專利名稱：：抗破壞口服阿片樣激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于減少或盡可能避免誤用、濫用和流散的控釋阿片樣鎮(zhèn)痛劑，它具有與現(xiàn)有控釋阿片樣鎮(zhèn)痛劑系統(tǒng)相似的鎮(zhèn)痛譜。部分實施方式中，本發(fā)明的特征來自于阿片樣劑拮抗劑例如鹽酸納曲酮的加入，拮抗劑本身配制在均勻的控釋基質(zhì)中。這種制劑的特點在于拮抗劑會在誤用或破壞后釋放，但如果尊醫(yī)囑使用則拮抗劑釋放的釋放量幾可忽略(釋放量不影響對患者的鎮(zhèn)痛效果)。部分實施方式中，制劑中拮抗劑的釋放以破壞(例如碾壓或咀嚼)后的釋放量與完好制劑釋放量之比來表示。所以，該比例表示為[碎后]/[完整]，以4:l或以上為佳(碎后的1小時釋放量/完好制劑的1小時釋放量)。當(dāng)以納曲酮為拮抗劑時，完好制劑的1小時釋放量以低于O.25mg為宜，以不超過0.125mg為佳，而該制劑壓碎或嚼碎后，納曲酮的1小時釋放量則以不低于0.25mg為宜。以上數(shù)值的擴(kuò)展可參考實施例17，18和19。本發(fā)明提供了一種可用于降低阿片樣激動劑濫用可能性的口服阿片樣激動劑。本發(fā)明包括含有口服治療有效量阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的口服劑型。其中阿片樣劑拮抗劑的形式為基本不可釋放。部分優(yōu)選實施方式中，基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑包含以阻止釋放的材料包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒。部分優(yōu)選實施方式中，所述包衣包裹著拮抗劑顆粒，不能為其所透過，且不溶于胃腸系統(tǒng)。當(dāng)人口服本發(fā)明劑型時，阿片樣劑拮抗劑基本上不會從包衣內(nèi)釋放，所以，不會被身體吸收。因此，阿片樣劑拮抗劑雖然包含在制劑中，卻不會明顯阻抑阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。然而，如果本發(fā)明的口服劑型被破壞，例如破壞了包衣的完整性，則其中的阿片樣劑拮抗劑就會釋放出來，從而至少部分抑制阿片樣激動劑的效果。以上特征降低了該口服劑型阿片樣激動劑被濫用和流散的可能性。例如，如果有人試圖透過例如咀嚼、碾壓、磨碎或溶劑加熱(例如45t:以上)溶解來濫用本發(fā)明口服制劑中所含的藥物，包衣就會破裂，從而釋放出阿片樣劑拮抗劑。服用后，阿片樣劑拮抗劑釋放，從而充分抑制阿片樣激動劑的致幻效應(yīng)。本發(fā)明部分實施方式中，阿片樣激動劑與包衣阿片樣劑拮抗劑之比為當(dāng)有人破壞該口服劑型以損壞用于阻止阿片樣劑拮抗劑釋放的包衣的完整性，試圖通過口服、腸胃外、鼻內(nèi)或舌下給藥濫用阿片樣激動劑時，激動劑的致幻效應(yīng)會被阿片樣劑拮抗劑所抵消。部分優(yōu)選實施方式中，通過腸胃外或舌下途徑誤用時，阿片樣激動劑的致幻效應(yīng)會被阿片樣劑拮抗劑所抵消。本發(fā)明還包括一種可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑，一種阿片樣激動劑和一種阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒的口服劑型，其中激動劑與非包衣阿片樣劑拮抗劑之比應(yīng)使該制劑口服后仍有鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明另一些實施方式中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑包括分散在阻止其釋放的基質(zhì)中的阿片樣劑拮抗劑，所述基質(zhì)包含一種或多種藥用疏水性物質(zhì)。在于胃腸系統(tǒng)內(nèi)傳輸過程中，拮抗劑基本上不會從基質(zhì)中釋放，因而不會被吸收。另一些實施方式中，阻止阿片樣劑拮抗劑釋放的基質(zhì)是熔融擠塑基質(zhì)，其中包含一種或多種藥用疏水性物質(zhì)。優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明所用的阿片樣激動劑包括但不限于阿芬他尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，苯腈米特，丁丙諾啡，布托諾啡，氯尼他秦，可待因，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，埃托啡，二氫埃托啡，芬太尼及其衍生物，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他芬，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，納布啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，proph印tazine，二甲哌替啶，丙哌利定，右丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬朵，它們的混合物，他們的鹽，等等。部分實施方式中，本發(fā)明阿片樣劑組合物中阿片樣激動劑的含量約為75ng-750mg。部分優(yōu)選實施方式中，所述阿片樣激動劑選自氫可酮，嗎啡，氫嗎啡酮，羥考酮，可待因，左啡諾，哌替啶，美沙酮，羥嗎啡酮，丁丙諾啡，芬太尼及其衍生物，地匹哌酮，海洛因，曲馬朵，埃托啡，二氫埃托啡，布托諾啡，左啡諾，或他們的鹽或他們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑是羥考酮或氫可酮。表1列舉了以上阿片樣劑與15mg氫可酮相比的等鎮(zhèn)痛劑量。表1:阿片樣劑的等鎮(zhèn)痛劑量阿片樣劑算得劑量(mg)羥考酮13.5可待因90.0氫可酮15.0羥嗎啡酮3.375左啡諾1.8哌替徒135.0美沙酮9.0嗎啡27.0雖然氫可酮和羥考酮能夠有效鎮(zhèn)痛，但也越來越多地被阿片樣劑心理依賴者和非治療目的的阿片樣劑濫用者所濫用。以往其他阿片樣劑的經(jīng)驗已證明，將阿片樣劑與麻醉劑拮抗劑聯(lián)用能夠降低濫用的可能性，尤其是對于曾經(jīng)成癮者(WeinholdLL等，給非依賴者單用丁丙諾啡和與納曲酮聯(lián)用，藥物和酒精依賴性，1992，30:263-274;MendelsonJ.等，丁丙諾啡與納曲酮在鴉片制劑依賴者中的相互作用，臨床藥物學(xué)和治療學(xué)，1996,60:105-114)。但是，上述組合不包含基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑。相反，口服時，阿片樣劑拮抗劑在胃腸系統(tǒng)內(nèi)釋放，被吸收，依賴受主的生理狀況差異性地代謝激動劑和拮抗劑，抵消激動劑的效應(yīng)。氫可酮是一種半合成麻醉鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)咳劑，具有多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道作用。在化學(xué)上，氫可酮即4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，又稱二氫可待因酮。和其他阿片樣劑一樣，服用氫可酮可能習(xí)慣化，也可能造成嗎啡類藥物依賴性。當(dāng)氫可酮過量時，和其他鴉片衍生物一樣，會造成呼吸抑制。口服氫可酮在歐洲(比利時，德國，希臘，意大利，盧森堡，挪威和瑞士)被作為鎮(zhèn)咳劑。德國還使用腸胃外制劑作為鎮(zhèn)咳劑。作為鎮(zhèn)痛劑，在美國有市售的氫可酮二酒石酸鹽，這只是一種與非鴉片類藥物(布洛芬，對乙酰氨基酚，阿司匹林等)的混合物，用以緩解中、中強(qiáng)度疼痛。氫可酮的一種常見劑型是與對乙酰氨基酚的組合物，并有市售的，例如美國UCBPharma，Inc.的Lortab⑧2.5/500mg，5/500mg，7.5/500mg和10/500mg氫可酮/對乙酰氨基酚片劑。還有兩組分之比為7.5mg氫可酮二酒石酸鹽與650mg對乙酰氨基酚和7.5mg氫可酮二酒石酸鹽與750mg對乙酰氨基酚的片劑。氫可酮與阿司匹林的組合物一般為成人用口服劑型，根據(jù)需要每4-6小時1-2片。該片劑含5mg氫可酮二酒石酸鹽和224mg阿司匹林和32mg咖啡因；或5mg氫可酮二酒石酸鹽與500mg阿司匹林。一種較新的制劑含有氫可酮二酒石酸鹽和布洛芬。美國Knoll實驗室的Vicoprofen⑧是一種含7.5mg氫可酮二酒石酸鹽和200mg布洛芬的片劑。本發(fā)明考慮包括所有以上制劑，但需加上包有阻止釋放包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒。羥考酮，化學(xué)上即4，5-環(huán)氧-14-羥基-3-甲氧基_17_甲基嗎啡喃_6_酮，是一種以鎮(zhèn)痛為主要治療作用的阿片樣激動劑。羥考酮的其他療效包括抗焦慮，欣快和松弛。其鎮(zhèn)痛作用的確切機(jī)制尚不清楚，但已知，大腦和脊髓中針對內(nèi)源性類阿片活性化合物的特定CNS阿片樣劑受體在其鎮(zhèn)痛作用中起著重要作用。市售羥考酮有美國PurduePharmaL.P.的Oxycontin⑧口服控釋片齊[J，其中含10mg，20mg，40mg或80mg鹽酸羥考酮，PurduePharmaL.P.的OxylR⑧，一種含5mg鹽酸羥考酮的速釋膠囊。本發(fā)明考慮包括所有以上制劑，但需加上基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑。優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的阿片樣劑拮抗劑包括納曲酮，納美芬，環(huán)佐辛，左洛啡烷，和他們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中的阿片樣劑拮抗劑是納洛酮和納曲酮。