(yán)重到足以限制僅能傳遞低于最佳水平的阿片類鎮(zhèn)痛劑劑量給患 者。將本發(fā)明化合物與阿片類共投與有可能減少或防止副作用，從而增加鎮(zhèn)痛劑針對(duì)疼痛 減輕的效用。可與本發(fā)明化合物組合使用的阿片類鎮(zhèn)痛劑包括(但不限于)嗎啡(morphine)、 fi @ _ SI (hydromorphone)、胃 fi @ _ (oxymorphone)、！M # (pethidine)、 nj 待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、奧施康定(oxycontin)、羥考酮 (oxycodone)、氧可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞 芬太尼(remifentanil)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、曲馬 多(tramadol)、美沙酮(methadone)、海洛因(heroin)、右丙氧芬(propoxyphene)、麥啶 (meperidine)、左旋嗎泛(levorphenol)、噴他佐辛(pentazocine)，和阿片類鎮(zhèn)痛劑與布 洛芬(ibuprofen)或乙酰氨基酚(acetaminophen)的組合。本發(fā)明化合物在與治療劑量的 阿片類鎮(zhèn)痛劑組合時(shí)(例如在與劑量介于每天約5mg與約160mg之間的羥考酮組合時(shí))，對(duì) 于平均70kg的患者可以每天使用在約0. 05mg至約100mg范圍內(nèi)的劑量。另外，可采用作用機(jī)制不同于mu阿片類受體拮抗作用的蠕動(dòng)促進(jìn)劑 (prokineticagent)與本發(fā)明化合物組合。舉例來說，可使用5_HT4受體激動(dòng)劑，如替加色羅 (tegaserod)、倫扎必利(renzapride)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、 1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸{(lS，3R，5R)-8-[2-(4-乙酰基哌嗪基)乙基]_8_氮 雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基}酰胺、1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S，3R， 5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺?；鵢甲基-氨基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1 ]辛-3-基} 酰胺或4-(4-{[(2-異丙基-1H-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌 啶-1-甲酸甲酯，來作為第二治療劑。
其它有用的蠕動(dòng)促進(jìn)劑包括(但不限于)5_HT3受體激動(dòng)劑(例如普莫塞曲 (pumosetrag))、5-HT1A 受體拮抗劑(例如 AGI 001)、a-2-6 配體(例如 PD-217014)、氯 離子通道開放劑(例如魯比前列酮(lubiprostone))、多巴胺(dopamine)拮抗劑(例如 伊托必利(itopride)、甲氧氯普胺(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone))、GABA-B 激動(dòng)劑(例如巴氯芬(baclofen), AGI 006)、kappa阿片類激動(dòng)劑(例如阿西馬朵林 (asimadoline))、蕈毒堿虬和禮拮抗劑(例如阿克替胺(acotiamide))、胃動(dòng)素(motilin) 激動(dòng)劑(例如米坦西諾(mitemcinal))、鳥苷酸環(huán)化酶活化劑(例如MD-1100)和胃促生長 素(ghrelin)激動(dòng)劑(例如 Tzp 101、RC 1139)。在所屬領(lǐng)域中已知所述治療劑的眾多其它實(shí)例且任何這些已知治療劑可與本發(fā) 明化合物組合使用。當(dāng)包括時(shí)，第二藥劑以治療有效量(即以在與本發(fā)明化合物共投與時(shí) 產(chǎn)生治療有益作用的任何量)存在。與本發(fā)明化合物組合投與的所述其它治療劑的合適劑 量通常在約0. 05微克/天至約100毫克/天的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的藥學(xué)組合物任選地包括如上所述的第二治療劑。以下實(shí)例說明本發(fā)明的代表性藥學(xué)組合物制劑實(shí)例A 用于口服投與的硬明膠膠囊將本發(fā)明化合物(50g)、噴霧干燥乳糖(200g)和硬脂酸鎂(10g)充分摻合。將所 得組合物裝入硬明膠膠囊中(每個(gè)膠囊260mg組合物)。制劑實(shí)例B 用于口服投與的硬明膠膠囊將本發(fā)明化合物(20mg)、淀粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)和硬脂酸鎂(2mg)充分 摻合且隨后使其通過45篩號(hào)的美國篩。將所得組合物裝入硬明膠膠囊中(每個(gè)膠囊200mg 組合物)。制劑實(shí)例C 用于口服投與的明膠膠囊將本發(fā)明化合物(10mg)、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(50mg)和淀粉粉末 (250mg)充分摻合且隨后裝入明膠膠囊中(每個(gè)膠囊310mg組合物)。制劑實(shí)例D 用于口服投與的片劑使本發(fā)明化合物(5mg)、淀粉(50mg)和微晶纖維素(35mg)通過45篩號(hào)的美國篩 并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液(10重量％水溶液，4mg)與所得粉末混合，且隨后使此 混合物通過14篩號(hào)的美國篩。將如此制造的顆粒在50°C -60°C下干燥并使其通過18篩號(hào) 的美國篩。隨后將先前已通過60篩號(hào)的美國篩的羧甲基淀粉鈉(4. 5mg)、硬脂酸鎂(0. 5mg) 和滑石(lmg)添加至所述顆粒中?；旌虾?，用壓片機(jī)對(duì)混合物進(jìn)行壓制，得到重100mg的片 劑。制劑實(shí)例E 用于口服投與的片劑將本發(fā)明化合物(25mg)、微晶纖維素(400mg)、煙霧狀二氧化硅(10mg)和硬脂酸 (5mg)充分摻合且隨后壓制而形成片劑(每個(gè)片劑440mg組合物)。制劑實(shí)例F 用于口服投與的單刻痕片劑將本發(fā)明化合物(15mg)、玉米淀粉(50mg)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(25mg)、乳糖 (120mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻合且隨后壓制形成單刻痕片劑(每個(gè)片劑215mg組合 物)。制劑實(shí)例G 用于口服投與的懸浮液
將以下成分充分混合形成用于口服投與的懸浮液，每10mL懸浮液含有l(wèi)OOmg活性 成分。
成分
本發(fā)明化合物
富馬酸
氯化鈉
對(duì)羥基苯甲酸甲酯 對(duì)羥基苯甲酸丙酯
顆粒狀糖
山梨醇(70%溶液)
Veegum k (文德伯爾特公司
(VanderbiltCo.)) 調(diào)味劑 著色劑
蒸餾水_制劑實(shí)例H 干粉組合物將微粉化的本發(fā)明化合物(lmg)與乳糖(25mg)摻合且隨后裝入明膠吸入藥筒中。 藥筒的內(nèi)含物使用粉末吸入器投與。制劑實(shí)例J 可注射制劑將本發(fā)明化合物(0. lg)與0. 1M檸檬酸鈉緩沖溶液(15mL)摻合。使用1N鹽酸水 溶液或1N氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至pH 6。隨后添加存于檸檬酸鹽緩沖液 中的無菌生理鹽水以提供20mL的總體積。制劑實(shí)例K 用于經(jīng)口投與的單刻痕片劑將本發(fā)明化合物(10mg)、羥考酮鹽酸鹽(10mg)、玉米淀粉(50mg)、交聯(lián)羧甲纖維 素鈉(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻合且隨后壓制形成單刻痕片劑(每個(gè) 片劑220mg組合物)。制劑實(shí)例L:可注射制劑將本發(fā)明化合物(0. lg)和羥考酮鹽酸鹽(0. lg)與0. 1M檸檬酸鈉緩沖溶液 (15mL)摻合。使用1N鹽酸水溶液或1N氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至pH 6。 隨后添加存于檸檬酸鹽緩沖液中的無菌生理鹽水以提供20mL的總體積。應(yīng)了解，適合于特定投藥模式的任何形式的本發(fā)明化合物(即游離堿、醫(yī)藥鹽或 溶劑化物)均可用于上述藥學(xué)組合物中。塑本發(fā)明的3-羧基丙基_氨基四氫萘化合物是mu阿片類受體拮抗劑，并因此預(yù)期 其可用于治療由mu阿片類受體介導(dǎo)或與mu阿片類受體活性相關(guān)的醫(yī)學(xué)病狀，即可通過用 mu阿片類受體拮抗劑治療而改善的醫(yī)學(xué)病狀。具體來說，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于治療與 使用阿片類鎮(zhèn)痛劑相關(guān)的不良反應(yīng)，即如便秘、胃排空速率降低、腹部疼痛、胃氣脹、惡心和 胃食道逆流等癥狀，其統(tǒng)稱為阿片類誘發(fā)的腸功能障礙。還預(yù)期本發(fā)明的mu阿片類受體拮 抗劑可用于治療術(shù)后腸梗阻，即一種在腹部或其它手術(shù)后發(fā)生的胃腸道動(dòng)力降低的病癥。
量 0.1 g 0.5 g 2.0 g 0.15 g 0.05 g 25.5 g 12.85 g
1.0 g
0.035 mL 0.5 mg 補(bǔ)足至100 mL
19另外，已表明mu阿片類受體拮抗劑化合物可用于逆轉(zhuǎn)阿片類誘發(fā)的惡心和嘔吐。此外，展 現(xiàn)一些中樞滲透性的那些mu阿片類受體拮抗劑可用于治療對(duì)麻醉藥、酒精或賭博的依賴 性或上癮，或用于預(yù)防、治療和/或改善肥胖癥。因?yàn)楸景l(fā)明化合物在動(dòng)物模型中增加胃腸(GI)道的動(dòng)力，所以預(yù)期所述化合物 可用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中由動(dòng)力降低所引起的胃腸道病癥。所述胃腸動(dòng)力病癥 包括(例如)慢性便秘、便秘型腸易激綜合征(C-IBS)、糖尿病性和特發(fā)性胃輕癱、和功能性 消化不良。因此，在一方面中，本發(fā)明提供一種增加哺乳動(dòng)物的胃腸道動(dòng)力的方法，所述方法 包含向所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的包含藥學(xué)上可接受的載劑和本發(fā)明化合物的藥學(xué) 組合物。在用于治療胃腸道動(dòng)力降低的病癥或由mu阿片類受體介導(dǎo)的其它病狀時(shí)，本發(fā) 明化合物通常將以單個(gè)每日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口投與，不過還可使用其它投藥形式。 舉例來說，尤其在用于治療術(shù)后腸梗阻時(shí)，本發(fā)明化合物可非經(jīng)腸投與。每一劑所投與的活 性劑的量或每天所投與的總量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，所述情況包括待治療的病 狀、所選投藥途徑、所投與的實(shí)際化合物和其相對(duì)活性、個(gè)別患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者 癥狀的嚴(yán)重性和其類似情況。用于治療胃腸道動(dòng)力降低的病癥或由mu阿片類受體介導(dǎo)的其它病癥的合適劑量 將在每天約0. 0007mg/kg至約20mg/kg活性劑的范圍內(nèi)，包括每天約0. 0007mg/kg至約 1. 4mg/kg。對(duì)于平均70kg的人而言，這將相當(dāng)于每天約0. 05mg至約lOOmg的活性劑。在本發(fā)明的一方面中，將本發(fā)明化合物用于治療阿片類誘發(fā)的腸功能障礙。在用 于治療阿片類誘發(fā)的腸功能障礙時(shí)，本發(fā)明化合物通常將以單個(gè)每日劑量或每天多個(gè)劑量 經(jīng)口投與。用于治療阿片類誘發(fā)的腸功能障礙的劑量優(yōu)選將在每天約0. 05mg至約lOOmg 的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一方面中，將本發(fā)明化合物用于治療術(shù)后腸梗阻。在用于治療術(shù)后 腸梗阻時(shí)，本發(fā)明化合物通常將以單個(gè)每日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)投與。用 于治療術(shù)后腸梗阻的劑量優(yōu)選將在每天約0. 05mg至約lOOmg的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供一種治療患有與mu阿片類受體活性相關(guān)的疾病或病狀的哺乳動(dòng)物 的方法，所述方法向所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的 藥學(xué)組合物。如上所述，本發(fā)明化合物是mu阿片類受體拮抗劑。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種 拮抗哺乳動(dòng)物中的mu阿片類受體的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與本發(fā)明化合 物。任選地將本發(fā)明的mu阿片類受體拮抗劑與另一種或多種治療劑組合投與，具體 來說與阿片類鎮(zhèn)痛劑或經(jīng)由非mu阿片類的機(jī)制起作用的蠕動(dòng)促進(jìn)劑組合投與。因此，在另 一方面中，本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)一步包含治療有效量的阿片類鎮(zhèn)痛劑或另一蠕動(dòng)促進(jìn) 劑。本發(fā)明的方法包括(例如)減少或防止哺乳動(dòng)物中與使用阿片類藥劑相關(guān)的副作用的 方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與阿片類藥劑和本發(fā)明化合物。另外，本發(fā)明化合物還可用作調(diào)查或研究具有mu阿片類受體的生物系統(tǒng)或生物 樣本、或者發(fā)現(xiàn)具有mu阿片類受體活性的新穎化合物的研究工具。具有mu阿片類受體的
20任何合適生物系統(tǒng)或生物樣本都可用于所述研究中，這些研究可在體外或體內(nèi)執(zhí)行。適用 于所述研究的代表性生物系統(tǒng)或生物樣本包括(但不限于)細(xì)胞、細(xì)胞提取物、質(zhì)膜、組織 樣本、哺乳動(dòng)物(如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、豬等)和其類似物。使用常規(guī)程序和設(shè)備(如 本文中所述的放射性配體結(jié)合分析和功能分析或所屬領(lǐng)域中已知的其它功能分析)來測(cè) 定使包含mu阿片類受體的生物系統(tǒng)或生物樣本與本發(fā)明化合物接觸的效應(yīng)。所述功能分 析包括(但不限于)細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀單磷酸腺苷(cAMP)的配體介導(dǎo)的變化、酶腺苷酸環(huán)化酶活 性的配體介導(dǎo)的變化、經(jīng)由GTP類似物與GDP類似物的受體催化交換將三磷酸鳥苷(GTP) 類似物(如[35S]GTPYS(5'硫基)三磷酸鳥苷)或GTP-Eu)并入分離的膜中的
配體介導(dǎo)的變化，和細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的配體介導(dǎo)的變化。用于所述研究的本發(fā)明化合物 的合適濃度通常在約1納摩爾至約500納摩爾的范圍內(nèi)。當(dāng)使用本發(fā)明化合物作為研究工具用于發(fā)現(xiàn)具有mu阿片類受體活性的新穎化合 物時(shí)，將一種測(cè)試化合物或一組測(cè)試化合物的結(jié)合或功能數(shù)據(jù)與本發(fā)明化合物的mu阿片 類受體結(jié)合或功能數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，來鑒別(如果存在)具有較高結(jié)合或功能活性的測(cè)試化 合物。本發(fā)明的此方面包括(作為獨(dú)立實(shí)施例)產(chǎn)生比較數(shù)據(jù)(使用適當(dāng)分析法)與分析 試驗(yàn)數(shù)據(jù)以鑒別所關(guān)注的測(cè)試化合物。在其它性質(zhì)中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在mu受體功能分析中展現(xiàn)與mu阿片類受體 的強(qiáng)效結(jié)合且?guī)缀鯖]有激動(dòng)作用。因此，本發(fā)明化合物是強(qiáng)效的mu阿片類受體拮抗劑。此 外，本發(fā)明化合物已在動(dòng)物模型中展示相比于中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性而言主要是具有周邊活 性。因此，預(yù)期所述化合物可在不干擾鎮(zhèn)痛的有益中樞作用的情況下逆轉(zhuǎn)阿片類誘發(fā)的胃 腸動(dòng)力降低?？墒褂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種體外和體內(nèi)分析法來證實(shí)本發(fā)明化合物 的所述性質(zhì)以及效用。以下實(shí)例中更詳細(xì)描述代表性分析法。實(shí)例提供以下合成實(shí)例和生物實(shí)例來說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā) 明的范圍。在下文實(shí)例中，除非另外指示，否則以下縮寫具有以下含義。下文未定義的縮寫 具有其通常公認(rèn)的含義。ACN=乙腈
AcOH=乙酸
Boc=叔丁氧羰基
(Boc)20=二碳酸二叔丁酯
DCM=二氯甲烷
DIPEA=N，N-二異丙基乙胺
DMF=N, N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亞砜
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
HATU=六氟磷酸N，N，N'，N'
MeOH=甲醇
MeTHF=2-甲基-四氫呋喃
MTBE=甲基叔丁酯
-四甲基-0- (7-氮雜苯并三唑-1-基)脲