一些實施方式中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑其量約為10ng-275mg。納洛酮是一種基本沒有激動效應(yīng)的阿片樣劑拮抗劑。12mg皮下劑量納洛酮沒有任何主觀可察覺的效應(yīng)，24mg僅引起輕微的困倦。肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給予男性小劑量(0.4-0.8mg)納洛酮會抵消或立即逆轉(zhuǎn)類嗎啡阿片樣激動劑的效應(yīng)。據(jù)報道，靜脈給予lmg納洛酮可完全抑制25mg海洛因的作用。納洛酮的作用被認(rèn)為幾乎是在靜脈給藥后立即起效。該藥物口服可吸收，但是，據(jù)報道，在首次通過肝臟時會被迅速代謝成無活性形式，因此效果明顯低于腸胃外給藥。據(jù)報道，lg以上的口服劑型不到24小時也會被完全代謝。據(jù)報道，納洛酮舌下給藥的吸收率為25%(Weinberg等，特定阿片樣鎮(zhèn)痛劑的舌下吸收，H^物學(xué)和治療學(xué)，(1988);44:335-340。其他阿片樣劑拮抗劑，例如環(huán)佐辛和納曲酮，氮原子上都含有環(huán)丙基甲基取代，在口服時保留了大部分效力，作用時間更長，口服后可達(dá)24小時。在治療曾經(jīng)對阿片樣劑成癮的患者時，已大量使用納曲酮(100mg以上)，為的是消除阿片樣劑激動劑的致幻效應(yīng)。據(jù)報道，納曲酮對P位的阻抑作用大大強(qiáng)于對S位。CN101703777A納曲酮是羥嗎啡酮的一種合成同類物，但沒有阿片樣激動活性，結(jié)構(gòu)上與羥嗎啡酮的區(qū)別在于以環(huán)丙基甲基取代了氮原子上原來的甲基。納曲酮的鹽酸鹽在水中的溶解度可達(dá)約100mg/ml。納曲酮的藥物學(xué)特性和藥物動力學(xué)特性已在多種動物和臨床研究中有所評價。參考，例如GonzalezJP等，納曲酮其藥物動態(tài)學(xué)和藥物動力學(xué)特性及其治療阿片樣劑依賴性的效力。藥物，1988,35:192-213?？诜?，納曲酮被迅速吸收(1小時內(nèi))，其口服生物利用度為5-40%。納曲酮的蛋白質(zhì)結(jié)合率約為21%，一次給藥后的分布率約為16.1L/kg。市售有片劑形式的納曲酮(Revia⑧，DuPont)，用于治療酒精依賴性，和阻抑外源給予的阿片樣劑。參考，例如Revia(鹽酸納曲酮片劑)。醫(yī)生參考，第51版，Montvale，NJ等，"醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)"，1997，51:957-959。一份50mg劑量的Revia⑧可阻抑靜脈給藥的25mg海洛因的藥物學(xué)效應(yīng)，持效長達(dá)24小時。已知，納曲酮與嗎啡、海洛因或其他阿片樣劑聯(lián)合長期給藥時，它能夠阻止阿片樣劑生理依賴性的形成。據(jù)信，納曲酮對海洛因的抑制是通過在阿片樣劑受體上的競爭性結(jié)合。納曲酮還被用于治療麻醉劑成癮，即利用其完全抑制阿片樣劑的作用。已知，大多數(shù)用納曲酮治療麻醉劑的成功病例都是針對那些預(yù)后良好的麻醉劑成癮，而且是作為全面的專業(yè)治療或康復(fù)療法計劃的一部分，這些計劃還包括行為控制或其他改善順應(yīng)性的方法。對用納曲酮治療麻醉劑依賴性而言，患者最好有7-10天不接觸阿片樣劑。就此目的而言，納曲酮的最初劑量約為25mg，如果沒有停藥癥狀，則增加到50mg/天。50mg的日劑量被認(rèn)為對腸胃外給予的阿片樣劑具有充分的臨床阻抑效果。納曲酮已被用于治療酒精依賴性，作為社會和精神治療的輔助手段。本發(fā)明部分實施方式中，口服劑型中阿片樣激動劑與基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑之比應(yīng)為當(dāng)該劑型被咀嚼、碾壓或溶劑加熱溶解，并口服、鼻內(nèi)、胃腸外或舌下服用后，阿片樣激動劑的效果至少被部分抑制。由于本發(fā)明口服制劑若正確服用基本上不釋放阿片樣劑拮抗劑，拮抗劑含量的可變范圍可以比口服后釋放時更寬。安全起見，基本不可釋放形式的拮抗劑的含量應(yīng)該即使完全釋放也對人體無害。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難確定特定阿片樣激動劑與拮抗劑之比。本發(fā)明部分實施方式中，阿片樣激動劑與基本不可釋放阿片樣劑拮抗劑的重量比約為i:l至50:i，以i:l至20:i為佳。部分優(yōu)選實施方式中，該比值約為i:i至io:i。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，阿片樣激動劑包括羥考酮或氫可酮，含量約為15-45mg，阿片樣劑拮抗劑含納曲酮，含量約為0.5-5mg。除阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑之外，本發(fā)明口服劑型中還可以包含一種或多種與它們有或沒有協(xié)同作用的藥物。因此，部分實施方式中，所述劑型包含兩種阿片樣激動劑，和阿片樣劑拮抗劑。例如，所述劑型可以包含半衰期、溶解度、效力等特性不同的兩種阿片樣激動劑。另一些實施方式中，除阿片樣劑拮抗劑，一種或多種阿片樣激動劑之外，所述劑型還包含一種非阿片樣藥物。此類非阿片樣藥物最好可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，這包括阿司匹林，對乙酰氨基酚；非甾體類消炎藥(NSAID)，例如布洛芬，酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮等嗎啡喃；環(huán)氧合酶II抑制劑(C0X-II抑制劑)；和或甘氨酸受體拮抗劑。本發(fā)明部分優(yōu)選實施方式還因為包含了例如NSAID或COX-II抑制劑等其他非阿片樣激動劑而可降低阿片樣鎮(zhèn)痛劑的用量。任一或兩種藥物用量的降低都將降低與鎮(zhèn)痛效果相關(guān)聯(lián)的對人副作用。合適的非甾體類消炎藥包括布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，flubufen，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，pramoprofen，muroprofen，triox即rofen，舒洛芬，aminoprofen，tiaprofenic酸，氟洛芬，布氯酸，噴哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，o鄧inac，甲芬那酸，甲氯芬那酸鹽，氟芬那酸，尼氟滅酸，托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或衣索昔康等。以上藥物的使用劑量是本領(lǐng)域所熟知的。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑已為本領(lǐng)域所熟知，包括例如右美沙芬或右啡烷或氯胺酮或d-美沙酮等嗎啡喃及其藥用鹽。本發(fā)明的"NMDA拮抗劑"還包括阻抑NMDA受體激活引起的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的藥物，例如神經(jīng)節(jié)苷脂，例如GM工或Gl^b;吩噻嗪，例如三氟拉嗪；或萘氨基苯磺酰胺，例如N-(6-氨基thexyl)_5_氯_1_萘磺酰胺。這些藥物的作用是防止對例如麻醉性鎮(zhèn)痛劑(例如嗎啡，可待因等)等成癮性藥物的耐藥性和/或依賴性(Mayer等的美國專利5，321，012和5，556，838)，治療慢性疼痛(Mayer等的美國專利5，502，058)。NMDA拮抗劑可以是單組分制劑，也可以與立多卡因等局部麻醉劑聯(lián)用(Mayer等的以上專利)。有關(guān)用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛，以及具體的此類藥物可參考Weber等的美國專利5，514，680。有關(guān)C0X-2抑制劑的報道很多，許多化學(xué)結(jié)構(gòu)物被證實能夠抑制環(huán)氧合酶_2。有關(guān)C0X-2，可參考美國專利5，616，601，5，604，260，5，593，994，5，550，142，5，536，752，5，521，213，5，475，995，5，639，780，5，604，253，5，552，422，5，510，368，5，436，265，5，409，944和5，130，311。優(yōu)選的C0X-2抑制劑包括celecoxib(SC-58635)，DUP-697，flosulide(CGP-29238)，美羅昔康，6-甲氧基_2_萘乙酸(6-MNA)，MK_966(即Vioxx)，奈丁美酮(6-MNA前藥)，尼美舒利，NS-398，SC-5766,SC-58215,T-614;或以上所述藥物的組合物。與阿片樣鎮(zhèn)痛劑聯(lián)用時，C0X-2抑制劑的治療有效劑量約為每公斤體重0.005-140mg，或每日0.25mg-7g。在其他實施方式中，本發(fā)明制劑中可加入非阿片類藥物以獲得除鎮(zhèn)痛之外的有益效果，例如鎮(zhèn)咳，化痰劑，減充血劑，抗組胺藥，局部麻醉劑等。某本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的制備在本發(fā)明部分實施方式中，可將阿片樣劑拮抗劑與一種或多種藥用疏水性物質(zhì)混合從而制得基本不可釋放的所述拮抗劑。例如，可用基本可阻止其釋放的含有疏水性物質(zhì)的包衣包裹阿片樣劑拮抗劑顆粒。也可以將阿片樣劑拮抗劑分散在使之基本不可釋放的含有疏水性物質(zhì)的基質(zhì)中。部分實施方式中，所述藥用疏水性物質(zhì)包括纖維素類聚合物，選自乙基纖維素，乙基纖維素酯，(低、中或高分子量)丙酸纖維素酯，纖維素乙酸丙酸酯，纖維素乙酸丁酸酯，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯和纖維素三乙酸酯。乙基纖維素例子之一含44_55%的乙氧基。乙基纖維素的使用形式可以是其醇溶液。