RT =室溫TFA =三氟乙酸THF =四氫呋喃試劑和溶劑購自商業(yè)供應(yīng)商(阿爾德里奇(Aldrich)、弗盧卡(Fluka)、西格瑪 (Sigma)等)，并且不進(jìn)一步純化即使用。除非另外說明，否則反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。通 過薄層色譜(TLC)、分析型高效液相色譜(分析型HPLC)和質(zhì)譜法來監(jiān)控反應(yīng)混合物的進(jìn) 程。如各反應(yīng)中具體所述處理反應(yīng)混合物；通常通過萃取和其它純化方法(如溫度依賴性 和溶劑依賴性沉淀)來純化。另外，反應(yīng)混合物按常規(guī)通過制備型HPLC來純化，通常使用 Microsorb C18和Microsorb BDS柱填充物和常規(guī)洗脫劑。反應(yīng)產(chǎn)物的表征按常規(guī)通過 質(zhì)譜法和i-NMR光譜法進(jìn)行。就NMR測(cè)量而言，將樣品溶解于氘化溶劑(CD30D、CDC13或 DMS0-d6)中，并且在標(biāo)準(zhǔn)觀察條件下用Varian Gemini 2000儀器(400MHz)獲得1H-NMR光 譜?；衔锏馁|(zhì)譜識(shí)別使用應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems)(加利福尼亞州福斯 特城(Foster City, CA)) API 150EX型儀器或安捷倫公司(Agilent)(加利福尼亞州帕羅奧 多(Palo Alto，CA)) 1200LC/MSD型儀器通過電噴霧離子化法(ESMS)進(jìn)行。制備1 :7，7_ 二乙基-5-羥基-la，2，7，7a-四氫氮雜-環(huán)丙并[b]萘甲 酸叔丁酯a. 7-氨某-6-溴_8，8_ 二乙某_5，6，7，8_四氫萘酚氡i阜酸鹽向燒瓶中添加7，7_ 二乙基-5-甲氧基-la，2，7，7a-四氫-1H-1-氮雜-環(huán)丙并 [b]萘(268g，l. 16mol)和溴化氫(1. 97L, 17. 38mol)，接著添加溴化四 _N_ 丁基銨(38g， 0. 12mol)。伴隨攪拌將反應(yīng)混合物在100°C下加熱過夜，冷卻至室溫且隨后傾入經(jīng)攪拌的乙 酸乙酯(2. 5L)中。過濾分離產(chǎn)物，濾餅用乙酸乙酯(2X200mL)洗滌并干燥，得到呈紫色固 體狀的粗產(chǎn)物(370g)。將粗產(chǎn)物懸浮于乙醇(1.50L)中，隨后在80°C下加熱30分鐘。經(jīng) 1小時(shí)將所得漿料冷卻至室溫，并過濾。將燒瓶和濾餅依次用乙醇(2X100mL)和乙酸乙酯 (lOOmL)洗滌并干燥過夜，得到呈固體狀的標(biāo)題化合物(275g，純度為約96%)。b. 7，7- 二乙基-5-羥基-la，2，7，7a~四氫氮雜-環(huán)丙并「bl萘甲酸叔丁向7-氨基-6-溴-8，8-二乙基_5，6，7，8_四氫萘_2_酚氫溴酸鹽(20. 0g， 52. 8mmol)和乙酸乙酯(200mL)的漿料中添加1.0M氫氧化鈉水溶液(106mL)。將反應(yīng)混合 物在25°C下攪拌2小時(shí)，添加含二碳酸二叔丁酯(15g，68mmol)的乙酸乙酯(5mL)并將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在去除三分之二的乙酸乙酯(135mL)后，添加庚烷(135mL) 并將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘以上且隨后在5°C下攪拌過夜。過濾漿料，且濾餅用水 (lOOmL)沖洗，用庚烷(50mL)沖洗并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(14. 3g)。制備2 反-(7-氰基-1，1_ 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘_2_基)-氨 基甲酸叔丁酯a.反_ (1，1- 二乙基-7-羥基-3-甲氧基，2，3，4_四氫-萘_2_基)-氨基甲酸 叔丁酯向7，7-二乙基-5-羥基-la，2，7，7a_四氫-1-氮雜-環(huán)丙并[b]萘甲酸叔丁 酯(170. 0g，535. 6mmol)和甲醇(1700mL)的漿料中添加對(duì)甲苯磺酸吡啶(13. 4g，53. 6mmol) 并將反應(yīng)混合物在40°C下攪拌4小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將體積縮減為約300mL，產(chǎn)生白色稠
22漿料。過濾分離產(chǎn)物；濾餅用冷甲醇(50mL)洗滌并在空氣中干燥3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物 (150g)。將濾液縮減為約50mL且在0°C下攪拌2小時(shí)，過濾并干燥，得到額外產(chǎn)物(25g)。b.反-三氟-甲烷磺酸7-叔丁氧,羰某氨某-8，8- 二乙某-6-甲氧,某-5，6，7，8-四 氫-萘-2-基酯將反_(1，1- 二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸 叔丁酯(195. 0g，0. 558mol)、三乙胺(160mL, 1. lmol)和乙酸乙酯(2000mL)的混合物在室 溫下攪拌15分鐘并冷卻至0°C，接著在保持內(nèi)部溫度低于4°C的情況下緩慢添加三氟-甲 烷磺酰氯(150g，0. 89mol)。將所得漿料在0°C下攪拌1小時(shí)。在保持溫度低于5°C的情況 下緩慢添加額外三乙胺(16mL)，接著添加額外三氟甲烷磺酰氯(15. 0g)。將反應(yīng)混合物在 室溫下再攪拌一小時(shí)。添加稀鹽水(1.0L)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。分離各 層；有機(jī)層用稀NaHC03(l. 0L)洗滌且隨后通過在28°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至約350mL并在室 溫下攪拌30分鐘。添加庚烷(700mL)且將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至4°C并 攪拌1小時(shí)。將固體過濾，用庚烷洗滌且隨后真空干燥，得到標(biāo)題化合物(193.0g，純度> 97%)。將濾液濃縮，經(jīng)30分鐘于乙酸異丙酯與庚烷混合物(1 3,60mL)中制成漿料，過 濾并干燥，得到額外產(chǎn)物(45. 0g，純度> 97% )。c.反-(7-氰基-1,1- 二乙基-3-甲氧基-1, 2, 3,4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸 叔丁酯在室溫下將三氟-甲烷磺酸7-叔丁氧羰基氨基-8，8_ 二乙基-6-甲氧基_5，6， 7，8-四氫-萘-2-基酯(236. 6g，0. 49mol)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺(851mL, 10. 99mol) 和水(23. 8mL，1. 32mol)中。將溶液用氮?dú)鈨艋?分鐘，且隨后與室內(nèi)真空連接5分鐘。將 氮?dú)鈨艋驼婵毡┞吨貜?fù)兩次。伴隨攪拌向反應(yīng)混合物中添加氰化鋅(34.2g，0.29mol)、 三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (4. 4g,4. 8mmol)和1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(5. 4g， 9. 7mmol)。將反應(yīng)混合物用氮?dú)鈨艋?分鐘，在氮?dú)庀略?10°C下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫且 隨后經(jīng)由硅藻土過濾。將過濾后的反應(yīng)混合物緩慢添加至水(3L)中，伴隨攪拌冷卻至0°C， 在0°C下攪拌30分鐘且隨后過濾。濾餅用水(500mL)洗滌并在空氣中干燥2小時(shí)，伴隨攪 拌經(jīng)1小時(shí)于乙醇(1L)中制成漿料，且隨后過濾，得到標(biāo)題化合物(165. 0g，純度>96%)。 將濾液干燥(21. 6g)并伴隨攪拌經(jīng)1小時(shí)溶解于乙醇(llOmL)中，且將所得漿料過濾并真 空干燥，得到額外產(chǎn)物(10. 2g，純度> 98% ) 制備3 反-(7-氨甲酰基-1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨 基甲酸叔丁酯將制備2的產(chǎn)物(160. 0g，446. 3mmol)和甲醇(3. 3L)的漿料在55°C下加熱15分 鐘，添加一水過硼酸鈉(280g，2800mmOl)和水(330mL)且將反應(yīng)混合物在55°C下加熱過夜。 添加額外一水過硼酸鈉(90g)且將反應(yīng)混合物在55°C下加熱過夜，隨后冷卻至室溫，并濾 出無機(jī)固體。將濾液轉(zhuǎn)移至5L燒瓶中并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)溶劑。向所得漿料中添 加水(1. 1L)和乙酸乙酯(450mL)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾反應(yīng)混合物 且將濾餅依次用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(123g，純度 為約95% )。將濾液濃縮至干且真空干燥，得到額外產(chǎn)物(18g，純度為65% )。制備4:反-(7-氨甲酰基-1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨 基甲酸叔丁酯
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向反_(7_氰基-1，1_ 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘_2_基)-氨基甲 酸叔丁酯(33. 0g，92mmol)、乙醇(45mL)、DMF(25mL)和水(7. 5mL)的混合物中添加氫化 (二甲基亞膦酸-kP)[氫雙(二甲基亞膦酸根_kP)]鉬(II) (0. 25g，0. 58mmol)且將反應(yīng) 混合物在80°C下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫并真空濃縮至干，得到標(biāo)題化合物 (36. 3g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。(m/z) [M+H]+C21H32N204的計(jì)算值為377. 24 ；實(shí)驗(yàn)值為 377.8。1HNMR(d6-DMS0,400mHz) 8 (ppm) :7. 92 (s，1H)，7. 64 (m，2H)，7. 26 (s，1H)，7. 14 (d，J =7. 9Hz, 1H)，6. 64 (d, J = 9. 4Hz) 3. 81 (t，J = 10. 0Hz)，3. 58 (m, 1H)，3. 30 (s, 3H)，2. 58 (dd, J = 16. 9Hz，9. 4Hz, 1H)，1. 82 (m, 1H)，1. 56-1. 45(m，4H)，1. 41(s，9H)，0. 58 (m, 6H)。制備5 反_(7_氨甲?；?1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨 基甲酸叔丁酯向反_(7_氰基-1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨基甲酸叔 丁酯(8. 5g，24mmol)于DMS0(105mL)中的溶液中添加K2C03(4. 98g，36mmol)，且將混合物攪 拌至所有固體均溶解。以保持溫度為30°C-35°C的速率經(jīng)45分鐘以0. 5mL份向溶液中添加 30%過氧化氫(12. 2mL，120mmol)。用水(200mL)和乙酸異丙酯(500mL)稀釋反應(yīng)混合物， 并添加偏亞硫酸氫鈉(10g)以還原過量過氧化物。分離各層并用乙酸異丙酯(3X150mL) 和10% MeOH/乙酸異丙酯(2X100mL)萃取水層。合并后的有機(jī)層用水(3X150mL)和飽和 NaCl (lOOmL)洗滌，用 Na2S04 干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(9. 4g)。(m/z) [M+H]+C21H32N204 的計(jì)算值為377. 24 ；實(shí)驗(yàn)值為377. 6。制備6 反-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8_四氫-萘_2_甲酸酰胺在保持內(nèi)部溫度低于20°C的情況下在-5 °C下經(jīng)2小時(shí)將乙酰氯(278. 8mL， 3920mmol)逐滴添加至乙醇(382mL，6530mmol)中。在保持內(nèi)部溫度低于30°C的情況下經(jīng) 15分鐘將所得溶液逐份添加至已冷卻至10°C的反-(7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧 基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(123.0g，327mmol)與乙醇(500mL)的漿 料中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至約200mL。添加乙酸乙酯 (200mL)且將所得漿料在0°C下攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物 的鹽鹽(102g，純度> 98% )。制備7 碳酸4-硝基-苯酯(R)-l-苯基-乙酯將(R)-l-苯基-乙醇(60.6g，0. 496mol)、吡啶(42. 5mL，0. 526mol)和 2_ 甲基-四 氫呋喃(600mL)的混合物冷卻至0°C且在保持內(nèi)部溫度低于5°C的情況下經(jīng)15分鐘添加氯 甲酸對(duì)硝基苯酯(100g，0. 496mol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物 中添加1. 0M HC1水溶液(300mL)。分離各層。有機(jī)層用IN HC1 (300mL)和鹽水(300mL)洗 滌，過濾，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干并真空干燥，得到呈透明黃色油狀的標(biāo)題化合物(140g)。制備8:(65，75)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8_四氫-萘_2_甲酸 酰胺a. ((2S，3S)-7_氧甲酰基-1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_ 四氫-萘-2-基)_氨 基甲酸(R)-l-苯基-乙酯將碳酸4-硝基-苯酯(R)-l-苯基-乙酯(102g，357mmOl)、N，N_ 二甲基甲酰 胺(200mL)和三乙胺(32. 7mL，235mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添 加反-7-氨基_8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘_2_甲酸酰胺鹽酸鹽(100g，320mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(320mL)和三乙胺(98. OmL，703mmol)。將反應(yīng)混合物在85°C 下加熱5小時(shí)且隨后在室溫下攪拌過夜。通過在70°C下蒸餾來去除約90%的DMF且將所 得稠油狀物冷卻至室溫并隨后在乙酸乙酯(1.5L)與稀鹽水(500mL)之間分配。有機(jī)層用 lMNa0H(3X500mL)洗滌并用Na2S04干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)溶劑，添加3倍體積乙 酸乙酯且將所得漿料在室溫下攪拌30分鐘，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(48g，化學(xué)和光 學(xué)純度> 99% )。依次用1M Na0H(200mL)和稀鹽水(2X200mL)洗滌濾液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大 多數(shù)溶劑，得到稠油狀物，向其中添加乙酸乙酯(lOOmL)。添加一撮標(biāo)題化合物晶種且在攪 拌約30分鐘后將反應(yīng)混合物冷凍于0°C下。將所得稀漿料攪拌5分鐘并過濾；用乙酸乙 酯(2X15mL)洗滌燒瓶和濾餅，得到額外標(biāo)題化合物(4. lg，化學(xué)純度為97%且光學(xué)純度> 99%，合并產(chǎn)率為38% )。b. (65,75)-7-氨基-8,8-二乙基-6_甲氧基-5,6, 7,8-四氫-萘_2_甲酸酰胺在保持內(nèi)部溫度低于30。C的情況下在-5 °C下經(jīng)40分鐘將乙酰氯(193mL， 2710mmol)逐滴添加至乙醇(260mL，4500mmol)中。在10°C下經(jīng)5分鐘將所得溶液添加至 ((2S，3S)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘_2_基)-氨基甲酸 (R)-l-苯基-乙酯(49.0g，115mmol)與乙醇(200mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下 攪拌過夜，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至約lOOmL。添加乙酸乙酯(100mL)且將所得漿料在0°C下 攪拌30分鐘并過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(30g，純度> 99%)。將濾液體積幾乎縮減至干。添加異丙醇(20mL)且將所得稠漿料攪拌30分鐘并過 濾。濾餅用乙酸乙酯(2X20mL)洗滌并真空干燥過夜，得到額外產(chǎn)物(5. 5g，純度>97%)。NMR(DMS0-d6) 8 (ppm) 0. 49 (t, 3H), 0. 63 (t, 3H), 1. 62 (q, 2H), 1. 89 (m, 1H),
2.09 (m, 1H)，2. 60 (dd, 1H)，3. 22 (m, 1H)，3. 41 (s,3H)，3. 50 (dd, 1H)，3. 82 (q, 1H)，7. 19 (d, 1H)，7. 31 (br, 1H)，7. 70 (d, 1H)，7. 71 (s，1H)，7. 98 (br, 1H)，8. 15 (br, 3H)。制備9 反-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘_2_酚經(jīng)約2分鐘向反-(1，1_ 二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2-基)_氨基甲酸叔丁酯(6. 0g，17. 2mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加 4. ON HC1 二噁烷溶液(21. 5mL,86mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮 并真空干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(5. 5g) (m/z) :[M+H]+C15H23N02的計(jì)算值為250. 36 ； 實(shí)驗(yàn)值為 250.2。NMR(d6-DMS0,400mHz) 8 (ppm) 9. 26 (s, 1H), 8. 09 (br s,3H) ,6. 92 (d, J = 8. 0Hz，lH)，6. 61(m，2H)，3. 77(m，lH)，3. 41(s，3H)，3. 30(dd，J = 15. 8Hz，5. 9Hz，1H)，
3.17 (m, 1H)，2. 43(dd, J = 15. 5Hz，9. 6Hz, 1H)，1. 85 (m, 2H)，1. 66-1. 50(m，2H)，0. 66 (t, J = 7. 4Hz，3H)，0. 54 (t, J = 7. lHz，3H)。制備10 (6S，7S) -7-氨基_8，8_ 二乙基_6_甲氧基-5，6，7，8_四氫-萘_2_酚和 (6R，7R)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5,6,7,8-四氫-萘_2_酚a. ((2R, 3R) ~1，二乙基土羥基 _3_ 甲氧基 ，2，3，4_ 四氫-萘 _2_ 基)-氨基 甲酸(R)-l-苯基-乙酯(RR)和((2S，3S3-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2-基)-氨基甲酸(R)-l-苯基-乙酯(SS)將反-7-氨基-8，8- 二乙基-6-甲氧基_5，6，7，8_四氫-萘_2_酚鹽酸鹽(1. 00g, 3. 5mmol)、碳酸 4-硝基-苯酯(R) 苯基-乙酯(800mg, 2. 8mmol)、三乙胺(707mg,
257. Ommol)和DMF(3. 5mL)的混合物在90°C下加熱。在4小時(shí)后，添加另一份碳酸4-硝基-苯 酯(R)-丨-苯基-乙酯(200mg，0.7mmol)且再繼續(xù)加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并使其 在室溫下靜置過夜。減壓去除DMF并將殘余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中。有機(jī)相用10% 碳酸鈉和飽和氯化鈉洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。將殘余物溶解于甲醇(6mL)中并添 加1. ON氫氧化鈉甲醇溶液(3. OmL, 3. Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，此時(shí)添 加50%乙酸水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物濃縮至約4mL，并添加50%乙腈水溶液(15mL)。非對(duì)映異構(gòu)體粗產(chǎn)物通過制備型HPLC分離并分別收集。將粗產(chǎn)物溶解于1 1 乙腈/水中且在以下條件下分離色譜柱Microsorb C18100A 8 y m柱；流速50mL/min ； 溶劑 A :> 99%水、0. 05% TFA ；溶劑 B :> 99% 乙腈、0. 05% TFA ；梯度(時(shí)間(min)/% B) 0/15、4/15、8/40、60/55。匯集各自的純洗脫份并減壓去除乙腈。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷 (3X30mL)中，有機(jī)萃取物用Na2S04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物。RR:435mg(產(chǎn)率為 39% ) (m/z) [M+H]+C24H31N04 的計(jì)算值為 398. 52 ；實(shí)驗(yàn)值為 398. 2。屮匪R(d6-DMS0，400mHz) 8 (ppm) 9. 01 (s，1H)，7. 37-7. 26 (m，5H)，7. 05 (d，J = 9. 8Hz， 1H) ,6. 86 (d, 8. 2，1H) ,6. 52 (dd, J = 8. 0,2. 4Hz, 1H) ,6. 48 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，5. 70(quar, J = 6. 7Hz, 1H)，3. 77 (t, J = 10. 3Hz, 1H)，3. 55 (m, 1H)，3. 32 (s, 3H)，3. 17 (dd, J = 15. 9， 6. 0Hz, 1H)，2. 43 (m, 1H)，1. 57-1. 52 (m, 2H)，1. 56 (d, J = 6. 7Hz，3H)，1. 44-1. 33(m，2H)， 0. 60 (t, J = 7. 4Hz，3H)，0. 51 (t, J = 7. 0Hz，3H)。SS : 363mg (產(chǎn)率為 32 % ) (m/z) [M+H] +C24H31N04 的計(jì)算值為 398. 52 ；實(shí)驗(yàn)值為 398. 2。屮匪R(d6-DMS0，400mHz) 8 (ppm) 9. 02 (s, 1H), 7. 39-7. 24 (m，5H)，7. 03 (d，J = 9. 7Hz, 1H) ,6. 85 (d, 8. 3，1H) ,6. 53 (dd, J = 8. 1,2. 6Hz, 1H) ,6. 48 (d, J = 2. 2Hz, 1H)，5. 69(quar, J = 6. 7Hz, 1H)，3. 75 (t, J = 10. 6Hz, 1H)，3. 52 (m, 1H)，3. 27(s，3H)，3. 14 (dd, J = 15. 9， 5. 9Hz, 1H) ,2. 37 (dd, J = 15. 7，9. 5，1H)，1. 65-1. 41 (m，4H)，1. 46 (d，J = 6. 6Hz，3H)，
0.64-0. 60 (m, 6H)。b. (65，75)-7-氨基-8，8-二乙基-6_ 甲氧基-5，6，7，8_ 四氫-萘 酚用4. ON HC1 二 噁烷溶液(6. OmL, 24mmol)處理((2S，3S) _1，1- 二乙基-7-羥 基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸(R)-l-苯基-乙酯(635mg, 1. 60mmol) 且在室溫下攪拌。3天后，減壓去除溶劑并將殘余固體用50%二氯甲烷庚烷溶液(4mL) 濕磨。固體用布式漏斗(Buchner funnel)收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽 (462mg)。(m/z) [M+H]+C15H23N02 的計(jì)算值為 250. 36 ；實(shí)驗(yàn)值為 250. 2。NMR(d6-DMS0, 400mHz) 8 (ppm) 9. 23 (s, 1H) ,8. 02 (br s，3H)，6. 92 (d，J = 8. 2Hz，1H)，6. 61 (m，2H)，3. 77 (m， 1H), 3. 41(s，3H)，3. 30 (m, 1H)，3. 17 (m, 1H)，2. 44 (dd, J = 15. 9Hz，9. 8Hz, 1H)，1. 85 (m, 2H)，
1.62-1. 52(m，2H)，0. 66 (t, J = 7. 2Hz，3H)，0. 55 (t, J = 7. 0Hz，3H)。c. (6札7鍆-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8_四氫-萘酚遵循先前步驟的程序，使用((2R，3R)-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1， 2,3,4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸(R)-l-苯基-乙酯來制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。 (m/z) [M+H]+C15H23N02 的計(jì)算值為 250. 36 ；實(shí)驗(yàn)值為 250. 4。咕 NMR(d6-DMS0,400mHz) 8 (ppm) 9. 23 (s, 1H) ,8. 02 (br s，3H)，6. 92 (d，J = 8. 2Hz，1H)，6. 61 (m，2H)，3. 77 (m，1H)， 3. 41 (s，3H)，3. 30 (m, 1H)，3. 17 (m, 1H) ,2. 44 (dd, J = 15. 7Hz, 10. 2Hz, 1H)，1. 84 (m, 2H)， 1. 62-1. 52(m，2H)，0. 66 (t, J = 7. 4Hz，3H)，0. 55 (t, J = 7. 0Hz，3H)。
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制備11 :((2S，3S)-7_ 氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基)_氨基甲酸(R)-l-苯基-乙酯(SS)和((2R，3R)-7-氨甲酰基-1，1-二乙 基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(RR)將碳酸4-硝基-苯酯(R)-l-苯基-乙酯(7.35§，25.611101)、反-7-氨基-8，8-二 乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽(4. 0g, 13mmol)和三乙胺(5. 3mL, 38mol)于DMF(13mL)中的混合物在85°C下加熱。2. 5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并在室溫 下攪拌過夜。真空去除溶劑并用含EtOAc的DCM洗脫(10%至50%梯度)由硅膠色譜來純 化殘余物，得到含有標(biāo)題化合物的混合物(6.96g)。除使用以下梯度(時(shí)間(min)/%B) 0/5、4/5、8/37、60/42外，在制備10仏)中所述的條件下通過制備型HPLC來分離非對(duì)映異構(gòu) 體的混合物。將各異構(gòu)體的純洗脫份匯集并凍干，得到標(biāo)題化合物。SS 1. 4g(26% ) (m/z) [M+H]+C25H32N204 的計(jì)算值為 425. 24 ；實(shí)驗(yàn)值為 425. 6。RR:1. 5g(28% ) (m/z) [M+H]+C25H32N204 的計(jì)算值為 425. 24 ；實(shí)驗(yàn)值為 425. 4。非對(duì)映異構(gòu)體SS的單晶x射線衍射分析將SS(3mg)溶解于一開口 HPLC小瓶中的乙腈(100mL)中，將小瓶部分浸于含有 1 9乙腈水(4mL)的20mL小瓶中。將所述20mL小瓶封蓋并保持在室溫下，得到SS的 雙折射針狀大晶體。用裝備有石墨晶體和入射光束單色器的Nonius KappaCCD衍射儀使用Mo Ka輻 射a=0.71073 A)來獲得尺寸為0. 44X0. 13X0. 10mm的單晶的X射線衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)， 且用LINUX PC使用SHELX97軟件進(jìn)行分析。推導(dǎo)出以下晶格參數(shù)單位晶胞為具有以下 尺寸的六方體a=17.451 A,6=17.451 A,cr=19.822A, a = 90.00°，3 = 90.00° , y =
120.00°，晶胞體積(F)=5228 A3,空間群為P3P1。所述分子含有三個(gè)手性中心。根據(jù)帶有
苯基的碳的已知R構(gòu)型 確定其余兩個(gè)中心為S構(gòu)型。通過粉末x射線衍射來分析剩余晶體。根據(jù)所推導(dǎo)的單晶結(jié)晶數(shù)據(jù)所預(yù)測(cè)的粉末 x射線衍射峰與所觀察到的粉末x射線衍射峰很一致。制備12 (6R，7R) _7_氨基_8，8_ 二乙基_6_甲氧基_5，6，7，8_四氫-萘-2-甲酸 酰胺將((2R，3R)-7_氨甲酰基-1，1_二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨 基甲酸(R)-l-苯基-乙酯(1. 7g，4. Ommol)用 4. ON HC1 二噁烷溶液(20mL，8(kimol)處 理且在室溫下攪拌。24小時(shí)后，減壓去除溶劑并將殘余固體用50%二氯甲烷己烷溶液 (15mL)濕磨。固體用布式漏斗收集，用50%二氯甲烷己烷溶液(10mL)沖洗并真空干燥， 得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(1. 2g)。(m/z) [M+H]+C16H24N202的計(jì)算值為277. 19 ；實(shí)驗(yàn)值為 277. 4。屯匪R(d6-DMS0，400mHz) 8 (ppm) 8. 19 (br s，3H)，7. 98 (s，1H)，7. 70 (m，2H)，7. 32 (s， 1H) 7. 19 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，3. 83 (m, 1H)，3. 47 (m, 1H)，3. 42 (s, 3H)，3. 23 (m, 1H)，2. 63 (dd,J = 16. 8Hz，9，7Hz，1H) 2. 06 (m, 1H)，1. 88 (m, 1H) 1. 64(quar, J = 7. 7Hz，2H)，0. 62 (t, J = 7. 5Hz，3H)，0. 50 (t, J = 7. 0Hz，3H)。制備13 (S)-4_環(huán)己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷磺酸鈉a (S) -2-環(huán)己基甲基羥基-丁酸甲酯將(S)-2-環(huán)己基甲基-琥珀酸1-甲酯(60. 0g,263mmol)與四氫呋喃(600mL)的 混合物在室溫下攪拌且隨后經(jīng)30分鐘冷卻至_5°C。在保持內(nèi)部溫度低于0°C的情況下經(jīng) 45分鐘向反應(yīng)混合物中逐滴添加1. 0M硼烷四氫呋喃溶液(520mL)。向反應(yīng)混合物中逐滴 添加MeOH(lOOmL)以中止反應(yīng)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將反應(yīng)混合物濃縮至約100mL。添加(三氟 甲基)苯(200mL)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將體積縮減至25mL。將(三氟甲基)苯(100mL)添加至 所得稠油中并將體積縮減至約25mL得到標(biāo)題粗產(chǎn)物(56. 3g)。b. (S)-4_環(huán)己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉伴隨攪拌將(S) -2-環(huán)己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯(44. 8g，209mmol)與 DCM(310mL)的混合物冷卻至5°C。向反應(yīng)混合物中添加溴化鉀(2. 5g，21mmol)和碳酸氫 鈉(2. 4g,29mmol)于蒸餾水(130mL)中的溶液，且隨后添加2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基 (TEMPO) (0. 33g，2. lmmol)，接著以 130mL/h 的速率添加次氯酸鈉(140mL，210mmol)，將內(nèi)部 溫度保持在6°C-8°C的范圍內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并添加DCM(200mL)。分離各層 且將有機(jī)層用飽和鹽水(200mL)洗滌，并用Na2S04干燥。向有機(jī)層中添加EtOAc (40mL)，接著添加亞硫酸氫鈉(21. 8g，209mmol)。通過旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液以去除半數(shù)DCM(約175mL)。將水(2mL)添加至反應(yīng)溶液中，在室溫下攪 拌過夜。過濾所得漿料；將濾餅真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(61. 9g)。NMR(DMS0-d6) 8 (ppm) 0. 78(m，2H) ,0. 95-1. 20 (m,4H)，1. 33 (m, 1H)， 1. 40-1. 95 (m, 5H)，2. 45-2. 65 (m, 1H)，3. 21 (m, 2H)，3. 45 (s,3H)，3. 6-3. 8 (m, 1H)，5. 18 (d, 1H)。制備14 反-7-氨基-8，8-二甲基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘_2_甲酸酰胺a. 7-甲氧基-1，1_ 二甲基-3，4-二氫-1H-萘 酮將叔丁醇鈉(21. lg,220mmol)于THF(lOOmL)中的漿料冷卻至0°C。經(jīng)40分鐘逐滴 添加 7-甲氧基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮(17. 6g, lOOmmol)和碘代甲烷(30. lg,220mmol) 于THF(lOOmL)中的溶液，且在10分鐘后將反應(yīng)混合物升溫至室溫。添加水(200mL)和 EtOAc (600mL)。分離各層，有機(jī)層用水(5X100mL)和飽和NaCl (100mL)洗滌，過濾并用 Na2S04干燥，得到標(biāo)題化合物(20g)。b. 7-甲氧基-1，1- 二甲基-3，4- 二氧-1H-萘_2_酮月虧向 7-甲氧基-1，1_ 二甲基-3，4_ 二氫-1H-萘-2-酮(25. 4g，98mmol)于甲醇 (175mL)中的溶液中添加羥胺鹽酸鹽(20. 5g,295mmol)和乙酸鈉(24. 2g,295mmol)于水 (175mL)中的溶液且將反應(yīng)混合物在70°C下加熱3小時(shí)，并經(jīng)30分鐘于冰中冷卻。固體用 布式漏斗收集，在50°C下用甲醇(125mL)攪拌30分鐘，且隨后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng) 混合物冷卻至0°C;固體用布式漏斗收集，用冷甲醇(20mL)沖洗并真空干燥，得到標(biāo)題化合 物(14. 7g)。c. (laS，7aR)-4_ 甲氧基 _2，2_ 二甲基 _la，2，7，7a_ 四氫-lH-l-氮雜-環(huán)丙并 「bl-萘
28
向7-甲氧基-1，1_ 二 甲基-3，4-二氫-1H-萘-2-酮肟(15. 3g，70mmol)于 THF(240mL)中的溶液中添加二乙胺(18mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C并經(jīng)20分鐘緩慢 添加2.0M氫化鋰鋁THF溶液(100mL，200mmOl)以控制放氫速率。將反應(yīng)混合物加熱至 70 "C 持續(xù) 1 小時(shí)，冷卻至 0 °C 并添加 Na2S04 10H20 (20g)、鹽水(60mL)和 EtOAc (300mL)。 用Et0Ac(4X100mL)洗滌固體；合并后的有機(jī)層用水(4X100mL)和鹽水(100mL)洗滌， 用妝2504干燥并濃縮，得到標(biāo)題粗產(chǎn)物(14. 3g)。將粗產(chǎn)物溶解于Et0Ac(500mL)中，依次 用0. IN HCl(lOOmL)和0. 3N HC1 (225mL)萃取。將碳酸鈉(8g,75mmol)添加至水層中，用 Et0Ac(4X200mL)萃取。將有機(jī)層合并，用Na2S04干燥并濃縮，得到呈油狀的標(biāo)題化合物 (10. lg)，其在靜置后結(jié)晶為淺棕色固體。(m/z) :[M+H]+C13H17N0的計(jì)算值為204. 14 ；實(shí)驗(yàn)值 為 204. 2。d.反-(7-羥基-3-甲氧基-1,1-二甲基-1,2, 3,4-四氫-萘-2-基)_氨基甲酸 叔丁酯使用與制備1 (b)和2 (a)類似的程序來制備標(biāo)題化合物。1H NMR(d6_DMS0，400mHz) 8 (ppm) 9. 04 (s，1H) ,6. 83(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 69(d, J = 9. 4Hz, 1H) ,6. 65(d, J = 2. 5Hz, 1H) ,6. 52 (dd, J = 8. 2,2. 5Hz, 1H)，3. 50 (m, 1H)，3. 45 (m, 1H)，3. 30(s，3H)，3. 15 (m, 1H)， 2. 55 (m, 1H)，1. 34 (s,9H)，1. 16 (s, 3H)，1. 00 (s, 3H)。e.反-(7-氧甲?；鵢3_甲氧基,二甲基, 2, 3,4_四氫-萘_2_基)-氨基 甲酸叔丁酯使用與制備2 (b)、2 (c)和5類似的程序來制備標(biāo)題化合物。(m/z) [M+H]+C19H28N204 的計(jì)算值為349. 21 ；實(shí)驗(yàn)值為349. 1。f.反-(7-氨基-6-甲氧基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氧萘-2-甲酸酰胺向反_(7_氨甲?；?3-甲氧基-1，1_二甲基-1，2，3，4_四氫-萘-2-基)_氨基甲 酸叔丁酯(9. 22g，26.4mmol)于DCM(lOOmL)的漿料中緩慢添加4N HC1 二噁烷溶液(25mL， lOOmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，濃縮至干，用DCM(25mL)濕磨30分鐘，過 濾，用DCM(3X15mL)沖洗并真空干燥。添加乙醇(100mL)并真空濃縮反應(yīng)混合物，得到呈 白色粉末狀的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(7. 17g)。(m/z) :[M+H]+C14H20N202的計(jì)算值為249. 16 ； 實(shí)驗(yàn)值為 249.1。匪R(d6-DMS0，400mHz) 8 (ppm) :8. 18 (s，3H)，8. 00 (s，1H)，7. 92 (d，J = 1. 6Hz, 1H)，7. 66 (dd, J = 8. 0Hz, 1. 8Hz, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 17 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，3. 70 (m, 1H)，3. 44 (s, 3H)，3. 43 (m, 1H)，3. 22 (m, 1H)，2. 67 (dd, J = 16. 4Hz, 10. 2Hz)，1. 50 (s,3H)， 1. 24(s，3H)。制備15 : (S) -2-環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯a. (S)-2-環(huán)己基甲基-4-羥基-丁酸甲酯將(S)-2-環(huán)己基甲基-琥珀酸1-甲酯(484mg, 2. 12mmol)與四氫呋喃10mL)的 混合物在室溫下攪拌且隨后冷卻至0°c。經(jīng)5分鐘向反應(yīng)混合物中逐滴添加1. 0M硼烷四氫 呋喃溶液(4. 2mL)。2小時(shí)后，逐滴添加MeOH以中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30 分鐘并隨后濃縮至干。將粗殘余物懸浮于MeOH中，濃縮至干，并使用5% -10% MeOH/DCM 作為洗脫劑用Si02(40g)純化，得到呈透明油狀的標(biāo)題化合物(0.32g)NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) :3. 69-3. 65 (m，5H)，2. 65 (m，1H)，1. 85-1. 59 (m， 8H)，1. 32-1. 12 (m, 5H)，0. 87 (m, 2H)。