另一些實施方式中，所述疏水性物質(zhì)包括聚乳酸，聚乙醇酸，或聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物。部分實施方式中，疏水性物質(zhì)包含選自以下的纖維素類聚合物纖維素醚，纖維素酯，纖維素酯醚和纖維素。纖維素類聚合物在葡萄糖殘基上的取代度(DS)大于0小于等于183。取代度指構(gòu)成纖維素聚合物的葡萄糖殘基上被取代羥基的平均數(shù)。代表性的物質(zhì)包括選自以下的聚合物?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，纖維素乙酸酯，纖維素二乙酸酯，纖維素三乙酸酯，單、二、三纖維素烷基化物，單、二、三纖維芳酰基化物，單、二、三纖維素烯化物。聚合物的例子包括DS即乙?；窟_(dá)21%的纖維素乙酸酯；乙?；窟_(dá)32-39.8%的纖維素乙酸酯；DS為1-2，乙酰基含量為21-35%的纖維素乙酸酯；DS為2_3，乙酰基含量為35-44.8%的纖維素乙酸酯。更具體的說，纖維素類聚合物包括DS為1.8，丙酰基含量為39.2-45，羥基含量為2.8-5.4%的纖維素丙酸酯；DS為1.8，乙酰基含量為13-15%，丁酰基含量為34-39%的纖維素乙酸丁酸酯；乙?；繛?-29%，丁?；繛?7-35%，羥基含量為0.5-4.7%的纖維素乙酸丁酸酯；DS為2.9-3的三?；w維素，例如纖維素三乙酸酯，纖維素三戊酸酯，纖維素三月桂酸酯，纖維素三棕櫚酸酯，纖維素三琥珀酸酯和纖維素三辛酸酯；DS為2.2-2.6的二?；w維素，例如纖維素二琥珀酸酯，纖維素二棕櫚酸酯，纖維素二辛酸酯，纖維素二戊酸酯和纖維素乙酸丁酸酯、纖維素乙酸辛酸酯和纖維素乙酸丙酸酯等纖維素共酯。可用于制備基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的其他纖維素類聚合物包括乙醛二甲基纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯乙基氨基甲酸酯，纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯，和纖維素乙酸酯二甲基氨基纖維素乙酸酯。可用于制備基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的丙烯酸類聚合物包括但不限于丙烯酸類樹脂，其中包含由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯合成的共聚物(例如丙烯酸低級烷酯與甲基丙烯酸低級烷酯的共聚物)，其中每摩爾丙烯酸和甲基丙烯酸單體含有0.02-0.3摩爾三(低級烷基)銨基團(tuán)。合適的丙烯酸類樹脂的例子是RohmPharmaGmbH的Eudragit⑧RS。優(yōu)選的是Eudragit⑧RS30D。EudragitRS是一種水不溶性丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(匪)-氯化三甲基丙烯酸乙酯銨(TAM)，TAM與其他兩組分(EA和匪)的摩爾之比為l:40。EudragitRS之類丙烯酸類樹脂的使用形式可以是水性懸浮液。本發(fā)明部分實施方式中，丙烯酸類聚合物選自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。當(dāng)阿片樣劑拮抗劑是包有阻止釋放的包衣的阿片樣劑拮抗劑顆粒，而所述包衣組合物由纖維素聚合物或丙烯酸類聚合物制成時，還可加入合適的增塑劑與聚合物混合，例如乙?；鶛幟仕崛阴ズ?或乙?；鶛幟仕崛□?。包衣中還可以加有以下添加劑，例如顏料，滑石粉和/或硬脂酸鎂，這些都是包衣方面所熟知的?？捎酶鞣N合適的已知設(shè)備將包衣組合物噴涂到阿片樣劑拮抗劑上。例如，可采用Wuster流化床系統(tǒng)，其中，氣流由下往上噴射，將待包衣材料流化并令其干燥，同時將不溶性的聚合物包衣噴涂到材料上。包衣厚度取決于所用的包衣組合物。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍能夠通過常規(guī)實驗來確定本發(fā)明特定劑型特定包衣所需的最佳厚度?？捎糜谥苽浠静豢舍尫虐⑵瑯觿┺卓箘┑乃幱檬杷晕镔|(zhì)包括可生物降解聚合物，這包括聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)，聚交酯，聚乙醇酸交酯，聚酸酐，聚原酯，聚己酸19內(nèi)酯，聚磷腈，多糖，蛋白質(zhì)類聚合物，聚醚，聚二噁烷酮，聚葡糖酸酯，聚乳酸-聚氧乙烯共聚物，聚(羥基丁酸酯)，聚膦醚(polyphosphoesther)，或它們的混合物。部分實施方式中，可生物降解的聚合物包含聚(乳酸/乙醇酸)，即乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量為2，000-500，OOODa。乳酸與乙醇酸之比為100:0至25:75，優(yōu)選65:35。聚(乳酸/乙醇酸)可按照美國專利4，293，539(Ludwig等)所述的方法來制備。簡而言之，Ludwig等通過易于清除的聚合催化劑(例如DowexHCR-W2-H等強(qiáng)酸離子交換樹脂)存在下乳酸與乙醇酸的縮合反應(yīng)來制備所述共聚物。催化劑量對聚合反應(yīng)來說并不重要，但一般約為0.01-20重量份(以乳酸加乙醇酸的總重為基準(zhǔn))。該聚合反應(yīng)可以是無溶劑條件下，100-250°C，反應(yīng)48-96小時，但最好在減壓條件下進(jìn)行，這樣可有利于水及副產(chǎn)物的去除。聚(乳酸/乙醇酸)然后通過過濾在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或丙酮)中的熔融反應(yīng)混合物，然后過濾去除催化劑來回收。制得后，即可將所得基本不可釋放的阿片樣劑拮抗劑與阿片樣激動劑，以及常規(guī)賦形劑混合，制備成本發(fā)明的劑型。本發(fā)明部分實施方式中，所述口服劑型是膠囊或片劑。制成片劑時，可將阿片樣劑拮抗劑與激動劑與一種或多種惰性、無毒、適用于片劑制造的賦形劑混合。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉；粘合劑，例如淀粉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂。本發(fā)明口服劑型可制成所含阿片樣激動劑速釋形式。另一些實施方式中，所述口服劑型則提供阿片樣激動劑的緩釋。部分實施方式中，所述口服劑型提供的是阿片樣激動劑緩釋，其制備可以是將阿片樣劑拮抗劑與基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑以及需要的藥用賦形劑混合，制成片劑，然后用緩釋包衣包裹。部分實施方式中，阿片樣激動劑緩釋片劑的制備可以是將基本不可釋放的阿片樣劑拮抗劑與阿片樣激動劑混合在基質(zhì)，由該基質(zhì)賦予片劑緩釋特性。以下是有關(guān)如何制備本發(fā)明緩釋口服劑型的詳細(xì)描述。包含阿片樣激動劑和基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑的控釋劑型的制備可將阿片樣激動劑與基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的復(fù)方制備成本領(lǐng)域所熟知的片劑、包衣片劑或多顆粒制劑等形式的控釋或緩釋口服制劑。緩釋劑型可以包含緩釋載體，其與阿片樣激動劑和非可利用形式的阿片樣劑拮抗劑一同加在基質(zhì)中，或者作為緩釋包衣。在以氫可酮為阿片樣激動劑的部分優(yōu)選實施方式中，所述緩釋口服劑型可包含每劑量單位8-50mg左右氫可酮。在以氫嗎啡酮為治療活性阿片樣劑的口服緩釋劑型中，約含2-64mg的鹽酸氫嗎啡酮。在以嗎啡為阿片樣激動劑的口服緩釋劑型中，約含2.5-800mg的嗎啡。在以羥考酮為阿片樣激動劑的實施方式中，緩釋口服劑型約含2.5-800mg的羥考酮。部分優(yōu)選實施方式中，所述緩釋口服劑型約含20-30mg羥考酮。羥考酮控釋劑型是已知的。以下文獻(xiàn)記載了適用于本發(fā)明的羥考酮控釋劑型美國專利5，266，331，5，549，912，5，508，042和5，656，295。阿片樣激動劑可以是曲馬朵，其在緩釋口服劑型中的含量可以是每劑量單位25-800mg左右。本發(fā)明劑型可包含一種以上阿片樣激動劑以獲得充分的治療20效果。或者，所述劑型可包含摩爾當(dāng)量的本發(fā)明所用阿片樣劑拮抗劑的其他鹽。本發(fā)明優(yōu)選實施方式中，緩釋劑型包含阿片樣激動劑顆粒，其粒徑約為0.1-2.5mm，以0.5_2mm為佳。阿片樣激動劑顆粒最好具有包衣，該包衣允許阿片樣激動劑在水性介質(zhì)中以持續(xù)穩(wěn)定的速度釋放。包衣的選擇在兼顧其他性能之外，應(yīng)可達(dá)到要求的體外釋放速度。本發(fā)明的緩釋包衣應(yīng)能形成牢固、連續(xù)的膜，而且光滑、美觀，能夠包含顏料及其他包衣添加劑，而且無毒、惰性、無粘性。包含阿片樣激動劑和基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑的本發(fā)明劑型可用一種或多種能調(diào)節(jié)阿片樣激動劑釋放或能保護(hù)制劑的物質(zhì)包裹。實施方式之一中，包衣的作用是實現(xiàn)例如接觸胃腸液時的pH依賴型或非依賴型釋放。pH依賴型包衣的作用是在胃腸道(GI)內(nèi)的適當(dāng)部位-例如胃或小腸-釋放阿片樣劑，這樣，得到的吸收曲線能夠提供至少8小時，最好12-24小時的鎮(zhèn)痛效果。如果需要pH非依賴型包衣，則包衣設(shè)計為不論環(huán)境液(例如胃腸道)的pH如何變化，總能獲得阿片樣劑的最佳釋放。還可以讓制劑在胃腸道的一個部位_例如胃_釋放一部分劑量，而在另一部位_例如小腸_釋放其余劑量。本發(fā)明采用pH依賴型包衣的制劑還可以具有重復(fù)作用效應(yīng)，即，在腸溶包衣外包裹無保護(hù)藥物，這些藥物在胃內(nèi)釋放，被腸溶包衣保護(hù)的其余部分則在胃腸道的更下游釋放?？