b. (S)-2-環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯將先前步驟的產(chǎn)物(0.32g，1. 49mmol)、N, N_ 二異丙基乙胺(0. 65mL，3. 7mmol)、 二甲亞砜(0. 26mL,3. 7mmol)和二氯甲烷(20mL,0. 3mol)的混合物冷卻至0°C且用氮?dú)鉀_ 洗。在氮?dú)饬飨绿砑尤趸騙吡啶絡(luò)合物(0. 59g，3. 7mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌1. 5小 時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加0. IN HC1。有機(jī)層用0. IN HC1和鹽水各洗滌兩次，用妝2504干 燥，過濾并濃縮至干，得到呈透明油狀的標(biāo)題化合物(0. 305g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) :9. 75 (s，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 02-2. 96 (m，1H)，2. 84 (dd，J = 18. 0,9. 0Hz, 1H)，2. 55 (dd, J = 18，4. 7Hz, 1H)，1. 79-1. 12 (m, 11H)，0. 93-0. 84 (m, 2H)。制備16 醛類試劑遵循制備14的方法使用適當(dāng)甲酯替代(S)-2-環(huán)己基甲基-琥珀酸1-甲酯來制 備以下醛(R)-2-環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酉旨^ NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) 9. 76 (s, 1H)，3. 69(s，3H)，3. 01-2. 96(m，1H)，2. 84(dd，J = 18. 0，9. 0Hz，1H)，2. 55 (dd，J = 18， 4. 7Hz, 1H)，1. 79-1. 14 (m, 11H) ,0. 92-0. 96 (m, 2H)。(S)-2-環(huán)己基-4-氧代-丁酸甲酯^ NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) :9. 78(s，lH)， 3. 69 (s, 3H)，2. 91 (dd, J = 18，10Hz, 1H)，2. 80-2. 75 (m, 1H)，2. 56 (dd, J = 18，3. 5Hz, 1H)， 1. 84-0. 98 (m, 11H)。(S)-2-戊基-4-氧代-丁酸甲酯力 NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) :9. 76(s，lH)， 3. 70 (s,3H)，2. 92-2. 84 (m, 2H)，2. 80-2. 75 (m, 1H)，2. 58-2. 54 (m, 1H)，1. 67-1. 63 (m, 1H)， 1. 57-1. 48 (m, 2H)，1. 28 (bs,6H)，0. 89-0. 86 (m, 3H)。(S)-2-苯基丙基-4-氧代-丁酸甲酯"H NMR(CDC13,400mHz) :9. 75(s，lH)處的 峰證實(shí)醛的存在。(S)-2-異丁基-4-氧代-丁酸甲酯^ NMR(CDCl3,400mHz) 8 (ppm) :9. 76(s，lH)， 3. 70 (s,3H)，3. 1-2. 94 (m, 1H)，2. 88-2. 81 (m, 1H)，2. 62-2. 52 (m, 1H)，1. 66-1. 26 (m, 3H)，
0.97-0. 88 (m, 6H)。(R)-2-異丁基-4-氧代-丁酸甲酯^ NMR(CDCl3,400mHz) 8 (ppm) :9. 76(s，lH)， 3. 70(s，3H)，2. 96-2. 93 (m, 1H)，2. 84 (dd, J = 18，9. 0Hz, 1H)，2. 55 (dd, J = 18，4. 5Hz, 1H)，
1.64-1. 25 (m, 3H)，0. 94-0. 86 (m, 6H)。(S)-2-異丙基-4-氧代-丁酸甲酯"H NMR(CDC13，400mHz) :9.79(s，lH)處的峰
證實(shí)醛的存在。(S)-4，4-二甲基-2-(2-氧代-乙基)-戊酸甲酯^ NMR(CDC13,400mHz) 8 (ppm) 9. 73 (s, 1H), 3. 69 (s, 3H), 2. 80 (dd, J = 17. 8，8. 0Hz，1H)，2. 57 (dd，J = 18，5. 8Hz，1H)， 1. 79(dd, J = 14，8. 41Hz, 1H)，1. 50-1. 40 (m, 1H)，1. 25(dd, J = 14，3. 7Hz, 1H)，0. 91(s，9H)。(R)-4，4-二甲基-2-(2-氧代-乙基)-戊酸甲酯^ NMR(CDC13,400mHz) 8 (ppm) 9-73 (s, 1H), 3. 69(s，3H)，2. 80 (dd, J = 17. 8,8. 0Hz, 1H)，2. 57 (dd, J = 17. 8,5. 67Hz, 1H)， 1.79(dd，J= 14. 1，8. 41Hz，lH)，1.50-1. 41 (m，lH)，1.25 (dd，J = 14. 1,3. 7Hz，1H)，0. 91 (s， 9H)。(S)-芐基-4-氧代-丁酸甲酯^ NMR(CDCl3,400mHz) 8 (ppm) :9.70(s，lH)處的
峰證實(shí)醛的存在。
30
(R)-2-丁基-4-氧代-丁酸甲酯力 NMR(CDCl3，400mHz) 8 (ppm) :9.76(s，lH)， 3. 69 (s, 3H)，2. 91-2. 87 (m, 1H)，2. 57-2. 54 (m, 1H)，1. 70-1. 25 (m, 6H)，0. 92-0. 87 (m, 3H)。制備17 ⑶-3-芐氧基羰基-4-環(huán)己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉a. (S)-2_環(huán)己基甲基-4,4-二甲氧基-丁酸甲酯向(S)-4-環(huán)己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(400. 0g, 1. 26mol) 和甲醇(2L)的漿料中添加4. 0M HC1 1，4-二噁烷溶液(400mL)并將反應(yīng)混合物攪拌15 分鐘。添加三甲氧基甲烷(340mL，3. llmol)并將反應(yīng)混合物在50°C下加熱過夜，且隨后 冷卻到室溫。過濾出白色固體并丟棄。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從濾液中去除大多數(shù)溶劑。添加 乙酸乙酯(800mL)，產(chǎn)生更多沉淀。過濾去除白色沉淀。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并隨后在室溫下 高真空過夜來從濾液中去除溶劑，得到呈稠油狀的標(biāo)題化合物(211g)。屮NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 (ppm) 4. 25 (t, 1H)，3. 57 (s, 3H)，3. 18 (s, 6H)，2. 43 (m, 1H)，1. 55-1. 81 (m, 2H)，
1.50-1. 72 (m, 5H)，1. 20-1. 48 (m, 2H)，1. 05-1. 21 (m, 4H)，0. 71-0. 92 (m, 2H)。b. (S)-2_環(huán)己基甲基-4,4-二甲氧基-丁酸鉀將氫氧化鉀(289. 6g，2322mmol) 一次性添加至先前步驟的產(chǎn)物(200. 0g， 0. 77mol)于甲醇(700mL)中的溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。緩慢添加氯 化氫(130mL，1. 5mol)直至反應(yīng)混合物具有pH 8 (顏色從淺綠色變成橙黃色)，導(dǎo)致沉淀 出細(xì)微固體。過濾去除固體。從濾液中去除溶劑。向粗產(chǎn)物中添加乙腈(1L)并將所得漿 料在室溫下攪拌過夜。過濾稠漿料，濾餅用乙腈(50mL)洗滌并干燥，得到呈灰白色固體狀 的第一批標(biāo)題化合物(133g)。從濾液中去除溶劑，隨后真空干燥得到約100g糊狀固體。 添加MTBE(500mL)并將固體在室溫下攪拌過夜得到稠漿料，將其過濾并高真空干燥，得到 第二批標(biāo)題化合物(82g)。咕 NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 (ppm) 4. 28 (dd, 1H), 3. 12(s，3H)， 3. 15 (s，3H)，1. 95 (m, 1H)，1. 75 (m, 1H)，1. 51-1. 65 (m, 6H)，1. 22-1. 39 (m, 2H)，1. 05-1. 20 (m, 4H)，0. 85-0. 93 (m, 1H)，0. 65-0. 81 (m, 2H)。c :(S)-2-環(huán)己基甲基-4，4-二甲氧基-丁酸芐酯將芐基溴(50. 54mL, 424. 9mmol) 一次性添加至先前步驟的產(chǎn)物(150. 0g， 531. lmmol)于乙腈(2. 0L)中的漿料中并將異質(zhì)反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。添加額 外芐基溴(5.05mL，42.49mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾去除固體。 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并隨后高真空過夜來干燥濾液，得到標(biāo)題化合物(162g)。屮NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 7. 22-7. 40(m，5H)，5. 0-5. 15(q，2H)，4. 23 (t，1H) ,3. 15(s，3H)，3. 17(s，3H)，
2.52 (m, 1H)，1. 78 (m, 1H)，1. 69 (m, 1H)，1. 45-1. 61 (m, 6H)，1. 20-1. 43 (m, 2H)，1. 0-1. 15 (m, 4H)，0. 70-0. 83 (m, 2H)。d. (S) -3-芐氧基羰基-4-環(huán)己基-1-羥基_ 丁烷-1-磺酸鈉向先前步驟的產(chǎn)物(160. 0g，478. 4mmol)和乙腈(1. 0L)的混合物中添加1. 0M HC1 水溶液(1. 2L)并將反應(yīng)混合物在35-40°C下加熱2小時(shí)。添加乙酸乙酯(1. 2L)，分離各相， 并將有機(jī)層用鹽水(1L)洗滌。向濕有機(jī)層中添加亞硫酸氫鈉(74. 7g,718mmol)并將反應(yīng)混 合物在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)溶劑且添加乙腈(1L)并將所得漿料在 室溫下攪拌過夜。過濾所得白色稠漿料，濾餅用乙腈(2X100mL)洗滌并真空干燥，得到呈 白色固體狀的標(biāo)題化合物(200g，純度>98%)。屯 NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 7. 23-7. 41 (m, 5H)，5. 30 (d, 1H)，4. 98-5. 18 (q, 2H)，3. 75-3. 88 (m, 1H)，3. 60-3. 79 (m, 1H)，2. 05 (m, 0. 5H)，
311. 45-1. 82 (m, 2. 5H)，1. 45-1. 60 (m, 5H)，1. 20-1. 42 (m, 2H)，1. 0-1. 17 (m, 4H)，0. 69-0. 82 (m,
2H)。實(shí)例1 :(S)-4-((2S，3S)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸a. (S)-4-((2S,3S)~7-氨甲?；?1,1- 二乙基 _3_ 甲氧基-1,2,3,4-四 氫-鎣-2-某氡某)-2_環(huán)己某甲某-丁酸甲酯向(S)-4-環(huán)己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(25. 8g,81.5mmol) 和2-甲基-四氫-呋喃(300mL)的漿料中添加1. 0M NaOH水溶液(76. lmL)且將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)混合物中添加(6S，7S)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧 基-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽(17. 0g, 54. 3mmol)；將反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌40分鐘，分4份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(46. lg，217mmol)。在添加前兩份后，將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(200mL)和MeTHF(lOOmL)；分離各相并將有機(jī)層用1M Na0H(2X200mL)、稀鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥且去除溶劑，得到呈玻璃狀黃色固體 狀的標(biāo)題中間體粗產(chǎn)物(22g)。使用Microsorb 100-10BDS 4英寸色譜柱通過反相色譜法來純化粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn) 物溶解于1 1乙腈1M HC1水溶液(150mL)溶劑混合物中并用水(0. 1% HC1)/乙腈流 動(dòng)相(10% -40%梯度)洗脫。將純洗脫份(> 98% )合并，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)乙 腈，用固體Na2C0dfpH值調(diào)節(jié)至pH 12并用MeTHF(3XlL)萃取已純化的產(chǎn)物。用Na2S04 干燥合并后的有機(jī)層并去除溶劑，得到標(biāo)題化合物(16. 5g)b. (S)-4-((2S,3S)_7-氨甲酰基-1,1- 二乙基 _3_ 甲氧基-1,2,3,4-四 氫-卷-2-某氡某)-2-環(huán)己某甲某-丁酸向(S)-4-((2S，3S)_7-氨甲?；鵢1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸甲酯(12. 0g, 25. 4mmol)的甲醇溶液中添加5. 0M Na0H(25mL)且將反應(yīng)混合物在30°C下加熱8小時(shí)并隨后在25°C下加熱過夜。在25°C下通 過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)甲醇溶劑，添加水(100mL)和乙酸異丙酯(100mL)并將所得混合物 攪拌15分鐘。用乙酸異丙酯(100mL)萃取三層中的底部兩層。取底層冷卻至_5°C且添加 MeTHF(200mL)并隨后逐份添加濃HC1 (約15mL)直至pH 2。分離各相，用MeTHF (100mL)洗 滌水層并用Na2S04干燥合并后的有機(jī)層。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)有機(jī)溶劑，添加乙酸乙 酯(200mL)并將體積縮減至50mL。添加乙酸乙酯(200mL)并將所得漿料在室溫下攪拌/濕 磨3小時(shí)。在氮?dú)庀逻^濾產(chǎn)物并真空干燥48小時(shí)，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物的鹽酸 鹽(llg，純度為 98. 2%) ZH NMR(DMS0-d6) 8 (ppm) 0. 54 (t，3H)，0. 63 (t，3H)，0. 82 (m，2H)， 1. 05-1. 3 (m, 6H)，1. 45 (m, 1H)，1. 55-2. 0 (m, 10H)，2. 40 (m, 1H)，2. 67 (dd, 1H)，3. 06 (m, 1H)， 3. 22 (m, 1H)，3. 30 (dd, 1H)，3. 41 (s,3H)，3. 45 (dd, 1H)，4. 05 (m, 1H)，7. 19 (d, 1H)，7. 50 (br, 1H)，7. 69 (d, lh)，7. 70 (s, 1H)，7. 95 (br, 2H)，9. 26 (br, 1H)。實(shí)例2 : (S) -4- ((2S，3S) _7_ 氨甲?；?_1，二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2_基氨基)_2-環(huán)己基甲基-丁酸甲酯將(S)-2-環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯(822mg，3.38mmol)、(6S，7S)_7_ 氨 基-8，8-二乙基-6-甲氧基_5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽(1. 01g，3. 23mmol)和三 乙胺(326mg，3.23mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)和甲醇(10mL)中。添加三乙酰氧基硼氫
32化鈉(1.03g，4.85mmol)。經(jīng)3小時(shí)以兩份添加額外三乙酰氧基硼氫化鈉(900mg,4. 2mol) 和(S)-2-環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯(550mg，2.6mmol)，且在最后添加后將反應(yīng)混合 物攪拌1小時(shí)。添加飽和碳酸氫鈉(60mL)，并用二氯甲烷(4X50mL)萃取反應(yīng)混合物。有 機(jī)層用Na2S04干燥并濃縮。將所得油狀物溶解于甲醇(50mL)中并濃縮。通過制備型HPLC 純化粗產(chǎn)物。匯集含有純產(chǎn)物的洗脫份并減壓去除乙腈。添加碳酸鈉(1.3g，12.3mmol)并 將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(3X200mL)中。將另一份硫酸鈉(15g，140mmol)添加至水層中，用 二氯甲烷(3X200mL)萃取。將有機(jī)萃取物合并，用Na2S04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物的 游離堿(1. 16g，產(chǎn)率為76% ) (m/z) [M+H]+C28H44N204 的計(jì)算值為 473. 67 ；實(shí)驗(yàn)值為 473. 4。NMR(CDC13， 400mHz) 8 (ppm) 7. 66 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 50 (dd，J = 8. 0Hz，1. 9Hz，1H)，7. 13 (d，J = 8. 0Hz，lH)，3. 65(s，3H)，3. 58 (m，1H)，3. 47 (s，3H)，3. 31 (dd，J = 16. 7,6. 1Hz，1H)，2. 97 (m, 1H), 2. 74-2. 64(m，3H)，2. 57 (m, 1H)，1. 90-1. 53 (m, 14H)，1. 33-1. 11 (m，6H)，0. 89-0. 83 (m, 3H), 0. 69 (t, J = 7. 6Hz，3H)，0. 59 (t, J = 7. 3Hz，3H)。實(shí)例3 : (S) -4- ((2S，3S) _7_ 氨甲?；?_1，二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2_基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸將實(shí)例2 的產(chǎn)物(685mg, 1. 43mmol)、10N Na0H(0. 87mL，8. 7mmol)、甲醇(4. 5mL) 和水(0.45mL)的混合物在55°C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用50%乙酸水溶液 稀釋并通過制備型HPLC純化。將潔凈洗脫份與來自另一輪的洗脫份(0. 79mmol規(guī)模)合 并，并且凍干，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(1. 02g,產(chǎn)率為80% ) (m/z) [M+H]+C27H42N204 的計(jì)算值為 459. 32 ；實(shí)驗(yàn)值為 459. 8。匪R(d6_DMS0，400mHz) 8 (ppm) 8. 92 (br s，1H)， 7. 97 (s, 1H), 7. 70 (m, 3H), 7. 35 (s, 1H), 7. 22 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,4. 01 (m, 1H), 3. 48 (dd, J = 16. 4，5. 7Hz, 1H)，3. 42 (s, 3H)，3. 36 (m, 1H)，3. 27 (m, 1H)，3. 10 (m, 1H)，2. 70 (dd, J = 16. 8，10. 2Hz, 1H)，2. 43 (m, 1H)，2. 15 (m, 1H)，1. 90 (m, 2H)，1. 69-1. 59 (m, 8H)，1. 49 (m, 1H)， 1. 28-1. 09 (m, 5H) 0. 86，(m，2H)，0. 66 (t, J = 7. 4Hz，3H)，0. 58 (t, J = 7. 0Hz，3H)。實(shí)例4 :(S)-4-((2R，3R)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2_基氨基)_2-環(huán)己基甲基-丁酸甲酯遵循實(shí)例2的程序使用(6R，7R)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四 氫萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。(m/z) [M+H]+C28H44N204的計(jì)算值為473. 34 ；實(shí) 驗(yàn)值為473. 4。實(shí)例5 (R) -4- ((2R，3R) _7_ 氨甲酰基 _1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)_2_環(huán)己基甲基-丁酸甲酯在室溫下將(6R，7R) -7-氨基_8，8_ 二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8_四氫-萘-2-甲 酸酰胺鹽酸鹽(0. 16g，0. 51mmol)溶解于二氯甲烷(4. 4mL)和甲醇(2mL)中。添加(R)_2_環(huán) 己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯(0. 22g，1.0mmol)，接著添加三乙胺(0. 071mL,0. 51mmol)和 三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 16g，0. 77mmol)。經(jīng)2小時(shí)的過程，添加額外三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 16g)。添加飽和碳酸氫鈉并用DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌兩次， 經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。將粗產(chǎn)物溶解于1 1Ac0H/H20中并通過制備型HPLC純 化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(161mg,產(chǎn)率為53.6% ) (m/z) [M+H]+C28H44N204的計(jì)算值 為 473. 33 ；實(shí)驗(yàn)值為 473. 4。匪R(DMS0_d6，400mHz) 8 (ppm) :8. 92 (bs，1H)，7. 95 (s，1H)，7. 70 (s，2H)，7. 68 (s, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7. 20 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4. 02-3. 96 (m, 1H)，3. 61 (s， 1H)，3. 46 (dd, J = 16. 8,5. 87Hz, 1H)，3. 40 (s, 3H)，3. 35-3. 31 (m, 1H)，3. 20-3. 08 (m, 2H)，
2.68 (dd, J = 16. 4,9. 78Hz, 1H), 2. 51-2. 58 (m, 1H), 2. 16-2. 11 (m，1H)，1. 96-1. 86 (m，2H)，
1.77-1. 59 (m, 9H)，1. 50-1. 44 (m, 1H)，1. 16-1. 10(s，4H)，0· 88-0. 83(m，2H)，0· 64 (t, J = 7. 4Hz,3H) ,0. 56 (t, J = 7. 4Hz，3H)。實(shí)例6:0 )-4-((25，351 )-7-氨甲酰基-1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸甲酯遵循實(shí)例5的程序使用(6S，7S)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四 氫-萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽來制備標(biāo)題化合物。(m/z) :[M+H]+C28H44N2O4的計(jì)算值為473. 33 ； 實(shí)驗(yàn)值為 473. 4。1H 匪 R(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) :8· 90 (bs，1H)，7· 96 (s，1H)，7· 74 (bs， 1H)，7. 70 (s，1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 20 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4. 04-4. 97 (m, 1H)，
3.60 (s，1H)，3. 47 (dd, J = 16. 8，5. 67Hz, 1H)，3. 40 (s, 3H)，3. 33-3. 22 (m, 2H)，3. 03 (m, 1H)，
2.69-2. 57(m，2H)，2· 17-2. 11 (m, 1H)，1. 99-1. 96 (m, 1H)，1. 86-1. 59 (m, 9H)，1. 50-1. 43 (m, 1H)，1. 32-1. 25 (m, 1H)，1. 17-1. 06(s，4H)，0· 89-0. 80(m，2H)，0· 64 (t，J = 7. 4Hz，3H)，
0.56 (t, J = 7. 4Hz，3H)。實(shí)例7:(5)-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]-4-甲基-戊酸甲酯(7-A)和(S)-2-[2-((2S，3S)-7-氨甲酰 基-1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙基]-4-甲基-戊酸(7-B)在室溫下將(6S，7S) -7-氨基_8，8_ 二乙基_6_甲氧基_5，6，7，8-四氫-萘_2_甲 酸酰胺鹽酸鹽(0. 19g ；0. 62mmol)溶解于(3mL)和甲醇(1. 85mL)中。添加(S)-2-異丁 基-4-氧代-丁酸甲酯(0. 212g，l. 23mmol)，接著添加三乙胺(0. 086mL，0. 62mmol)且隨 后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 20g，0. 92mmol)。經(jīng)3小時(shí)的過程，添加額外(S)-2-異丁 基-4-氧代-丁酸甲酯(0.070g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 15g)。添加飽和碳酸氫鈉并 用DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。將粗產(chǎn)物殘余物 溶解于甲醇(3mL)和5N NaOH(0. 15mL)中。將反應(yīng)混合物在50°C下加熱17小時(shí)，隨后冷卻 至室溫，用1 lAc0H/H20(3mL)稀釋，并通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽。7-A ； (35. 3mg，經(jīng) 2 個(gè)步驟的產(chǎn)率為 10. 2 % )。(m/z) [M+H]+ C25H40N2O4 的計(jì)算 值為 433. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 433. 4。1H 匪R(DMS0_d6，400mHz) δ (ppm) :8· 94(bs，1H)，7· 95 (s， 1H)，7. 69(s，2H)，7. 68(s，1H)，7. 29(s，1H)，7. 16 (d, J = 8. 6Hz，1H)，4. 01 (m，1H)，3. 61 (s， 3H) ,3. 46 (dd, J = 16. 6,5. 67Hz, 1H)，3. 40(s，3H)，3. 35-3. 30 (m, 1H)，3. 12-3. 09 (m, 2H)，2. 67 (dd, J = 16. 4，9. 78Hz, 1H)，2. 5 (m, 1H)，2. 16-2. 10 (m, 1H)，1. 92-1. 87 (m, 2H)，
1.78-1. 59 (m, 3H)，1. 52-1. 45 (m, 2H)，1. 29-1. 22 (m, 1H)，0. 85 (t，J = 6. 7，6H)，0. 63 (t，J = 7. 4Hz,3H) ,0. 56 (t, J = 7. 4Hz，3H)。7-B (30mg,經(jīng) 2 個(gè)步驟的產(chǎn)率為 8. 8 % )。(m/z) [M+H] +C24H38N2O4 的計(jì)算值為 419. 28 ；實(shí)驗(yàn)值為 419. 6。1H 匪R(DMS0_d6，400mHz) δ (ppm) 12. 42 (bs, 1H) ,8. 89 (bs, 1H), 7. 95 (s，1Η)，7. 70 (s,2H)，7. 68 (s, 1H)，7. 33 (s, 1H)，7. 19 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，4. 0 (m, 1H)，
3.49-3. 47 (m, 1H)，3. 40 (s, 3H)，3. 36-3. 30 (m, 1H)，3. 24 (bs, 1H)，3. 1 (bs, 1H)，2. 65 (dd, J = 16. 4，9. 78Hz, 1H)，2. 42-2. 41 (m, 1H)，2. 16-2. 10 (m, 1H)，1. 94-1. 81 (m, 2H)，1. 80-1. 42 (m, 6H)，1. 27-1. 21 (m, 1H) ,0. 93-0. 80(m，8H)，0. 64(t, J = 7. 4Hz，3H)，0. 56(t, J = 7. 4Hz，3H)。
34
遵循實(shí)例7的程序使用適當(dāng)甲酯替代(S) -2-異丁基-4-氧代-丁酸甲酯，來制備 以下化合物的TFA鹽8-八0 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]-4-甲基-戊酸甲酯(m/z) [M+H] +C25H4tlN2O4的計(jì)算值為 433. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 433. 6。1HNMR(DMS0_d6，400mHz) δ (ppm) 8. 84 (bs, 1H)，7. 93 (s, 1H)， 7. 68 (s，2H)，7. 66 (s, 1H)，7. 31 (s, 1H)，7. 18 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 59 (s, 3H)， 3. 46 (dd, J = 16. 6，5. 28Hz, 1H)，3. 38 (s, 3H)，3. 32-3. 23 (m, 2H)，3. 02 (bs, 1H)，2. 63 (dd, J =16. 2,9. 4Hz, 1H)，2· 55 (m, 1H)，2· 16-2. 10 (m, 1H)，1. 97-1. 95 (m, 1H)，1. 83-1. 59 (m, 3H)，
1.49-1. 43(m，2H)，1. 26-1. 23(m，1H)，0. 84(t，J = 6. 1Hz，6H)，0. 63 (t，J = 7. 4Hz，3H)，
0.54 (t, J = 7. 4Hz，3H)。8-8:0 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]-4-甲基-戊酸(m/z) [M+H]+C24H38N2O4的計(jì)算值為419. 28 ； 實(shí)驗(yàn)值為 419. 4。1HNMR (DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 12. 41 (bs，1H)，8· 88 (bs，1H)，7· 93 (s， 1H) ,7. 68 (s，2H)，7. 66 (s, 1H)，7· 31 (s，1Η)，7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4· 01-3. 94 (m, 1Η)，3· 46 (dd, J = 16. 6，16. 6Hz, 1Η)，3· 38(s，3H)，3· 32-3. 26 (m, 1Η)，3· 04 (bs，1Η)，
2.65 (dd, J = 16. 6,9. 79Hz, 1Η)，2. 42-2. 37 (m, 1Η)，2. 15-2. 02 (m, 1Η)，1. 95-1. 92 (m, 1H)，
1.81-1. 42(m，6H)，1. 24-1. 17(m，1H)，0. 85(t，J = 6. 2Hz,6H) ,0. 63 (t, J = 7. 4Hz，3H)， 0. 54 (t, J = 7. 4Hz，3H)。8-〇0 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2_基氨基)_乙基]-3-甲基-丁酸甲酯(m/z) [M+H] +C24H38N2O4的計(jì)算值為 419. 28 ；實(shí)驗(yàn)值為 419. 4。8-0:(1 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]-3-甲基-丁酸(m/z) [M+H]+C23H36N2O4的計(jì)算值為405. 27 ； 實(shí)驗(yàn)值為 405. 4。1HNMR (DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 112. 39 (bs，1H)，8· 92 (bs，1H)，7· 94 (s， 1H)，7. 68 (s，2H)，7. 67 (s, 1H)，7. 32 (s, 1H)，7. 19 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4. 01-3. 96 (m, 1H)，
3.46 (dd, J = 16.6，5.68Hz，lH)，3.39(s，3H)，3.34-3.31(m，lH)，3.25(bs，lH)，3.04(bs， 1H)，2. 64 (dd, J = 16. 4，9. 59Hz, 1H)，2. 23-2. 09 (m, 2H)，1. 98-1. 59 (m, 6H)，0. 89-0. 86 (m, 4H), 0. 63 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 55 (t, J = 7. 4Hz，3H)。84:0 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]-4，4- 二甲基-戊酸甲酯(m/z) [M+H]+C26H42N2O4的計(jì)算值為 447.31 ；實(shí)驗(yàn)值為 447.6。8寸0 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]_4，4-二甲基-戊酸(m/z) [M+H] +C25H40N2O4的計(jì)算值為 433. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 433. 2。1H NMR(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 8. 90 (bs, 1H) ,7. 94 (s, 1H) ,7. 69(s,2H), 7. 67 (s，1Η)，7· 32 (s，1Η)，7· 19 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 01-3. 94 (m, 1Η)，3· 46 (dd, J = 17. 0， 5. 87Hz, 1Η)，3. 39 (s,3H)，3. 33-3. 27 (m, 1Η)，3. 25 (bs, 1H)，3. 03 (bs, 1H)，2. 64 (dd, J = 16. 4,9. 78Hz, 1H)，2· 31-2. 35 (m, H)，2· 16-2. 10 (m, 1H)，1. 97-1. 94 (m, 1H)，1. 80-1. 57 (m,
355H)，1. 18 (dd, J = 13. 8,2. 93Hz, 1H)，0· 85(m，9H)，0· 65 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 54 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)。實(shí)例9:(5)-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2_基氨基)_乙基]-庚酸在室溫下將(6S，7S) -7-氨基_8，8_ 二乙基_6_甲氧基_5，6，7，8_四氫-萘_2_甲 酸酰胺鹽酸鹽(0. 20g ；0. 64mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1. 92mL)中。添加 (S) -2-戊基-4-氧代-丁酸甲酯(0. 24g，1. 3mmol)，接著添加三乙胺(0. 089mL, 0. 64mmol) 和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 20g，0. 96mmol)。經(jīng)90分鐘的過程，添加額外三乙酰氧基硼 氫化鈉(0.070g，0.33mmol)。添加飽和碳酸氫鈉并用DCM萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層用 硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至于(0.40g)。將粗產(chǎn)物殘余物溶解于MeOH(3mL)中并添加5N NaOH(0. 40mL)。將反應(yīng)混合物在50°C下加熱5小時(shí)，隨后伴隨攪拌在室溫下冷卻過夜。將 粗反應(yīng)混合物用1 lAc0H/H20(3mL)稀釋并通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的TFA 鹽(32mg,經(jīng)2個(gè)步驟為8.8% )0 (m/z) [M+H]+C25H40N2O4的計(jì)算值為433. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 433.4。1H 匪R(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) :7· 91 (s，1H)，7· 66 (s，2H)，7· 64 (s，1H)，7· 29 (s， 1Η)，7. 16 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，3. 97-3. 91 (m, 1H)，3. 43 (dd, J = 16. 4，5. 48Hz, 1H)，3. 36 (s, 3H)，3· 31-3. 17(m，2H)，3· 02 (m, 1Η)，2· 63 (dd, J = 16. 4,9. 78Hz, 1Η)，2· 34-2. 26 (m, 1Η)， 2. 12-2. 00 (m, 1Η)，1. 88-1. 82 (m, 2Η)，1. 74-1. 51 (m, 3Η)，1. 49-1. 36 (m, 2H)，1. 20 (s,6H)，
0.80 (t, J = 6. 7，4Η)，0· 60 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 52 (t, J = 7. 4Hz，3H)。實(shí)例10遵循實(shí)例9的程序使用適當(dāng)甲酯替代(S)-2_戊基-4-氧代-丁酸甲酯，來制備以 下化合物的TFA鹽IO-A :(S)-2-[2-((2S，3S)-7-氨甲?；?_1，二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3， 4_四氫-萘-2-基氨基)-乙基]-5-苯基-戊酸(m/z) [M+H] +C29H40N2O4的計(jì)算值為 481. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 481. 4。1HNMR(DMS0_d6，400mHz) δ (ppm) 12. 39 (bs，1H)，8. 87 (bs，1H)， 7. 92 (s，1H)，7. 65 (m, 3H)，7. 29 (s, 1H)，7. 22-7. 05 (m, 7H)，3. 98-3. 91 (m, 1H)，3. 43 (dd, J =16. 6,5. 67Hz, 1H) ,3. 35(s,3H) ,3. 31-3. 17(m,2H) ,3. 04 (bs, 1H) ,2. 63 (dd, J = 16. 6, 9. 59Hz, 1H)，2· 52 (t, J = 6. 6Hz，2H)，2· 34 (m, 1H)，2· 12-2. 06 (m, 1Η)，1. 88-1. 82 (m, 2Η)，