捎糜诒景l(fā)明的PH依賴型包衣包括蟲漆，纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，以及玉米蛋白等。部分實施方式中，含有阿片樣激動劑(含或不含C0X-2抑制劑)的基質(zhì)(例如片芯，基質(zhì)顆粒)被包以選自以下的物質(zhì)(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸類聚合物；或(iii)它們的混合物。包衣的涂覆可以是有機(jī)或水性溶液或分散液的形式。為了獲得理想的緩釋曲線，可在基質(zhì)上涂加相當(dāng)于基質(zhì)重量約2_25%的包衣。水性分散系類包衣可參考例如美國專利5，273，760和5，286，493，以上兩專利已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明的受讓人?？捎糜诒景l(fā)明的緩釋制劑和包衣的其他例子包括本發(fā)明受讓人的美國專利5，324，351，5，356，467和5，472，712。烷某纖維素類聚合物纖維素類物質(zhì)和聚合物，包括烷基纖維素，是非常適合本發(fā)明藥粒的疏水性物質(zhì)。例如，優(yōu)選的纖維素類聚合物之一是乙基纖維素，但本領(lǐng)域技術(shù)人員不難看出，其他纖維素和/或烷基纖維素聚合物也一樣適用，并可以單用或聯(lián)用，作為本發(fā)明疏水性包衣的全部或部分?！N市售乙基纖維素水性分散系是Aquacoat⑧(FMCCorp.，Philadelphia,Pennsylvania,USA)。Aquacoat⑧的制備為將乙基纖維素溶于水可混溶性有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下將其乳化在水中。均質(zhì)化成亞微米級乳滴后，真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑，于是形成擬膠乳。在生產(chǎn)階段未向擬膠乳中添加增塑劑。因此，在用作涂料時，需在臨用前將Aquacoat⑧與合適的增塑劑充分混合。另一種市售乙基纖維素水性分散系是Surelease⑧(Colorcon，Inc.，WestPoint,Pe皿sylvania，USA)。其制備在制造過程中即將增效劑加入了分散系。于是得到熱的聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)均勻熔融混合物，然后用堿性溶液稀釋成水21性分散系，即可直接涂到基質(zhì)上。耐髓《，在本發(fā)明其他優(yōu)選實施方式中，構(gòu)成控釋包衣的疏水性物質(zhì)是藥用丙烯酸類聚合物，這包括但不限于丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。部分優(yōu)選實施方式中，所述丙烯酸類聚合物包含一種或多種氨溶甲基丙烯酸酯共聚物。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物是本領(lǐng)域所熟知的，在NFXVII中被描述成低季銨基團(tuán)含量丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的完全聚合物共聚物。為了獲得理想的溶解特性，有必要加入兩種或兩種以上不同物理特性(例如不同的季銨基團(tuán)與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比)的氨溶甲基丙烯酸酯共聚物。某些甲基丙烯酸酯型共聚物適用于制備本發(fā)明的pH依賴型包衣。例如，有一族由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯與其他中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，又稱甲基丙烯酸共聚物或聚甲基丙烯酸酯，市售的有RohmTechInc.的Eudragit⑧。有數(shù)種不同類型的Eudragit⑧，例如，EudragitE是一種在酸性介質(zhì)中溶脹并溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是在pH5.7以下不溶脹，在p朋以上溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS是在p朋.5以下不溶脹，pH7以上溶解。EudragitRL禾PEudragit⑧RS水可溶脹，且吸水量具有pH依賴性，但是用Eudragit⑧RL禾PEudragit⑧RS包裹的劑型卻是非pH依賴性的。部分優(yōu)選實施方式中，丙烯酸類包衣是兩種丙烯酸類樹脂的混合物，即RohmPharma的EudragitRL30D和EudragitRS30D。它們是低季銨含量丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物，銨基團(tuán)與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比在Eudragit⑧RL30D中是1:20，在Eudragit⑧RS30D中是1:40。平均分子量約為150，000。RL(高透性)和RS(低透性)表示制劑的透過性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，它們形成的包衣會在水溶液和消化液中溶脹和滲透。本發(fā)明的Eudragit⑧RL/RS二元分散系可以任意比例混合以獲得具有理想溶解特性的緩釋劑型。可以獲得的理想的緩釋劑型例如具有100%EudragitRL，50%EudragitRL與50%EudragitRS，和10%EudragitRL與90%EudragitRS形成的包衣。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難看出，也可采用其他丙烯酸類聚合物，例如Eudragit⑧L。增塑劑以疏水性物質(zhì)水性分散系為包衣材料的本發(fā)明實施方式中，加入有效量的增塑劑將進(jìn)一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素的玻璃轉(zhuǎn)化溫度較高，在一般包衣條件下不能形成柔性膜，所以，在將含乙基纖維素的包衣材料用作緩釋包衣之前需要向其中加入增塑劑。通常，包衣溶液中的增塑劑含量取決于成膜物質(zhì)的濃度，例如，一般該含量為成膜物質(zhì)的l-50wt%。但是，要準(zhǔn)確確定增塑劑的含量，只有通過認(rèn)真地以特定的包衣溶液和包裹方法進(jìn)行試驗。適用于乙基纖維素的增塑劑包括水不溶性增塑劑，例如癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯，可能還有其他水不溶性增塑劑(例如乙?；膯胃视王ィ彵蕉姿狨ィ吐橛偷?。對本發(fā)明乙基纖維素水性分散系來說，特別適合的增塑劑是檸檬酸三乙酯。適用于本發(fā)明丙烯酸類聚合物的增塑劑的適例包括但不限于檸檬酸三乙酯NFXVI，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，可能還有1，2-丙二醇。已知適用于增強(qiáng)EudragitRL/RS之類丙烯酸類膜所成膜彈性的其他增塑劑包括凍乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三乙酸酯。對本發(fā)明乙基纖維素水性分散系來說，特別適合的增塑劑是檸檬酸三乙酯。另外發(fā)現(xiàn)，加入少量滑石粉可降低水性分散系在加工過程中黏結(jié)的傾向，并具有拋光劑的作用。包衣粒的制備方法在用疏水性控釋包衣材料包裹已包有阿片樣激動劑的惰性藥粒(例如nupariell8/20粒子)時，可將一定量的所得固體緩釋藥粒裝入明膠膠囊，其中的阿片樣劑拮抗劑為基本不可釋放的形式。該劑型可在攝入并與環(huán)境液(例如胃腸液或溶解介質(zhì))接觸后實現(xiàn)阿片樣激動劑的有效控釋。當(dāng)本發(fā)明控釋粒制劑被攝入并先與胃液然后與腸液接觸時將緩慢釋放出阿片樣激動齊U。本發(fā)明制劑的控釋曲線可以改變，例如通過改變疏水性物質(zhì)包衣量，改變增塑劑加入疏水性物質(zhì)的方式，改變增塑劑與疏水性物質(zhì)的相對量，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等。最終產(chǎn)物的溶解曲線也可以改變，例如通過提高或降低緩釋包衣的厚度來改變。制備以阿片樣激動劑包裹的球?？梢允菍⑺幬锶苡谒?，用Wuster噴頭將該溶液噴到基質(zhì)(例如皿pariel18/20顆粒)上?；蛘?，也可以在包裹顆粒前加入其他成分，用于促進(jìn)阿片樣劑與顆粒的粘合，和/或賦予溶液顏色。例如，可在溶液中加入含或不含顏料(例如Colorcon，Inc.的Opadry⑧)的羥丙基甲基纖維素，混合后，涂在顆粒上。然后，可以在所得包衣后基質(zhì)(此時是顆粒)之外再包裹一層阻隔劑，用于將治療活性成分與疏水性控釋包衣隔開。合適的阻隔劑例子之一含有羥丙基甲基纖維素。然而，本領(lǐng)域所知的各種成膜劑都可采用。較好的是，阻隔劑對最終產(chǎn)品的溶解特性沒有影響。然后可以在藥粒外再包以疏水性物質(zhì)的水性分散系。該分散系最好還含有有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯?？梢圆捎矛F(xiàn)成的乙基纖維素水性分散系，例如Aquacoat⑧或Surelease⑧。如果采用Surelease⑧，則沒有必要另加增塑齊U?；蛘?，也可采用現(xiàn)成的丙烯酸類聚合物水性分散系，如Eudragit⑧。本發(fā)明包衣溶液在成膜劑、增塑劑和溶劑(例如水)之外最好還含有顏料，這可使產(chǎn)品美觀且易于分辨?？蓪㈩伭霞尤胫委熁钚猿煞值娜芤褐?，也可加入疏水性物質(zhì)的水性分散系中。例如，可以利用顏料的乙醇或丙二醇分散系，研磨鋁色淀和二氧化鈦之類遮光劑來增加Aquacoat⑧的顏色，可以利用剪切力將它們加入水溶性聚合物溶液，用低剪切力加入增塑后的Aquacoat⑧?；蛘?，可以采用各種適合為本發(fā)明制劑增加顏色的方法。采用丙烯酸類聚合物水性分散系時，合適的增色成分包括二氧化鈦和氧化鐵之類顏料。但是，顏料的加入會提高包以的緩釋效果。增塑后的疏水性物質(zhì)可以用合適的噴涂設(shè)備噴涂到含有治療活性成分的基質(zhì)上。優(yōu)選方法之一采用Wurster流化床系統(tǒng)，其中，空氣從下方噴出，將芯粒材料流化并將其干燥，同時將丙烯酸類聚合物噴涂到芯粒上。疏水性物質(zhì)的涂量應(yīng)足可在包衣后基質(zhì)接觸水溶液時實現(xiàn)預(yù)定治療活性成分的控釋，并應(yīng)考慮治療活性成分的物理特性，增塑劑加入的23方式等。以疏水性物質(zhì)包裹后，可以在藥粒外再包裹一層成膜劑，例如Opadry⑧。這一外層的作用是基本上消除藥粒粘結(jié)?？梢酝ㄟ^添加一種或多種釋放調(diào)節(jié)劑，或形成一條或多條穿透包衣的通道對藥物活性物質(zhì)從本發(fā)明控釋制劑中的釋放進(jìn)一步施加影響，即調(diào)節(jié)到所需的速度。疏水性物質(zhì)與水溶性物質(zhì)之比取決于所需的釋放速度或所選物質(zhì)的溶解度等因素。具有成孔劑作用的釋放調(diào)節(jié)劑可以是有機(jī)物或無機(jī)物，包括在使用環(huán)境中可從包衣中溶出、萃出或滲出的物質(zhì)。所述成孔劑可包含一種或多種羥丙基甲基纖維素之類疏水性物質(zhì)。本發(fā)明的緩釋包衣還可以包含淀粉或樹膠等促蝕劑(erosion-promotingagent)。本發(fā)明的緩釋包衣還可以包含用于形成微孔膜的物質(zhì)，例如由碳酸的線性聚酯構(gòu)成的聚碳酸酯，其聚合物鏈上有重復(fù)出現(xiàn)的碳酸根基團(tuán)。釋放調(diào)節(jié)劑還可以包含半透性聚合物。部分優(yōu)選實施方式中，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素，乳糖，硬脂酸金屬鹽，及它們的混合物。本發(fā)明的緩釋包衣中還可以含有由至少一條通道、一個小孔之類的釋放機(jī)構(gòu)。形成所述通道的方法可參考美國專利3，845，770，3，916，889，4，063，064或4，088，864。通道可以上各種形狀的，例如圓形，三角形，方形，橢圓，無規(guī)形狀等。緒糊齊ll本發(fā)明另一些實施方式中，所述控釋制劑利用的涂有上述控釋包衣的基質(zhì)。本發(fā)明還包括具有含有阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑的包衣顆粒，其包衣可基本上阻止阿片樣劑拮抗的釋放，其中的激動劑和拮抗劑分散在控釋基質(zhì)中，該制劑可以獲得優(yōu)選范圍內(nèi)的阿片樣激動劑體外釋放速度，且釋放方式為pH依賴型或非pH依賴型。適合包含在控釋基質(zhì)中的物質(zhì)取決于用于形成基質(zhì)的方法。例如，除阿片樣激動劑和基本不可釋放形式的包衣阿片樣劑拮抗劑之外，基質(zhì)中還可以含有親水性和/或疏水性物質(zhì)，例如樹膠，纖維素醚，丙烯酸樹脂，蛋白質(zhì)類物質(zhì)；以上并非窮舉，能夠?qū)崿F(xiàn)阿片樣劑控釋的各種藥用疏水性物質(zhì)或親水性物質(zhì)都可用于本發(fā)明。可食，長鏈(C8—5。，尤其是C12—4。)，取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，甘油脂肪酸酯，礦物油和植物油，蠟，硬脂醇，和聚烷二醇。以上聚合物中，優(yōu)選的是丙烯酸類聚合物，尤其是Eudragt⑧RSP0-纖維素醚，尤其是羥基烷基纖維素和羧基烷基纖維素?？诜┬椭锌砂琹-80wt^至少一種親水性或疏水性物質(zhì)。當(dāng)所用疏水性物質(zhì)是烴時，該烴的熔點以25-9(TC為佳。長鏈烴中，優(yōu)選的是脂肪醇?？诜┬椭锌珊兄炼?0wt^至少一種可食長鏈烴。較好的是，口服劑型含有至多60wt^的至少一種聚烷二醇。優(yōu)選的疏水性物質(zhì)包括烷基纖維素，丙烯酸類或甲基丙烯酸類聚合物和共聚物，蟲漆，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，或它們的混合物。部分優(yōu)選實施方式中，疏水性物質(zhì)是用藥丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸脫水甘油酯共聚物。另一些實施方式中，所述疏水性物質(zhì)選自羥基烷基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素，及此類物質(zhì)的混合物。優(yōu)選的疏水性物質(zhì)是具有或強(qiáng)或弱親水性和/或疏水性的水不溶性物質(zhì)。較好的是，本發(fā)明所用的疏水性物質(zhì)的熔點為30-20(TC左右，以45-9(TC為佳。具體地說，疏水性物質(zhì)包括天然或合成蠟，脂肪醇(例如月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，鯨蠟醇，以十六十八烷醇為佳)，脂肪酸，包括但不限于脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯(甘油單酸、二酸、三酸酯)，氫化脂肪，烴，普通蠟(normalwaxes)，硬脂酸，硬脂醇，和具有烴骨架的疏水性和親水性物質(zhì)。合適的蠟包括例如；蜂蠟，glycowax，蓖麻蠟(carstorwax)和巴西棕櫚蠟。就本發(fā)明而言，蠟樣物質(zhì)指的是一般在室溫下呈固態(tài)，熔點約為30-10(TC的物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明的合適的疏水性物質(zhì)包括可食長鏈(C8—5。，尤其是(]12—4。)取代或非取代烴，例如脂肪酸，脂肪醇，甘油脂肪酸酯，礦物油和植物油，天然和合成蠟。優(yōu)選的是熔點在25-9(TC之間的烴。部分實施方式中，優(yōu)選的長鏈烴是脂肪醇?？诜┬椭锌砂炼?0wt^的至少一種可食長鏈烴。較好的是，基質(zhì)型制劑中包含兩種或兩種以上疏水性物質(zhì)。如果還含有其他疏水性物質(zhì)，則優(yōu)選天然和合成蠟、脂肪酸、脂肪醇，及它們的混合物。例如蜂蠟，巴西棕櫚蠟，硬脂酸和硬脂醇。以上并非窮舉。—種特別合適的基質(zhì)中包含至少一種水溶性羥己烷基纖維素，至少一種C12—36，更好是C14—22脂肪醇和可以包含的至少一種聚烷二醇。所述至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選羥基e烷基纖維素，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。所述至少一種羥烷基纖維素在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于要求的阿片樣劑釋放速度。所述至少一種脂肪醇可以是例如月桂醇，肉豆蔻醇或硬脂醇。在本發(fā)明特別優(yōu)選的口服劑型中，至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或十六十八烷醇。如上所述，至少一種脂肪醇在本發(fā)明口服劑型中的含量取決于要求的阿片樣劑釋放速度，還取決于口服劑型中是否含有至少一種聚烷二醇。如果不含聚烷二醇，口服劑型中宜包含20-50wt^至少一種脂肪醇。如果口服劑型中含有至少一種聚烷二醇，則其中至少一種脂肪醇和至少一種聚烷二醇的總量以占制劑總重的20-50wt^為宜。實施方式之一中，至少一種羥基烷基纖維素或丙烯酸類樹脂與至少一種脂肪醇與聚烷二醇之比在相當(dāng)程度上決定著阿片樣劑從制劑中釋放的速度。優(yōu)選的至少一種羥基烷基纖維素與至少一種脂肪醇/聚烷二醇之比為i:2，尤其好的是i:3-i:4。所述至少一種聚烷二醇可以是例如聚丙二醇，優(yōu)選的是聚乙二醇。所述至少一種聚烷二醇的數(shù)均分子量以1，000-15，000為佳，尤其好的是1，500-12，000。另一種合適的控釋基質(zhì)中包含烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)，C『36脂肪醇，還可以含有聚烷二醇。另一實施方式中，基質(zhì)中含有至少兩種藥用疏水性物質(zhì)的混合物。除以上成分外，控釋基質(zhì)中還可以包含適量的其他物質(zhì)，例如稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑，這些都是制藥業(yè)中所常用的。燃緒糊翻誠為了制備本發(fā)明的固體、控釋口服劑型，可采用各種本領(lǐng)域已知的制備基質(zhì)型制劑的方法。例如，將物質(zhì)加入基質(zhì)可以通過(a)制備含有至少一種水溶性羥基烷基纖維素和阿片樣劑或阿片樣劑鹽的顆粒；(b)將含有羥基烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-36脂肪醇混合；和可選的(c)將顆粒壓片或造型。較好的是，用水將羥基烷基纖維素/阿片樣劑通過濕法造粒制備成顆粒。在這種方法的一種優(yōu)選實施方式中，濕法造粒步驟中加入的水量約為阿片樣劑干重的1.5-5倍，以1.75-3.5倍為佳。另一種實施方式中，可將球化劑與活性成分一同球化成球狀顆粒。優(yōu)選的球化劑是微晶纖維素。合適的微晶纖維素例如AvicelPH101(FMCCorporation)。此類實施方式中，除活性成分和球化劑之外，球粒中還可以含有粘合劑。合適的粘合劑，例如低粘度水溶性聚合物是制藥業(yè)所熟知的，優(yōu)選的是水溶性羥基低級烷基纖維素，例如羥丙基纖維素。球粒中還可以含有另外的水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物，丙烯酸類共聚物，例如甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纖維素。此類實施方式中，緩釋包衣一般包含疏水性物質(zhì)，例如(a)純蠟，或蠟與脂肪醇的混合物；或(b)蟲漆或玉米蛋白。