1.74-1. 41 (m, 7H)，1. 49-1. 36 (m, 2H)，1. 20 (s, 6H)，0. 80 (t，J = 6. 7，3H)，0. 60 (t，J = 7. 4Hz,3H) ,0. 514(t，J = 7. 4Hz，3H)。10-8:(5)-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]_4，4-二甲基-戊酸(m/z) [M+H] +C25H40N2O4的計(jì)算值為 433. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為 433. 6。1H NMR(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 12. 39 (bs，1H)，8. 87 (bs，1H)，7. 93 (s，1H)， 7.66(s，2H)，7.64(s，lH)，7.31(s，lH)，7. 18 (d, J = 8. 2Hz，1H)，3· 96 (m，1H)，3· 43 (dd，J =16. 8，5· 87Hz，1H)，3· 38(s，3H)，3· 29(bs，1H)，3· 18-3. 10(m，1H)，2· 66(dd，J = 16.4， 9. 97Hz, 1H)，2· 32 (m, 1H)，2· 14-2. 08 (m, 1H)，1. 87(m，2H)，1. 76-1. 58 (m,4H)，1. 18 (m, 1H)， 0. 84(s，9H)，0· 62 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 54 (t, J = 7. 4Hz，3H)。IO-C (S) -2-芐基-4- ((2S，3S) _7_ 氨甲酰基-I，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2， 3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸:(m/z) [M+H] +C27H36N2O4的計(jì)算值為453. 27 ；實(shí)驗(yàn)值
36為 453.1。1H NMR(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) :8· 86 (bs，1H)，7· 93 (s，1H)，7· 68 (s，1H)， 7. 67(s，2H)，7· 31-7. 16(m，5H)，7· 17 (d，J = 8. 2Hz, 1H)，4· 0-3. 93 (m, 1H)，3· 46 (dd, J =16. 8，5. 87Hz, 1Η)，3. 38 (s,3H)，3. 35-3. 26 (m, 2H)，3. 04 (bs, 1H)，2. 91-2. 86 (m, 1H)， 2. 76-2. 61 (m, 2H)，2. 17-2. 07 (m, 1H)，1. 89-1. 83 (m, 2H)，1. 72-1. 55 (m, 3H)，0. 61 (t，J = 7. 4Hz,3H),0. 51 (t, J = 7. 4Hz，3H)。10-0:(1 )-2-[2-((25，35)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)_乙基]_己酸(m/z) [M+H] +C27H36N2O4的計(jì)算值為419. 28 ；實(shí)驗(yàn) 值為 419.3。1H NMR(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) :7· 97 (s，1H)，7· 72 (s，2H)，7· 70 (s，1H)， 7. 34 (s, 1H) ,7. 22 (d, J = 8. 1Hz，1H)，4. 04—3. 98 (m，1H)，3. 48 (dd，J = 16. 8,5. 68Hz, 1H)，3. 42 (s，3H)，3. 37-3. 25 (m, 2H)，3. 09-3. 05 (m, 1H)，2. 68 (dd, J = 16. 6，9. 78Hz, 1H)， 2. 44-2. 40 (m, 1H)，2. 29-2. 13 (m, 1H) ,2. 01-1. 98 (m, 1H)，1. 86-1. 62(m，4H)，1. 55-1. 46 (m, 2H)，1. 34-1. 22(m，6H)，0· 87 (t, J = 6. 8，4Η)，0· 66 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 58 (t, J = 7. 4Hz, 3H)。10-E:(S)-4-((2R，3R)-7-氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基-1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸(m/z) [M+H]+C27H42N2O4的計(jì)算值為459. 31 ； 實(shí)驗(yàn)值為 459. 4。1H 匪R(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 12. 42 (bs，1H)，8· 84 (bs，1H)，7· 95 (s， 1H)，7. 69-7. 65 (m, 3H)，7. 33 (s, 1H)，7. 20 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，4. 04-3. 96 (m, 1H)，3. 47 (dd, J = 16. 8,5. 86Hz, 1H) , 3. 40 (s, 3H) , 3. 35-3. 22 (m, 2H) , 3. 06 (bs, 1H) , 2. 66 (dd, J = 16. 4,9. 39Hz, 1H)，2· 32 (m, 1H)，2· 17-2. 12 (m, 1H)，1. 96-1. 90 (m, 1H)，1. 81-1. 60(m，9H)，
1.50-1. 44 (m, 1H)，1. 29-1. 07 (m, 5H)，0. 91-0. 81 (m, 2H)，0. 64 (t，J = 7. 4Hz,3H)，0. 55 (t，J =7. 4Hz，3H)。10-F:(R)-4-((2R，3R)-7-氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基-1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸(m/z) [M+H]+C27H42N2O4的計(jì)算值為459. 31 ；實(shí) 驗(yàn)值為459.8。10-G:(R)-4-((2S，3S)-7-氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基-1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸(m/z) [M+H]+C27H42N2O4的計(jì)算值為459. 31 ； 實(shí)驗(yàn)值為 459. 4。1H 匪 R(DMS0-d6，400mHz) δ (ppm) 12. 4 (bs，1H)，8· 82 (bs，1H)，7· 91 (s， 1H)，7. 66-7. 61 (m, 3H)，7. 29 (s, 1H)，7. 16 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4. 06-3. 93 (m, 1H)，3. 43 (dd, J = 17. 2,6. 06Hz, 1H)，3· 36(s，3H)，3· 31-3. 25 (m，2Η)，3. 0 (bs, 1H)，2. 65-2. 58 (m, 1H)，
2.13-2. 07 (m, 1H)，1. 89 (m, 1H)，1. 71-1. 57 (m, 9H)，1. 45-1. 41 (m, 1H)，1. 28-1. 03 (m, 5H)， 0. 86-0. 78 (m, 2H), 0. 61 (t, J = 7. 4Ηζ，3Η)，0· 52 (t, J = 7. 4Hz，3H)。實(shí)例11 反-(S)-4_(7-氨甲?；鵢3_甲氧基-I，1_ 二乙基_1，2，3，4_四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基-丁酸遵循實(shí)例9的程序使用(S) -2-環(huán)己基-4-氧代-丁酸甲酯和外消旋化合物 反-7-氨基-8，8- 二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽，來制備標(biāo) 題化合物的TFA鹽。(m/z) [M+H]+C26H4tlN2O4的計(jì)算值為445. 30 ；實(shí)驗(yàn)值為445. 4。實(shí)例12 :(S)-2_環(huán)己基甲基-4_((2S，3S)-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1， 2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸a. (S) -2-環(huán)己基甲基 ((2S，3S) ，二乙基 _7_ 羥基 _3_ 甲氧基 ，2，3，4_ 四氫-萘-2-基氨基)_ 丁酸甲酯向(S)-4-環(huán)己基-1-羥基-3-甲氧基羰基-丁烷-1-磺酸鈉(158mg,0. 5mmol) 于2-MeTHF(2mL)中的漿料中添加2N NaOH(0. 22mL,0. 44mmol) 將反應(yīng)混合物攪拌20分 鐘，此時(shí)所有固體均溶解。添加(6S，7S)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7，8-四 氫-萘-2-酚鹽酸鹽(100mg，0. 35mmol)并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)3小時(shí)以4 份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(425mg，2. Ommol)。在最后添加30分鐘后，添加EtOAc (15mL) 并用5%碳酸鈉水溶液(2X5mL)和飽和氯化鈉(5mL)洗滌混合物。將有機(jī)層用Na2SO4干 燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(159mg)。(m/z) [M+H]+C27H43NO4的計(jì)算值為446. 33 ；實(shí)驗(yàn)值為 446.6。b. (S) -2-環(huán)己基甲基-4- ((2S, 3S) -1,1- 二 乙基 _7_ 羥基 _3_ 甲氧基 , 2, 3,4_ 四 氧萘-2-某氨某)-丁酸在50°C下加熱先前步驟的產(chǎn)物(159mg，0. 36mmol)、甲醇(1. 5mL)、水(0. 20mL)和 ION NaOH(0. 21mL,2. lmmol)的溶液。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用50%乙酸水 溶液稀釋并通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(llOmg，經(jīng)2個(gè)步驟產(chǎn)率為 58% ) ο (m/z) [M+H]+C26H41NO4 的計(jì)算值為 432. 31 ；實(shí)驗(yàn)值為 432. 8。1H NMR(CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 6. 97 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 65 (dd, J = 8. 4，
2.5Hz, 1H) ,6. 62 (d, J = 2. 4Hz，1H)，4· 01 (m，1H)，3· 48 (s，3H)，3· 47-3. 37 (m，3H)，3· 22 (m， 1Η)，2· 58(ddJ = 15. 9，10. 2Ηζ，2Η)，2· 10 (m, 1Η)，1. 97 (m, 2Η)，1. 82-1. 60 (m, 10Η)， 1.37-1. 18(m，6H)，0. 92(m，2H)，0. 80 (t, J = 7. 4Hz,3H),0. 71 (t, J = 7. 2Hz，3H)。實(shí)例13:(5)-2-環(huán)己基甲基-4-((21 ，310-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1， 2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸遵循實(shí)例12的程序在步驟(a)中使用(6R，7R) _7_氨基_8，8_ 二乙基_6_甲 氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽，來制備標(biāo)題化合物。(m/z) [M+H]+C26H41NO4的 計(jì)算值為 432. 31 ；實(shí)驗(yàn)值為 432. 8。1H NMR(CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 6. 97 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 65 (dd, J = 8. 3，2. 5Hz，1H)，6. 62 (d，J = 2. 6Hz，1H)，4· 01 (m，1H)，3· 48 (s，3H)，
3.47-3. 37 (m, 3H) , 3. 20 (m, 1H) , 2. 58 (dd J = 16. 0，10. OHz，2Η)，2. 13—1. 95 (m，2Η)， 1. 95-1. 60 (m，10H)，1. 38-1. 19 (m，6H)，0. 92 (m，2H)，0. 80 (t，J = 7. 4Hz，3H)，0. 71 (t，J = 7. 3Hz，3H)。實(shí)例14:0 )-2-環(huán)己基甲基-4-((25，35)-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1， 2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸a. (R) ~2~ 環(huán)己基甲基 ((2S，3S) ，二乙基土羥基 _3_ 甲氧基 ，2，3，4_ 四 氧,- -2-基氨某)-TiI甲酉旨將(65，75)-7-氨基-8，8-二乙基_6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘_2_酚鹽酸鹽 (100mg，0. 35mmol)、(R) _2_環(huán)己基甲基-4-氧代-丁酸甲酯(90mg，0. 42讓ol)和三乙胺 (35mg, . 035mmol)溶解于二氯甲烷(2. OmL)中并在室溫下攪拌30分鐘。添加三乙酰氧基 硼氫化鈉(1.03g，4.85mmOl)并通過HPLC來監(jiān)控反應(yīng)。3小時(shí)后，添加額外(R)_2_環(huán)己 基甲基-4-氧代-丁酸甲酯(20mg，0. lmmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(30mg，0. 14mmol)。 在最后添加30分鐘后，添加EtOAc (15mL)并用5%碳酸鈉水溶液(2X5mL)和飽和氯化鈉 (5mL)洗滌混合物。將有機(jī)層用Na2SO4)干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(190mg)。(m/z)[M+H]+C27H43NO4 的計(jì)算值為 446. 33 ；實(shí)驗(yàn)值為 446. 6。b. (R) -2-環(huán)己基甲基-4- ((2S, 3S) ,二乙基 羥基 _3_ 甲氧基 , 2, 3A-四 氫-萘-2-某氡某)-丁酸遵循實(shí)例12步驟(b)的程序，分離出標(biāo)題化合物的TFA鹽。(m/z) [M+H]+C26H41NO4 的計(jì)算值為 432. 31 ；實(shí)驗(yàn)值為 432. 8。1H NMR (CD3OD, 400mHz) δ (ppm) :6· 97 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 65 (dd, J = 8. 3，2. 3Hz，1H)，6. 62 (d，J = 2. 3Hz，1H)，4. 01 (m，1H)，3. 48 (s， 3H), 3. 47-3. 37 (m, 3H), 3. 22 (m, 1H), 2. 58 (dd J = 16. 0，10. 0Hz，2H)，2. 15-1. 95 (m，2H)， 1. 95-1. 60 (m，10H)，1. 38-1. 18 (m，6H)，0. 92 (m，2H)，0. 80 (t，J = 7. 6Hz，3H)，0. 71 (t，J = 7. 5Hz，3H)。實(shí)例15:0 )-2-環(huán)己基甲基-4-((21 ，310-1，1-二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1， 2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸遵循實(shí)例14的程序在步驟(a)中使用(6R，7R) _7_氨基_8，8_ 二乙基_6_甲 氧基-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚鹽酸鹽，來制備標(biāo)題化合物。(m/z) [M+H]+C26H41NO4的 計(jì)算值為 432. 31 ；實(shí)驗(yàn)值為 432. 8。1H NMR(CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 6. 97 (d, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 65 (dd, J = 8. 5，2. 5Hz，1H)，6. 62 (d，J = 2. 3Hz，1H)，4· 01 (m，1H)，3· 48 (s，3H)， 3. 47-3. 37 (m, 3H)，3. 22 (m, 1H)，2. 58 (dd J = 15. 7，10. 2Hz,2H)，2. 10 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)， 1. 79-1. 60 (m，10H)，1. 37-1. 18(m,6H) ,0. 92(m,2H) ,0. 80 (t, J = 7. 4Hz，3H)，0· 71 (t，J = 7. 2Hz，3H)。實(shí)例16遵循實(shí)例9的程序使用適當(dāng)甲酯替代(S)-2-戊基-4-氧代-丁酸甲酯且使用外 消旋化合物反-7-氨基-8，8- 二甲基-6-甲氧基-5，6，7，8-四氫-萘_2_甲酸酰胺 鹽酸 鹽，來制備以下化合物的TFA鹽 16-A 反-(S) -4- (7_氨甲?；鵢1，1_二甲基_3_ 甲氧基_1，2，3，4_ 四氫-萘 _2_基 氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸(m/z) [M+H] +C25H38N2O4的計(jì)算值為431.28 ；實(shí)驗(yàn)值為431. 2。16-B 反-(S) -4- (7_氨甲?；鵢3_ 甲氧基 _1，1_ 二甲基 _1，2，3，4_ 四氫-萘 _2_基 氨基)-2_環(huán)己基-丁酸(m/z) [M+H]+C24H36N2O4的計(jì)算值為417. 27 ；實(shí)驗(yàn)值為417. 4。實(shí)例17 :(S)-4-((2S，3S)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-環(huán)己基甲基-丁酸a. (S)-4-((2S,3S)~7-氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氡』-萘-2-基氨)-2-環(huán)己基甲基-Til芐酉旨鹽Il鹽向制備17的產(chǎn)物(S)-3_芐氧基羰基-4-環(huán)己基-1-羥基-丁烷-1-磺酸鈉(160g， 400mmol)于MeTHF (2. 0L)和水(600mL)的懸浮液中，添加1. OM NaOH水溶液(400mL)并將 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。分離各相并將溶液濃縮至約300mL的體積。將所得濃縮后的溶液添加至(68，7S)-7-氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基-5，6，7， 8_四氫-萘-2-甲酸酰胺鹽酸鹽(100. Og, 319. 7mmol)于DMF(IL)中的漿料中。將所得漿 料在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到0°C，接著經(jīng)15分鐘逐份添加三乙酰氧基硼氫 化鈉(169g，799mm0l)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，冷卻到10°C并隨后添加1. OMNaOH 水溶液(3L)和乙酸乙酯(5L)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，分離各相，并將有機(jī)層用稀鹽 水(1 1，2L)洗滌。向有機(jī)層中添加1.0M HCl水溶液(520mL，520mmol)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)
39去除大多數(shù)乙酸乙酯。添加水(500mL)和乙醇(IL)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將體積緩慢縮減至約 1L。將所得灰白色自由流動(dòng)漿料在室溫下攪拌過夜。過濾分離產(chǎn)物，用水(2X200mL)洗滌 燒瓶和濾餅并隨后干燥，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(175g)(純度約為99%，根據(jù)氨 基四氫萘試劑的產(chǎn)率為 90% )。1H NMR(400MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 9. 33 (br, 1H)，8· 09 (br, 1H)，7. 98 (s，1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 68 (d, 1H)，7. 28-7. 36 (m, 2H)，7. 19 (d, 1H)，5. 10 (q, 2H)，4. 04 (m, 1H)，3. 45 (dd, 1H)，3. 38 (s,3H)，3. 25 (m, 2H)，3. 05 (m, 1H)，2. 62 (m, 2H)，
1.95-2. 15 (m, 2H)，1. 61-1. 82 (m, 3H)，1. 50-1. 61 (m, 4H)，1. 42-1. 50 (m, 1H)，1. 24-1. 32 (m, 1H)，0. 98-1. 18 (m, 4H)，0. 71-0. 89 (m, 2H)，0. 63 (t, 3H)，0. 52 (t, 3H)b. (S)-4-((2S,3S)~7-氨甲酰基-1,1- 二乙基 _3_ 甲氧基-1,2,3,4-四 氧,-巷-2-某氧某)-2-使先前步驟的產(chǎn)物(175. 0g,299mmol)在乙酸乙酯(2. 5L)、水(IL)和1. OM NaOH 水溶液(300mL，299mmol)之間分配。分離各相，有機(jī)層用稀鹽水(1 l，250mL)洗滌，并 用硫酸鈉干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑并將所得產(chǎn)物高真空干燥過夜，得到呈粘性固體 狀的游離堿中間體(S)-4-((2S，3S)-7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基_1，2，3，4_四 氫-萘-2-基氨基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸芐酯(約160g)。將游離堿中間體溶解于乙腈(1.6L)和水(300mL)的混合物中。向一半溶液(IL) 中添加10%鈀(10g，9mmOl)/碳(濕的)。用氮?dú)?、接著用氫氣凈化反?yīng)混合物2分鐘， 并隨后在室溫下暴露給10-15psi H2持續(xù)3小時(shí)。經(jīng)由硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并用乙腈 (50mL)洗滌燒瓶和濾餅。在室溫下將淺黃色濾液用硫醇改性二氧化硅(IOg)攪拌2小時(shí)并 隨后經(jīng)由硅藻土過濾。通過在25°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來去除大多數(shù)溶劑。添加乙腈(500mL)并 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大多數(shù)溶劑。添加額外乙腈(500mL)，導(dǎo)致快速沉淀出粘性固體。在室 溫下劇烈攪拌反應(yīng)混合物過夜，產(chǎn)生自由流動(dòng)的灰白色漿料。過濾分離產(chǎn)物；濾餅用乙腈 (2X50mL)洗滌并隨后真空干燥，得到結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(56g，純度為98.8%)。含 水量 0.49% (w/w) ο 1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) 實(shí)例18 :4-((2S，3S)_7-氨甲?；?_1，1_ 二 乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)-2-(反-4-羥基-環(huán)己基甲基)_ 丁酸㈧和4- ((2S，3S) ~7~氨甲酰 基-1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-2-(順-4-羥基-環(huán)己基甲 基)_ 丁酸(B) a. 2-「4_(叔丁基_ 二甲基-硅烷基氧基)_環(huán)己基亞甲基1-璁珀酸甲酯
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經(jīng)25分鐘將琥珀酸二甲酯(730mg，5. Ommo 1)和4_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)_環(huán)己烷甲醛(1.00g，4. lmmol)的溶液添加至1. OM叔丁醇鉀的叔丁醇溶液(4. 4mL， 4. 4mmol)中。將反應(yīng)混合物在50°C下加熱50分鐘，冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶 解于水(25mL)中并用EtOAc (2X IOmL)洗滌。水層用6N HCl (2. OmL, 12mmol)酸化且用 Et0Ac(2X20mL)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過快速色譜法(25% EtOAc/DCM)純化粗 產(chǎn)物，得到呈烯烴異構(gòu)體混合物(約1 1)和在環(huán)己基環(huán)處的順式與反式異構(gòu)體的混合物 (約 1 1)形式的標(biāo)題化合物(560mg) ο 1H NMR (CDCl3,400mHz) δ (ppm)烯烴峰在 6.88 (d， J = 10. 2Ηζ)6· 77 (d，J = 10. OHz), CflOTBS 峰在 3. 96ppm(brs)(順式異構(gòu)體，氫赤道)， 3. 55(m)(反式異構(gòu)體，氫軸向)。b. 2- Γ4-(叔丁某-二甲某-硅烷某氧,某)-環(huán)P1某甲某1 - Mffllf 1-甲酯向先前步驟的產(chǎn)物(560mg，1. 6mmol)于EtOAc (15mL)中的溶液中添加10% Pd/ C(50%水，165mg干重)。在50psi氫氣下將反應(yīng)物振蕩16小時(shí)。將反應(yīng)物經(jīng)由硅藻土過 濾，用Et0Ac(5X5mL)、Me0H(3X5mL)和DCM(3X5mL)沖洗。合并后的濾液減壓濃縮至干。 通過快速色譜法(25%Et0Ac/DCM)純化粗產(chǎn)物，得到呈在環(huán)己基環(huán)處的順式與反式異構(gòu) 體的約1 1混合物的標(biāo)題化合物(245mg)。1H NMR(CDC13，400mHz) δ (ppm)CflOTBS峰在 3. 92ppm(br s)(順式異構(gòu)體，氫赤道)，3. 50 (m)(反式異構(gòu)體，氫軸向)。c. 2-Γ4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)_環(huán)己基甲基1 -4-羥基-丁酸甲酯將先前步驟的產(chǎn)物(245mg，0. 683mmol)于THF(2. OmL)中的溶液于冰中冷卻且經(jīng) 5分鐘添加硼烷于1. OM THF(1. 4mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0°C下攪拌1. 5小時(shí)，且隨后通 過逐滴添加MeOH(IOmL)來中止。減壓濃縮混合物。添加額外MeOH(IOmL)并減壓濃縮混合 物，得到標(biāo)題粗產(chǎn)物(228mg)，將其立即用于下個(gè)步驟中。d. 2-「4-(叔丁基_ 二甲基_硅烷基氧基)_環(huán)己基甲基1 -4-氧代-丁酸甲酯將先前步驟的產(chǎn)物(228mg，0.66mmol)溶解于 DCM(7. OmL)中。添加 DMSO(218mg， 2. 8mmol)和DIPEA(361mg，2. 8mmol)并將混合物冷卻至-10°C。添加固體狀的三氧化硫 吡啶絡(luò)合物(223mg，1. 4mmol)，并將反應(yīng)物在-10°C下攪拌1. 5小時(shí)。添加DCM(20mL)，接 著添加0.5N HCl (IOmL)。分離各層并用DCM(2X IOmL)萃取水層。合并后的有機(jī)層用水 (3 X IOmL)和飽和NaCl (IOmL)洗滌，隨后干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物(220mg)。 1H NMR(CDCl3,400mHz)顯示醛峰在 9. 81 和 9. 75ppm 處。e. 2-Γ4-(叔丁基_ 二甲基_硅烷基氧基)_環(huán)己基甲基1 ((2S，3S) ~7~氨甲酰 基-1,1- 二乙基-3-甲氧基-1, 2, 3,4-四氫-萘-2-基氨基)-丁酸甲酯將(6S，7S)-7_氨基-8，8-二乙基-6-甲氧基_5，6，7，8_四氫-萘_2_甲酸 酰胺(100mg，0. 32mmol)、先前步驟的產(chǎn)物(140mg，0. 41)、三乙胺(33mg，0. 33mmol)于 DCM (2. OmL)和MeOH (0. 5mL)中的溶液在室溫下攪拌35分鐘。添加三乙酰氧基硼氫化鈉 (135mg，0. 64mmol)并通過HPLC來監(jiān)控反應(yīng)。在1小時(shí)(50mg)和1. 5小時(shí)(IOOmg)時(shí)添加 額外份的三乙酰氧基硼氫化鈉，且在1. 75小時(shí)(SOmg)時(shí)添加另一份醛。在最后添加15分 鐘后，添加DCM(20mL)和飽和NaHCO3(IOmL)。分離各層并用DCM(2X IOmL)萃取水層。將合 并后的有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題粗產(chǎn)物(283mg)。f. 4- ((2S, 3S)土氨甲?；?，二乙基_3_甲氧基，2，3，4_四氫-萘基氨 基)-2-(反-4-羥基-環(huán)己基甲基)-丁酸甲酯(f 1)和4- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1, 2, 3,4-四氫-萘-2-基氨基)-2-(質(zhì)-4-羥基-環(huán)己基甲基)-丁酸 甲酯(f2)將一份先前步驟的粗產(chǎn)物(28mg，0. 32mmol)溶解于50% AcOH水溶液(0. 5mL)中。 16小時(shí)后，通過制備型HPLC來分離產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。f 1 (第一次洗脫)(3. 3mg) (m/z) [M+H] +C28H44N2O5 的計(jì)算值為 489. 33 ；實(shí)驗(yàn)值 為 489.6。1H NMR (CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 7. 71 (d, J = 1. 6Hz，1H)，7. 65 (d，J = 8. 0，1H)， 7. 20 (d, J = 8. OHz, 1Η)，4· 02 (m, 1Η)，3. 63(s，3H)，3· 51 (dd, J = 16. 5,5. 5Hz, 1H)，3. 44 (s, 3H)，3. 44-3. 30 (m, 3H)，3. 14 (m, 1H)，2. 70 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，2. 24 (m, 1H)，2. 00-1. 50 (m, 9H)，l，30(m，2H)，1. 12(m，3H)，0. 91(m，2H)，0· 71 (t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，0· 62 (t, J = 7. 2Hz)。f2(第二次洗脫)(7. 3mg) (m/z) [M+H]+C28H44N2O5 的計(jì)算值為 489. 33 ；實(shí)驗(yàn)值為 489. 6。1H NMR (CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 7. 71 (d, J=L 6Hz, 1H)，7· 65 (dd, J = 8· 0，1. 4Hz, 1Η)，7. 20 (d, J = 8，2Ηζ，1Η)，4. 02 (m, 1Η)，3. 79 (br s, 1Η) 3. 62(s，3H)，3. 51 (dd, J = 16. 7， 5. 7Hz, 1Η)，3· 44(s，3H)，3· 44-3. 30 (m，2Η)，3· 15 (m, 1Η)，2· 68 (m, 1Η)，2· 57 (m, 1Η)，2· 24 (m, 1Η)，2. 05-1. 80(m，2H)，1. 70-1. 55(m，6H)，1. 50-1. 10 (m，8Η)，0. 71 (t，J = 7. 4Hz，3H)，
0.62 (t, J = 7. 3Hz，3H)。r. 4- ((2S, 3S) ~7~ 氨甲?；?,二乙基 _3_ 甲氧基 , 2, 3,4_ 四氫-萘 _2_ 基 氡某)-2-(/i -4-羥某-環(huán)P1某甲某)-Tlf (A)向4- ((2S，3S) _7_氨甲?；鵢1，1_二乙基_3_甲氧基_1，2，3，4_四氫-萘_2_基氨 基)-2-(反-4-羥基-環(huán)己基甲基)-丁酸甲酯(fl) (27. 4mg,0. 045mmol)于Me0H(0. 50mL) 中的溶液中添加水(32 μ L)和ION Na0H(32y L,0. 32mmol)。在50°C下加熱混合物。15小時(shí) 后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶解于50% AcOH水溶液(6mL)中且通過制備型HPLC純化， 得到呈凍干粉末狀的標(biāo)題化合物(13. 8mg)。(m/z) [M+H]+C27H42N2O5的計(jì)算值為475. 32 ；實(shí) 驗(yàn)值為 475. 2。1H NMR (CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 7. 78 (d，J = 1. 6Hz，1H)，7. 72(dd, J = 8. OHz,
1.7Hz, 1Η)，7· 28 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，4· 09 (m, 1Η)，3· 57 (dd, J = 16. 7,5. 9Hz, 1Η)，3· 52 (s, 3Η)，3. 52-3. 42 (m, 3Η)，3. 23 (m, 1Η)，2. 78 (m, 1Η)，2. 58 (m, 1H)，2. 31 (m, 1H)，2. 05-1. 60 (m, 10H)，1. 40-1. 15(m，4H)，1. 00 (m. 2H), 0. 79 (t, J = 7. 5Hz，3H)，0. 70 (dt, J = 7. 3，1. 3Hz, 3H)。h. 4- ((2S, 3S)土氨甲?；?，二乙基 _3_ 甲氧基 ，2，3，4_ 四氫-萘 _2_ 基 氨基)-2-(順-4-羥基-環(huán)己基甲基)-丁酸(B)向4- ((2S，3S) _7_氨甲?；鵢1，1_二乙基_3_甲氧基_1，2，3，4_四氫-萘_2_基氨 基)-2-(順-4-羥基-環(huán)己基甲基)-丁酸甲酯(f2) (56mg,0. llmmol)于Me0H(0. 50mL)中的 溶液中添加水(66 μ L)和ION NaOH(66 μ L，0. 66mmol)。在50°C下加熱混合物。15小時(shí)后， 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶解于50 % AcOH水溶液(6mL)中且通過制備型HPLC純化，得到 呈凍干粉末狀的標(biāo)題化合物(54mg)。(m/z) [M+H]+C27H42N2O5的計(jì)算值為475. 32 ；實(shí)驗(yàn)值為 475.2。1H NMR (CD3OD, 400mHz) δ (ppm) 7. 78 (d，J = 1. 8Hz，1H)，7. 72(dd, J = 8. OHz, 1. 7Hz, 1H)，7. 28 (d, J = 8. OHz, 1H)，4. 09 (m, 1H)，3. 88 (br s, 1H)，3. 58 (dd, J = 16. 6,5. 6Hz, 1H)， 3. 52 (s，3H)，3. 52-3. 46 (η, 2H) 3. 30-3. 20 (m, 1H)，2. 77 (m, 1H)，2. 59 (m, 1H)，2. 31 (m, 1H)，
2.05-1. 92 (m, 2H)，1. 79-1. 65 (m, 6H)，1. 60-1. 35 (m, 8H), 0. 79 (t, J = 7. 5Hz，3H)，0. 70 (dt, J = 7. 2，1. 6Hz)。
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實(shí)例19 代謝產(chǎn)物研究在37°C下將(S)-4-((2S，3S)_7-氨甲?；?1，1-二乙基-3-甲氧基_1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸(實(shí)例1的化合物)的樣品與于DMSO中濃度 為1. 2百萬個(gè)細(xì)胞/毫升的經(jīng)冷凍保存的人類肝細(xì)胞一起培育4小時(shí)。將所得溶液的等分 試樣與一體積的97%乙腈/3% TFA混合且于_20°C下冷凍。在解凍后，將樣品在4°C下以 20, 800x g離心10分鐘。收集上清液，用3體積水稀釋并在下文所述的條件下通過與質(zhì)譜 聯(lián)用的HPLC(LC/MS)來分析。就代謝產(chǎn)物識(shí)別來說，將稀釋后的等分試樣分別與實(shí)例18的 化合物A和化合物B合并，且通過LC/MS進(jìn)行分析。在475. 3士0.5a.m. u.處所得的離子萃 取色譜圖與實(shí)例1的化合物的主要羥基代謝產(chǎn)物為反-4-羥基化合物A的解釋說明一致， 不過不能排除順-4-羥基化合物B。具有Luna C18(2) 100A 5μπι 柱的 Agilent 1100 型 HPLC ；流速0. 25mL/min ；溶 劑A:95%水)5%乙腈、0.05% TFA ；溶劑B :> 95%乙腈、5%水、0. 05% TFA ；梯度(時(shí)間 (min)/%B) :0/7、5/7、60/25、61/100、63· 5/100、64/7、70/7。Applied Biosystems API3000 型三重四極質(zhì)譜儀。分析1 關(guān)于人類Mu阿片類受體、人類Delta阿片類受體和豚鼠Kappa阿片類受 體的放射性配體結(jié)合分析a.膜制備使經(jīng)人類mu阿片類或豚鼠kappa受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CH0-K1 (中國倉鼠卵巢) 細(xì)胞在37°C下于具有5% CO2的加濕孵育器中在由補(bǔ)充有10% FBSUOO單位/毫升盤尼西 林(penicillin)-100 μ g/mL 鏈霉素(streptomycin)和 800 μ g/mL 遺傳霉素(Geneticin) 的漢姆氏F12(Ham' s_F12)培養(yǎng)基所組成的培養(yǎng)基中生長。在膜放射性配體結(jié)合分析中使 用[3H]-二丙諾啡([3H=-Diprenorphine)(比活性為約50-55Ci/mmol)來測(cè)定受體表達(dá)量 (Bmax分別為每毫克蛋白質(zhì)約2. Opmol和每毫克蛋白質(zhì)約0. 414pmol)。使細(xì)胞生長至80% -95%融合(< 25繼代次數(shù))。就細(xì)胞系繼代來說，將細(xì)胞單 層在室溫下培育5分鐘并通過機(jī)械攪拌收集于補(bǔ)充有5mM EDTA的IOmL PBS中。在再懸浮 后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至40mL新鮮生長培養(yǎng)基中以在IOOOrpm下離心5分鐘并且以適當(dāng)分裂比再 懸浮于新鮮生長培養(yǎng)基中。就膜制備來說，通過輕微機(jī)械攪拌用含5mM EDTA的PBS收集細(xì)胞，接著進(jìn)行離 心(以2500g離心5分鐘)。將離心塊再懸浮于分析緩沖液(50mM 4-(2-羥基乙基)哌 嗪-1-乙烷磺酸N- (2-羥基乙基)哌嗪-N' - (2-乙烷磺酸)(HEPES)) (pH 7. 4)中，且于冰 上用polytron破碎器勻化。將所得勻漿離心(以1200g離心5分鐘)，棄去離心塊并將上 清液離心(以40，OOOg離心20分鐘)。通過再懸浮于分析緩沖液中而將離心塊洗滌一次， 接著進(jìn)行又一次離心(以40，OOOg離心20分鐘)。