編鄉(xiāng)緒緩釋基質(zhì)還可以采用熔融造粒或熔融擠塑技術(shù)，只要所用方法對于基質(zhì)制備過程中加入的基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑完整性的破壞程度不至于導(dǎo)致口服后大量阿片樣劑拮抗劑變得可釋放到胃腸系統(tǒng)中?；蛘撸梢酝ㄟ^熔融擠塑將阿片樣激動劑制成本發(fā)明的激動劑緩蝕顆粒，然后與基本不可釋放形式阿片樣劑拮抗劑混合。熔融造粒技術(shù)一般包括將一般為固體的疏水性物質(zhì)-例如蠟-熔化，向其中摻入粉末化的藥物。為了獲得緩釋劑型，可能還需要在熔融蠟類疏水性物質(zhì)中加入其他疏水性物質(zhì)(例如乙基纖維素)或水不溶性丙烯酸類聚合物。用熔融造粒法制成的緩釋制劑可參考已轉(zhuǎn)讓于本發(fā)明受讓人的美國專利4，861,598。所述其他疏水性物質(zhì)可以是一種或多種水不溶性蠟樣熱塑性物質(zhì)，并可與一種或多種疏水性比它弱的水不溶性蠟樣熱塑性物質(zhì)混合。為了實現(xiàn)恒速釋放，制劑中的每一種蠟本身在初始釋放期內(nèi)，在胃腸液中都應(yīng)該基本上不分解、不溶解?？捎玫乃蝗苄韵灅游镔|(zhì)可以是水溶解度低于l:5，000(w/w)的那些。除以上成分之外，緩釋基質(zhì)中還可以包含適量的其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑。這些物質(zhì)的量應(yīng)足以對制劑所需產(chǎn)生所需的效果。除以上成分外，包含熔融擠塑多顆粒的緩釋基質(zhì)還可以包含適量的其他物質(zhì)，例如制藥業(yè)常用的稀釋劑，潤滑劑，粘合劑，造粒助劑，色素，香精和滑爽劑。這些物質(zhì)的含量可達(dá)顆粒的約50wt%。可用于制備本發(fā)明口服劑型的藥用載體和賦形劑可參考《藥物賦形劑手冊》，美國制藥協(xié)會(畫)。熔融擠塑多顆粒本發(fā)明熔融擠塑基質(zhì)的制備包括阿片樣劑拮抗劑與至少一種疏水性物質(zhì)，和優(yōu)選但非必選的其他疏水性物質(zhì)混合成均勻的混合物。然后，將該均勻混合物加熱到足以軟26化該混合物至可擠塑成條的溫度。較好的是，將該擠出物冷卻后切割成多顆粒。然后，將所得多顆粒與阿片樣劑拮抗劑包衣顆?；旌?，并分成單位劑量，所述包衣使得拮抗劑基本不可釋放。擠出物的直徑約為0.l-5mm，并可實現(xiàn)阿片樣激動劑的約8-24小時的緩釋。進(jìn)行本發(fā)明熔融擠塑的一種可選方法包括直接量取適量疏水性物質(zhì)，藥學(xué)活性物質(zhì)和可選的粘合劑加入擠塑機(jī)；加熱所得均勻混合物；將該均勻混合物擠塑成條；將均勻混合物所成的條冷卻；將所述的條切割成直徑約0.l-12mm的多顆粒；將這些顆粒與阿片樣劑拮抗劑包衣顆?；旌希⒎殖蓡挝粍┝?。此時，可以實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)過程?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)擠塑機(jī)出口的直徑來改變擠出條的厚度。而且，擠塑機(jī)的出口不一定要求呈圓形，它可以是橢圓或矩形等形狀。擠出條可通過熱線切割機(jī)、閘機(jī)等切割成顆粒。根據(jù)擠塑機(jī)的出口，熔融擠塑多顆粒系統(tǒng)的可以是各種顆粒形式。對本發(fā)明而言，"熔融擠塑多顆粒"和"熔融擠塑多顆粒系統(tǒng)"和"熔融擠塑顆粒"指大小和/或形狀類似、含有一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑、最好還含有所述疏水性物質(zhì)的多單位物質(zhì)。就此而言，所述熔融多顆粒的長度約為0.l-12mm，直徑約0.l-5mm。此外，需要明白的是熔融擠塑多顆?？梢允歉鞣N上述大小范圍內(nèi)的任何幾何形狀?；蛘?，可以不進(jìn)行球化，而僅僅簡單地將擠出物切割成所需的大小，然后根據(jù)治療活性成分分成單位劑量。優(yōu)選實施方式之一中，制得的口服劑型為裝在膠囊內(nèi)的有效量的熔融擠塑多顆粒。例如，可將有效量的熔融擠塑多顆粒裝入明膠膠囊，所述有效量應(yīng)可在攝入并接觸胃液時提供有效的緩釋劑量。另一優(yōu)選實施方式中，將適量的擠塑多顆粒與阿片樣激動劑包衣顆粒混合，用常規(guī)制片設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)方法壓成口服片劑。制造片劑(壓制片或模制片)、膠囊(硬明膠和軟明膠)禾口丸粒的方法禾口纟目合物可參考Remintong'sPharmaceuticalSciences,(ArthurOsol編輯)，1553-1593(1980)。另一優(yōu)選實施方式中，阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒在擠塑過程中加入，擠出物可按照美國專利4，957，681(Klimsch等)所述的方法制成片劑。還可以，用前述緩釋包衣再包裹熔融擠塑緩釋多顆粒系統(tǒng)或片劑或膠囊。此類包衣最好包含足以增重2-30%的疏水性物質(zhì)，但是，根據(jù)所用阿片樣劑拮抗劑顆粒的物理特性，所需的釋放速度等因素，外包衣的含量可以更多些。本發(fā)明的熔融擠塑單位劑型還可以包括在裝膠囊之前，將含有一種或多種活性成分的多種熔融擠塑多顆粒混合。而且，單位劑型中還可以包含為了立即獲得療效的一定量的速釋阿片樣激動劑。速釋阿片樣激動劑可以是膠囊內(nèi)的另一種顆粒，或在劑型(控釋包衣制劑或基質(zhì)型劑型)制成后包裹于多顆粒表面上。為了達(dá)到所需的效果，本發(fā)明單位劑型還可以包含控釋顆粒與基質(zhì)型多顆粒的混合物。較好的是，當(dāng)本發(fā)明緩釋制劑被攝入，接觸胃液，然后接觸腸液時，能夠緩慢釋放出阿片樣激動劑。本發(fā)明熔融擠塑制劑的緩釋特征可通過例如改變緩釋劑(即疏水性物質(zhì))的量，改變增塑劑與疏水性物質(zhì)的相對量，加入其他成分或賦形劑，改變制造方法等加以改變。另一些實施方式中，阿片樣激動劑和/或阿片樣劑拮抗劑包衣顆粒不在熔融擠塑過程中加入，而是后來加入擠出物中。制備這種制劑一般為將藥物與擠出的基質(zhì)混合，然27后將此混合物壓制成可緩慢釋放阿片樣激動劑的片劑。此類制劑的優(yōu)點在于適用于對于軟化疏水性物質(zhì)和/或控釋劑軟化所需溫度敏感的活性物質(zhì)。優(yōu)詵實施方式的i羊細(xì)描沭以下實施例說明來本發(fā)明的各方面內(nèi)容，但是，絕不能將它們理解成是對本發(fā)明范圍的限定。實施例1實施例1中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑(鹽酸納曲酮)的制備是用阻止拮抗劑釋放的包衣包裹納曲酮顆粒。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>成分單位含量(mg)總重84.0*:在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法1.制備溶液將鹽酸納曲酮溶于純水。溶解后，加入0padry白，攪拌，直至得到均勻的分散系。2.藥物加載用流化床包衣機(jī)將以上分散系包裹在糖粒上。3.包衣將Opadry白加入純水，制備成包衣溶液，用流化床包衣機(jī)將其包裹在含有鹽酸納曲酮的糖粒上。4.緩釋包衣將EudragitRS30D，檸檬酸三乙酯，滑石粉和純水混合，制備成緩釋包衣溶液，用流化床包衣機(jī)將其包裹在含有鹽酸納曲酮的包衣糖粒上。5.外包衣將Opadry白加入純水，制備成第二包衣溶液，用流化床包衣機(jī)將其包裹在帶有緩釋包衣的鹽酸納曲酮顆粒上。藥粒在45。C固化48小時左右。6.固化實施例2實施例2中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑鹽酸納曲酮被制成含有鹽酸納曲酮的顆粒。將該顆粒分散在可基本上阻止該拮抗劑釋放的基質(zhì)中。配方成分單位含量(mg)鹽酸納曲酮5.0磷酸氫鈣50.0聚(DI-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA)麗約100，00012.0乙酸乙酯總重70.0^用作PLGA聚合物的載體。方法1.制備溶液2.造粒將PLGA攪拌溶于乙酸乙酯。將鹽酸納曲酮和磷酸氫鈣加入流化床包衣機(jī)中，通過噴涂以上溶液進(jìn)行?；?。29實施例3實施例3中，基本不可釋放形式的阿片樣劑拮抗劑鹽酸納曲酮被制成鹽酸納曲酮擠塑顆粒。配方成分單位含量(mg)鹽酸納曲酮5.0ErdragitRSPO180.0硬脂醇55.0總重240.0方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機(jī)。2.混合在雙壁攪拌機(jī)中混合鹽酸納曲酮，Eudagit和研磨后的硬脂醇。3.擠塑將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機(jī)中，將形成的擠出條收集在傳送帶上。4.冷卻在傳送帶上讓擠出條冷卻。5.顆粒化用造粒機(jī)將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒實施例4含鹽酸納曲酮粒子的二酒石酸氫可酮控釋片劑成分單位含量(mg)二酒石酸氫可酮30.0硬脂醇44.0無水磷酸氫鈣(粉末)62.0微晶纖維素62.0甘油二十二烷酸酯20.0鹽酸納曲酮粒子(實施例1)84.030<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>成分單位含量(mg)純水34.O(f總重215.00*在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法1.制備溶液將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機(jī)，并用以上溶液包裹3.研磨將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。4.干燥如果水分過高，則對顆粒進(jìn)行干燥5.包蠟熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻在流化床干燥機(jī)內(nèi)讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。