將最終離心塊再懸浮于分析緩沖液(當(dāng) 量1T-225燒瓶/ImL分析緩沖液)中。使用Bio-Rad Bradford蛋白質(zhì)分析試劑盒來測(cè)定 蛋白質(zhì)濃度并將膜以冷凍的等分試樣儲(chǔ)存于-80°C下，直至需要時(shí)為止。人類delta阿片類受體(hDOP)膜購自鉬金艾爾公司(Perkin Elmer)。于[3H]-納 曲多勒([3H=-Natrindole)放射性配體結(jié)合分析中通過飽和分析測(cè)定的所述膜的所報(bào)導(dǎo)Kd 和 Bmax 分別為 0. 14nM(pKd = 9. 85)和每毫克蛋白質(zhì) 2. 2pmol。使用 Bio-Rad Bradford 蛋 白質(zhì)分析試劑盒來測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜以冷凍的等分試樣儲(chǔ)存于-80°C下，直至需要時(shí)為止。b.放射件配體結(jié)合分析在Axygen 1. ImL深孔96孔聚丙烯分析板中以含有適當(dāng)量的膜蛋白(對(duì)于mu、 delta和kappa來說分別為約3 μ g、約2 μ g和約20 μ g)于補(bǔ)充有0. 025%牛血清白蛋白 (BSA)的分析緩沖液中的200μ L總分析體積執(zhí)行放射性配體結(jié)合分析。使用8-12個(gè)在 0. 001ηΜ-5ηΜ范圍內(nèi)的不同濃度的[3H] - 二丙諾啡來執(zhí)行用于測(cè)定放射性配體的Kd值的飽 和結(jié)合研究。用對(duì)于mu、delta和kappa來說分別為0. 5nM、l. 2nM和0. 7nM的[3H]-二丙 諾啡和在IOpM-IOO μ M范圍內(nèi)的11個(gè)濃度的化合物來執(zhí)行用于測(cè)定化合物的PKi值的置 換分析。使用單位點(diǎn)競爭的3參數(shù)模型用GraphPad Prism軟件包(格拉夫派德軟件公司 (GraphPad Software，Inc.)，加利福尼亞圣地亞哥(San Diego, CA))以非線性回歸分析來 分析結(jié)合數(shù)據(jù)。將曲線最小值固定為非特異性結(jié)合值(如在10 μ M納洛酮(naloxone)存 在下所測(cè)定)。使用 Cheng-Prusoff 方程式(Ki = IC50/(1+([L]/Kd))，其中[L] = [3H]-二 丙諾啡的濃度)，根據(jù)最佳擬合IC5tl值和放射性配體的Kd值，用Prism來計(jì)算測(cè)試化合物的 Ki值。以Ki值的以10為底的負(fù)對(duì)數(shù)PKi來表示結(jié)果。在所述分析中具有較高PKi值的測(cè)試化合物對(duì)mu、delta或kappa阿片類受體具 有較高結(jié)合親和性。在所述分析中測(cè)試了實(shí)例1-16中所指的最終化合物。所有化合物對(duì) 人類mu阿片類受體都具有介于約8. 7與約10. 9之間的PKi值。舉例來說，實(shí)例1、9、10-G 和12的化合物分別具有9. 4,9. 2,9. 6和9. 7的PKi值。本發(fā)明的化合物對(duì)人類delta阿 片類受體和豚鼠kappa阿片類受體也展現(xiàn)介于約7. 5與約10. 3之間的PKi值。分析2 在由表達(dá)人類mu阿片類受體的CH0-K1細(xì)胞制備的膜中mu阿片類受體的 激動(dòng)劑介導(dǎo)的活化在此分析中，通過測(cè)量在由表達(dá)人類mu阿片類受體的CH0-K1細(xì)胞制備的膜中繼 受體活化后存在的所結(jié)合的[35S]GTP YS的量來測(cè)定測(cè)試化合物的效能和固有活性值。a. Mu阿片類受體膜制備人類mu阿片類受體(hMOP)膜如上所述制備或購自鉬金艾爾公司。通過在[3H]-二 丙諾啡放射性配體結(jié)合分析中由飽和分析測(cè)定的所購買膜的所報(bào)導(dǎo)PKd和Bmax分別為每毫 克蛋白質(zhì)10.06pmol和每毫克蛋白質(zhì)2.4pmol。使用Bio-Rad Bradford蛋白質(zhì)分析試劑盒 來測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜以冷凍的等分試樣儲(chǔ)存于-80°C下，直至需要時(shí)為止。b.人類mu FSl GTP γ S核苷酸交換分析如上所述制備膜，并且在分析開始之前，用分析緩沖液(50mM HEPES，pH 7. 4，在 25°C下)將等分試樣稀釋至200 μ g/mL的濃度，隨后使用Polytron勻漿器勻化10秒。測(cè) 試化合物以于DMSO中的IOmM儲(chǔ)備溶液形式接收，用含有0. 1 % BSA的分析緩沖液稀釋至 400 μ M，且隨后進(jìn)行連續(xù)(1 5)稀釋以產(chǎn)生在40ρΜ-80μΜ范圍內(nèi)的十種濃度的化合物。 用分析緩沖液將GDP和[35SJGTP y S分別稀釋至40 μ M和0. 4ηΜ。以200 μ L的總體積執(zhí)行 分析，所述總體積含有稀釋于IOmM MgCl2,25mM NaCl和0. 0125% BSA中的10 μ g膜蛋白、 在10ρΜ-20μΜ)范圍內(nèi)的測(cè)試化合物、10 μ M GDP和0. InM[35S]GTP γ S (最終分析濃度)。每 一板均包括 DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-ol)濃度-反應(yīng)曲線(在 12. 8ρΜ_1 μ M 的范圍內(nèi))。
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在分析之前，在添加50 μ L NaCl/MgCl2/ffl)P溶液、50 μ L測(cè)試化合物和50 μ L [35S] GTP y S后立即制備分析板。通過添加50 μ L膜蛋白來起始分析并使其在室溫下培育30分 鐘。使用Packard Filtermate收集器通過過濾于96孔GF/B過濾板上來終止反應(yīng)，所述板 用0. 3%聚乙烯亞胺預(yù)阻斷，并用冰冷分析緩沖液(3Χ200μ 1)洗滌。將板干燥過夜，隨后 用Packard Topcoimt儀器經(jīng)由液體閃爍測(cè)定所結(jié)合的計(jì)數(shù)。媒劑DMS0不超過1 %最終分 析濃度。所結(jié)合的[35S]GTP γ S的量與測(cè)試化合物對(duì)mu阿片類受體的活化程度成比例。以 針對(duì)由測(cè)試化合物引起的活化所觀察到的所結(jié)合的[35S]GTP υ S的量與針對(duì)由DAMGO(假定 其為完全激動(dòng)劑(IA= 100))引起的活化所觀察到的量的比率求得以百分比表示的固有活 性(IA)。在此分析中測(cè)試所有式(I )的羧酸化合物并且證實(shí)固有活性小于約22。舉例 來說，實(shí)例1、9、10-G和12的化合物分別具有_8、-2、7和-5的IA值。另外，實(shí)例2、4、5、6 和7-A的酯分別展現(xiàn)_5、6、17、19和8的IA值。因此，已顯示本發(fā)明的化合物可充當(dāng)人類 mu阿片類受體的拮抗劑。分析3 體內(nèi)功效的大鼠模型在此分析中，在評(píng)估周邊活性的胃腸運(yùn)輸模型中評(píng)估測(cè)試化合物的功效。此研究 在賽范思公司(Theravance，Inc.)經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理小組(Institutional Animal Care and UseCommittee)批準(zhǔn)并且符合由美國國家科學(xué)院(National Academy of Sciences)出版的 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (1996 年)。a。大鼠胃排空分析在大鼠胃排空分析中評(píng)估測(cè)試化合物以測(cè)定其逆轉(zhuǎn)洛哌丁胺(loperamide)誘發(fā) 的延遲胃排空的能力。將大鼠禁食過夜，然后通過靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或經(jīng)口投藥途徑以 0. 001毫克/千克(mg/kg)至約30毫克/千克范圍內(nèi)的劑量投與測(cè)試化合物或媒劑。在 投與測(cè)試化合物后，接著皮下投與劑量為lmg/kg的洛哌丁胺或媒劑。在投與洛哌丁胺或媒 劑5分鐘后，經(jīng)由經(jīng)口管飼投與非營養(yǎng)性、不可吸收性木炭粗粉并在60分鐘的實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí) 間內(nèi)使動(dòng)物自由飲用水。隨后經(jīng)由二氧化碳窒息使動(dòng)物安樂死，接著進(jìn)行胸廓切開術(shù)并小 心地切取胃。將胃在下部食道括約肌和幽門括約肌處結(jié)扎以防止在組織去除期間的額外排 空。隨后在去除結(jié)扎后測(cè)定胃重量。b.數(shù)據(jù)分析和結(jié)果使用GraphPad Prism軟件包(格拉夫派德軟件公司，加利福尼亞圣地亞哥)來分 析數(shù)據(jù)。使用S形劑量反應(yīng)(可變斜率)模型通過非線性回歸分析來構(gòu)建逆轉(zhuǎn)百分比曲線 并計(jì)算最佳擬合ID5tl值。將曲線最小值和最大值分別定點(diǎn)為洛哌丁胺對(duì)照值(指示0%逆 轉(zhuǎn))和媒劑對(duì)照值(指示100%逆轉(zhuǎn))。結(jié)果以ID5tl (對(duì)洛哌丁胺作用的50%逆轉(zhuǎn)所需的 劑量)表示，以毫克/千克計(jì)。經(jīng)口投與的實(shí)例1、9、10-G和12的化合物在胃排空模型中 分別展現(xiàn) 0. 09mg/kg、0. 10mg/kg、0. 12mg/kg 和 0. 05mg/kg 的 ID50 值。盡管已根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解可在 不背離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下作出各種改變并對(duì)等效體進(jìn)行替代。另外，可作 出許多修改以使特定情況、材料、物質(zhì)組合物、方法、方法步驟適合于本發(fā)明的目標(biāo)、精神和 范圍。所有所述修改均意在屬于隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。此外，上文中所引用的所有公
45開案、專利和專利文獻(xiàn)的全文均以引用的方式并入本文中，就如同個(gè)別地以引用的方式并
入一般。
權(quán)利要求
一種式(I)化合物，其中R1為 ORa或 C(O)NRbRc；R2、R3和R4各自獨(dú)立地為C1 3烷基；R5選自C1 6烷基、苯基、環(huán)己基、 (CH2)1 3 環(huán)己基和 (CH2)1 3 苯基；Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫或C1 3烷基；以及R6為氫或C1 3烷基；且其中在手性中心處標(biāo)有星號(hào)的取代基呈反式構(gòu)型；或其藥學(xué)上可接受的鹽。FPA00001155240600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為-OH或-C(O)NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為_C(0)NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地為甲基或乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2和R3各自為乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5選自C3_5烷基、環(huán)己 基、-(CH2) 環(huán)己基和-(CH2) H-苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為環(huán)己基甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述手性中心處的立體 化學(xué)為(2S)，(3S)，如式(Ia)中所示
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自(S) -4- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸；(S) -4- ((2S，3S) -7-氨甲酰基-1，1- 二乙基-3-甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸甲酯；(S) -4- ((2R，3R) -7-氨甲酰基-1，1_ 二乙基_3_甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸甲酯；(S) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨基)-乙基]-4-甲基-戊酸甲酯；(S) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-4-甲基-戊酸；(R) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?I，1_ 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-3-甲基-丁酸；(R) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1_ 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-4，4-二甲基-戊酸；(S) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-庚酸；(S) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-5-苯基-戊酸；(S) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-4，4-二甲基-戊酸；(S)-2-芐基-4-((2S，3S)-7-氨甲?；?1，1- 二乙基-3-甲氧基 _1，2，3，4_ 四 氫-萘-2-基氨基)_ 丁酸；(R) -2-[2- ((2S，3S) -7-氨甲?；?_1，1_ 二乙基 _3_ 甲氧基 _1，2，3，4-四氫-萘-2-基 氨基)-乙基]-己酸；(S) -4- ((2R，3R) -7-氨甲酰基-1，1_ 二乙基_3_甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸；(R) -4- ((2R，3R) -7-氨甲?；鵢1，1_ 二乙基_3_甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸；(R) -4- ((2S，3S) -7-氨甲酰基-1，1- 二乙基_3_甲氧基_1，2，3，4-四氫-萘-2-基氨 基)-2_環(huán)己基甲基-丁酸；(S) -2-環(huán)己基甲基-4- ((2S，3S) -1，1- 二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_ 丁酸；(S) -2-環(huán)己基甲基-4- ((2R，3R) -1，1- 二乙基-7-羥基-3-甲氧基-1，2，3，4-四 氫-萘-2-基氨基)_ 丁酸；(R)-2-環(huán)己基甲基-4-((2S，3S)-l，1- 二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1，2，3，4_四 氫-萘-2-基氨基)_ 丁酸；和(R)-2-環(huán)己基甲基-4-((2R，3R)-l，l-二乙基-7-羥基-3-甲氧基_1，2，3，4_四 氫-萘-2-基氨基)_丁酸； 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.—種藥學(xué)組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物和藥 學(xué)上可接受的載劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含阿片類鎮(zhèn)痛劑。
15.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中R1 為-ORa 或-C (O)NRbRe ；R2、R3和R4各自獨(dú)立地為Ch烷基；R5選自CV6烷基、苯基、環(huán)己基、-(CH2) ^3-環(huán)己基和-(CH2) 苯基； Ra、Rb和Re各自獨(dú)立地為氫或C"烷基；以及 R6為氫或CV3烷基；且其中在手性中心處標(biāo)有星號(hào)的取代基呈反式構(gòu)型，所述方法包含 (a)使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng) 其中R6為Ch烷基；和(b)當(dāng)R6為氫時(shí)，使步驟(a)的產(chǎn)物與過量堿接觸，得到式(I)化合物或其鹽。
16. 一種式2化合物， 或其氫溴酸鹽，其中R2和R3各自獨(dú)立地為C"烷基，且在手性中心處標(biāo)有星號(hào)的取代 基呈反式構(gòu)型。
17. 一種制備呈固體形式的式2化合物的氫溴酸鹽的方法， 其中R2和R3各自獨(dú)立地為C"烷基，且在手性中心處標(biāo)有星號(hào)的取代基呈反式構(gòu)型， 所述方法包含(a)使式1化合物與在手性中心處具有相反立體化學(xué)的化合物的外消旋混合物 其中P1為Ci_3烷基；與溴化氫反應(yīng)，形成所述式2化合物的氫溴酸鹽；和(b)分離出呈固體形式的所述式2化合物的氫溴酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中步驟(a)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法中。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療哺乳動(dòng)物的可通 過用mu阿片類受體拮抗劑治療而改善的疾病或醫(yī)學(xué)病狀。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述疾病或病狀是阿片類誘發(fā)的腸功能障礙 或術(shù)后腸梗阻。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述疾病或病狀是胃腸道動(dòng)力降低的病癥。
23.一種治療患有可通過用mu阿片類受體拮抗劑治療而改善的醫(yī)學(xué)病狀的哺乳動(dòng)物 的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物投與藥學(xué)組合物，所述藥學(xué)組合物包含藥學(xué)上可接 受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病狀是阿片類誘發(fā)的腸功能障礙或術(shù) 后腸梗阻。
25.一種減少或防止哺乳動(dòng)物中與使用阿片類藥劑相關(guān)的副作用的方法，所述方法包 含向所述哺乳動(dòng)物投與阿片類藥劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述 的化合物。
26.一種研究包含mu阿片類受體的生物系統(tǒng)或生物樣本的方法，所述方法包含(a)使所述生物系統(tǒng)或生物樣本與根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物 接觸；和(b)測(cè)定所述化合物對(duì)所述生物系統(tǒng)或生物樣本所引起的影響。
27.—種式(Ib)化合物，其中R為羥基 其中R為羥基的所述式(Ib)化合物是通過向人類投與R為氫的式(Ib)化合物而在體內(nèi)產(chǎn)生。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)的3-羧基丙基-氨基四氫萘化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如說明書中所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是mu阿片類受體的拮抗劑。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥學(xué)組合物、使用所述化合物來治療與mu阿片類受體活性相關(guān)的病狀的方法以及可用于制備所述化合物的方法和中間體。
文檔編號(hào)C07C215/64GK101896455SQ200880119873
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者丹尼爾·D·朗, 于穎, 普里西拉·范迪克, 皮埃爾-讓·科爾松, 米羅斯拉夫·拉普塔, 約翰·R·雅各布森, 肖恩·G·特拉普, 邁克爾·R·利德貝特 申請(qǐng)人:施萬制藥