流8.混合將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮粒子(實鵬例1)混合。9.壓片用壓片機(jī)將所得顆粒壓成片劑。10.包衣將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上實施例7含鹽酸納曲酮顆粒的鹽酸羥考酮控釋片劑成分單位含量(mg)鹽酸羥考酮20.0噴霧干燥的乳糖59.25聚乙烯吡咯垸酮5.00EudragitRS30D(干重)10.00甘油三乙酸酯2.00硬脂醇25.00滑石粉2.5033成分單位含量(mg)硬脂酸鎂1.25鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)70.00Opadry粉紅6.00純水34.OCT總重201.00*:在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化1.2.3.4.5.6.7.8.9.10制備溶液造粒鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒研磨干燥包蠟冷卻研磨混合壓片包衣機(jī)，并用以上溶液包裹將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。如果水分過高，則對顆粒進(jìn)行干燥熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。在流化床干燥機(jī)內(nèi)讓包蠟后的顆粒冷卻。將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)混合。用壓片機(jī)將所得顆粒壓成片劑。將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上實施例8含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊成分單位含量(mg)鹽酸氫嗎啡酮12.0EudragitRSPO76.5乙基纖維素4.5硬脂醇27.0鹽酸納曲酮顆粒(實施例3)240.0成分單位含量(mg)硬明膠膠囊V總重360.0方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機(jī)。2.混合在雙壁攪拌機(jī)中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機(jī)，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機(jī)將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和240mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例3)裝入硬明教膠囊。實施例9含鹽酸納曲酮擠塑粒子的二酒石酸氫可酮控釋片劑成分單位含量(mg)二酒石酸氫可酮30.0硬脂醇44.0無水磷酸氫鈣(粉末)62.0微晶纖維素62.0甘油二十二烷酸酯20.0鹽酸納曲酮粒子(實施例1)84.0硬脂酸鎂2.00padry紅10.0純水56.7*總重314*:在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法351.研磨將硬脂醇片通過振動研磨機(jī)。2.混合在雙壁攪拌機(jī)中混合二酒石酸氫可酮，研磨后的硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機(jī)，將擠出物收集在傳送帶上。4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.研磨用振動研磨機(jī)研磨冷卻后的擠出物。6.混合混合研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮粒子(實施例1)和硬脂酸鎂7.壓片用壓片機(jī)將以上顆粒壓制成片劑8.包衣將0padry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，用其包裹片芯。實施例10含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的二酒石酸氫可酮控釋片劑成分單位含量(mg)二酒石酸氫可酮30.0硬脂醇44.0無水磷酸氫鈣(粉末)62.0微晶纖維素62.0甘油二十二烷酸酯20.0鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)70.0硬脂酸鎂2.0Opadry紅10.0純水56.7*總重300.5*:在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份方法1.研磨2.混合將硬脂醇片通過振動研磨機(jī)。在雙壁攪拌機(jī)中混合二酒石酸氫可酮，研磨后的硬脂醇，無水磷酸氫鈣，微晶纖維素和甘油二十二烷酸酯。連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機(jī)，將擠出物收集在傳送帶上3.擠塑4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。36用振動研磨機(jī)研磨冷卻后的擠出物。5.研磨6.混合7.壓片8.包衣實施例11含鹽酸納曲酮粒子的鹽酸羥考酮控釋片劑混合研磨后的擠出物，鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)和硬脂酸,用壓片機(jī)將以上顆粒壓制成片劑將0padry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，用其包裹片芯。成分單位含量(mg)鹽酸羥考酮20.0噴霧干燥的乳糖58.75聚乙烯吡咯垸酮5.00EudragitRS30D(干重)10.00甘油三乙酸酯2.00硬脂醇25.00滑石粉2.50硬脂酸鎂1.25鹽酸納曲酮粒子(實施例1)84.00Opadry粉紅6.00純水34.OCT總重215.00*在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法1.制備溶液將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機(jī)，并用以上溶液包裹3.研磨將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。4.干燥如果水分過高，則對顆粒進(jìn)行干燥5.包蠟熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻在流化床干燥機(jī)內(nèi)讓包蠟后的顆粒冷卻。7.研磨將冷卻后的包蠟顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。37]8.混合將研磨后的包蠟顆粒，滑石粉，硬脂酸鎂和鹽酸納曲酮粒子(實施例1)混合。9.壓片用壓片機(jī)將所得顆粒壓成片劑。10.包衣將Opadry分散在純水中，制備成包衣膜溶液，然后包裹在片芯上實施例12含鹽酸納曲酮顆粒的鹽酸羥考酮控釋片劑成分單位含量(mg)鹽酸羥考酮20.0噴霧干燥的乳糖58.75聚乙烯吡咯垸酮5.00EudragitRS30D(干重)10.00甘油三乙酸酯2.00硬脂醇25.00滑石粉2.50硬脂酸鎂1.25鹽酸納曲酮顆粒(實施例2)70.00Opadry粉紅6.00純水34.OCT總重201.00*在產(chǎn)品中保留下來的僅為殘留水份。方法1.制備溶液將甘油三乙酸酯與Eudragit混合，使之塑化2.造粒將鹽酸羥可酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮加入流化床造粒機(jī)，并用以上溶液包裹3.研磨將所得顆粒通過旋轉(zhuǎn)葉輪式研磨機(jī)。4.干燥如果水分過高，則對顆粒進(jìn)行干燥5.包蠟熔化硬脂醇，將其包在以上顆粒上，同時攪拌。6.冷卻在流化床干燥機(jī)內(nèi)讓包蠟后的顆粒冷卻。38施以上納絡(luò)酮顆粒的直徑約為0.5-2mm。帶有非可釋包衣的納絡(luò)酮顆?？梢匀缦轮苽湓陬w粒上噴涂含有纖維素聚合物或既不溶于水也不能為納絡(luò)酮透過的丙烯酸類聚合物的包衣組合物。合適的顆粒包括包含納絡(luò)酮的各種顆粒。可以將納絡(luò)酮溶解成溶液，然后噴涂到惰性顆?；蛄Ｗ由?，制備成所述顆粒。較好的是，包衣組合物包含Eudmgit⑧RS，其形式可以是水性懸浮液，并可以與增塑劑混合，所述增塑劑例如乙酰檸檬酸三乙酯和/或乙酰檸檬酸三丁酯。實施例15治療疼痛的方法本發(fā)明口服劑型可用于治療疼痛?？诜┬椭锌砂诜行Я康陌⑵瑯蛹觿┖突静豢舍尫判问降陌⑵瑯觿┺卓箘？诜瑱C(jī)口服并與患者胃腸液接觸時，阿片樣激動劑從劑型中釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。而阿片樣劑拮抗劑則因被制成基本不可釋放形式，在通過胃腸道系統(tǒng)的過程中基本上不釋放。較好的是，基本不可釋放形式的拮抗劑能夠耐受用來對付結(jié)腸運輸遲滯的瀉藥(礦物油)或胃酸缺乏狀態(tài)。遵醫(yī)囑服用本發(fā)明口服劑型而不進(jìn)行破壞(例如機(jī)械攪拌，加熱或溶劑溶解)的患者在給藥間期內(nèi)的任何時候都不會吸收到其量足可降低或抵消了阿片樣激動劑鎮(zhèn)痛效果的阿片樣劑拮抗劑。換言之，(當(dāng)以完整形式口服時)所述劑型的阿片樣劑拮抗劑釋放量，胃腸道的吸收量以及在患者體內(nèi)的累積量都不會達(dá)到顯著降低或改變劑型內(nèi)阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛效果。實施例16避免阿片樣激動劑濫用的方法本發(fā)明口服劑型可用于避免濫用其中的阿片樣激動劑。所述口服劑型含有阿片樣激動劑和阿片樣劑拮抗劑。阿片樣劑拮抗劑在劑型中的形式使之在消化過程中基本上不可釋放。這樣，當(dāng)所述口服劑型按照預(yù)定，完整地通過口服進(jìn)入胃腸道，所述拮抗劑基本上不會釋放到胃腸系統(tǒng)中。但是，如果該口服劑型被破壞，例如機(jī)械攪拌(碾壓，剪切，研磨)，加熱(例如加熱到45t:以上，尤其是45-5(rC)，或以溶劑溶解(加熱或不加熱)成溶液，所述劑型就會受到阿片樣劑拮抗劑的影響，即阿片樣劑變得可被吸收而鈍化阿片樣劑的效果。這樣，當(dāng)所述劑型經(jīng)咀嚼、碾壓、加熱或以溶劑溶解后口服、鼻內(nèi)、胃腸外或舌下服用時，阿片樣激動劑的效果至少部分地被阿片樣劑拮抗劑所抑制。實施例17在該項對人試驗中，12名嗎啡依賴者在接受氫可酮速釋片的同時服用0.25-8mg的納曲酮，然后評價他們的突然停藥癥狀。實驗設(shè)計為單盲，單劑量，以安慰劑為對照，逐步加大納曲酮劑量。按照設(shè)計給藥后，在32倍跨度的納曲酮劑量范圍內(nèi)進(jìn)行了濫用趨勢和停藥癥狀的主觀和生理測評。結(jié)果顯示，當(dāng)納曲酮劑為lmg時，與聯(lián)用安慰劑相比，嗎啡依賴40者的嗜激動劑性降低，根據(jù)血漿濃度得出的停藥癥狀分值為最大值50%。實施例18這是一項隨機(jī)，雙盲，以安慰劑為對照的試驗，用于測定12名美沙酮依賴者由速釋納曲酮誘導(dǎo)的停藥癥狀閾值。在試驗過程中，間期分析顯示，0.5mg納曲酮能夠在此類人群中引起停藥癥狀。這些研究提示，在阿片樣劑依賴者中引起停藥癥狀所需的納曲酮劑量為0.25-lmg。實施例19這是一項隨機(jī)，單盲，單劑量，以安慰劑為對照的10路交叉試驗，研究納曲酮對16名正常人因15mg氫可酮所產(chǎn)生心理和生理效應(yīng)的影響。納曲酮的劑量為0.4-12.8mg。此項研究中，O.4mg納曲酮能夠抑制如瞳孔縮小等數(shù)種中樞神經(jīng)介導(dǎo)的氫可酮效應(yīng)。根據(jù)以上結(jié)果，O.25mg以下的劑量對同時給予的激動劑幾乎沒有拮抗作用。實施例17中接受O.25mg納曲酮的實驗者沒有出現(xiàn)停藥癥狀映證了這一點。實施例17，18和19的臨床數(shù)據(jù)提示，可生物利用的O.125mg速釋納曲酮(或控釋劑型迅速釋放的相同量)不會顯著影響鎮(zhèn)痛效果，但是可生物利用藥物的更大量突然釋放(0.25mg或以上)則有影響。以上臨床數(shù)據(jù)顯示，本實施例中，阿片樣劑基質(zhì)中的納曲酮含量為納曲酮/氫可酮重量比為1:15至1:30，破壞后與完整時的釋放速度之比至少為4:1?；蛘呖梢哉f，完整劑型的納曲酮釋放量低于0.25mg，壓碎后的納曲酮釋放量則等于或高于0.25mg。實施例20鹽酸納曲酮粒子配方<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>粒子的制備方法1.將鹽酸納曲酮和Opadry透明溶于水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)用Wurster噴頭將藥物溶液噴涂到non-pareil粒子上。2.將EudragitL30D，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將所得分散液噴涂到含藥粒子上。3.將EudragitRS30D，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將所得分散液噴涂到粒子上。4.將Opadry透明溶于水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將該溶液噴涂到粒子上。5.粒子在6(TC固化24小時。溶出方法1.設(shè)備USPII型(槳)溶解儀，75rpm，37°C2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質(zhì)SGF，1小時/然后，SIF分析方法高效液相層析結(jié)果與討論粒子(108mg)的溶出試驗結(jié)果如下42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>*:為了封閉MSCR粒子，納曲酮粒子需用Opadry藍(lán)作為實施例22步驟4中的密封包衣。制備方法1.將聚乙烯吡咯烷酮和EudragitRS30D溶于水中。將硫酸嗎啡與乳糖混合。2.將粒子加入Rotor加工機(jī)中。將藥物粉末混合物和粘合劑溶液噴涂到粒子上。3.在Rotor加工機(jī)中對以上粒子進(jìn)行包衣。4.將EudragitRS30D，RL30D，檸檬酸三乙酯，滑石粉和檸檬酸三乙酯分散在水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)，用Wurster噴頭對以上粒子進(jìn)行包衣。5.讓粒子固化(MSCR粒子)。6.將等量的MSCR粒子與納曲酮粒子混合，裝入硬明膠膠囊。實施例23鹽酸納曲酮擠塑顆粒配方<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>方法1.研磨2.混合和3.擠塑4.冷卻5.造茅立6.篩選溶出方法1.設(shè)備USPII型(槳)溶解儀，75rpm，37°C2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質(zhì)SGF，1小時/然后，SIF4.分析方法高效液相層析結(jié)果與討論時間(hr)1248122436平均溶出率(%)1.32.62.93.64.05.26.2模擬破壞過程用研缽和研杵將納曲酮顆粒磨成粉末，然后用于溶出試驗。溶出方法-同前所述結(jié)果時間(hr)1平均溶出率(%)33.5因此，完整顆粒的1小時釋放量是O.026mg，碎后的則是0.67mg。碎顆粒與完整顆粒的釋放量之比大于4:1。見圖2。實施例24鹽酸納曲酮擠塑顆粒配方將硬脂醇片通過磨機(jī)。在雙壁攪拌機(jī)中混合鹽酸納曲酮，Eudragit，研磨后的硬脂醇，硬脂酸BHT。將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機(jī)中，將擠出物收集在傳送帶上。讓傳送帶上的擠出物冷卻。用造粒機(jī)將冷卻后的擠出物切割成lmm的顆粒。篩選并收集所需大小的顆粒。46鈣成分單位含量(mg)鹽酸納曲酮2.0EudragitRSP096.0硬脂醇22.0磷酸氫鈣6.0丁基化羥基甲苯(BHT)1.0總重127.0方法1.研磨2.混合將硬脂醇片通過磨機(jī)。在雙壁攪拌機(jī)中混合鹽酸納曲酮，Eudragit，研磨后的硬脂醇，磷酸氫禾口BHT。將以上混合物連續(xù)送入雙螺桿擠塑機(jī)中，將擠出物收集在傳送帶上。讓傳送帶上的擠出物冷卻。用造粒機(jī)將冷卻后的擠出物切割成1mm的顆粒。篩選并收集所需大小的顆粒。3.擠塑4.冷卻5.造粒6.篩選溶出方法1.設(shè)備USPII型(槳)溶解儀，75rpm，37t:2.采樣時間:1，2，4，8，12，24，363.介質(zhì)SGF，1小時/然后，SIF4.分析方法高效液相層析結(jié)果與討論時間(hr)1248122436平均溶出率(%)3.15.98.912.214.719.924.6模擬破壞過程用研缽和研杵將納曲酮顆粒磨成粉末，以備用于溶出試驗c溶出方法-同前所述結(jié)果47時間(hr)1平均溶出率(%)36.4因此，完整顆粒的1小時釋放量是O.062mg，壓碎后的則是0.728mg。壓碎與完整顆粒的釋放量之比大于4:1。見圖24。實施例25含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊成分單位含量(mg)鹽酸氫嗎啡酮12.0EudragitRSPO76.5乙基纖維素4.5硬脂醇27.0鹽酸納曲酮顆粒(實施例23)121.0硬明膠膠囊V總重241.0方法1.研磨將硬脂醇片通過沖擊研磨機(jī)。2.混合在雙壁攪拌機(jī)中混合鹽酸氫嗎啡酮，Eudragit，乙基纖維素和研磨后的硬脂醇。3.擠塑連續(xù)地將以上混合物送入雙螺桿擠塑機(jī)，將擠出物收集在傳送帶上4.冷卻讓傳送帶上的擠出物冷卻。5.造粒用造粒機(jī)將冷卻后的擠出條切割成顆粒。6.過篩篩選所需大小的顆粒7.裝膠囊將120mg鹽酸氫嗎啡酮擠塑顆粒和121mg鹽酸納曲酮顆粒(實施例23)裝入硬明教膠囊。實施例26含鹽酸納曲酮擠塑顆粒的鹽酸氫嗎啡酮控釋膠囊48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>成份單位含量(mgr滑石粉0.2水步驟2:密封包衣0padry透明(羥丙甲基纖維素)5.0水步驟3:緩釋包衣EudragitRS30D(無水)17.63檸檬酸三丁酯3.53Tween800.04滑石粉8.81水(在制備過程中蒸發(fā))步驟4:密封包衣Opadry透明(羥丙甲基纖維素)5.0水總重(干重)140粒子的制備方法1.將鹽酸納曲酮和HPMC溶于水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)用Wurster噴頭將藥物溶液噴涂到non-pareil粒子上。2.將EudragitL，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將所得分散液噴涂到含藥粒子上。3.將EudragitRS，檸檬酸三丁酯和滑石粉分散在水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將所得分散液噴涂到粒子上。4.將HPMC溶于水中。在流化床包衣機(jī)內(nèi)將該溶液噴涂到粒子上。5.粒子在6(TC固化24小時。溶出方法1.設(shè)備USPII型(槳)溶解儀，75rpm，37°C2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質(zhì)SGF，1小時/然后，SIF50分析方法高效液相層析結(jié)果與討論完整粒子的納曲酮溶出率時間(hr)148122436平均溶出率(%)2245633碎后粒子的納曲酮溶出率時間(hr)1平均溶出率(%)100配方27B:0xy/NX控釋片劑成份單位含量(mgr歩驟1:造粒鹽酸羥可酮10.0噴霧干燥乳糖69.25聚乙烯吡咯垸酮5.0EudragitRS30D(無水)10.0甘油三乙酸酯2.0硬脂醇25.0滑石粉2.5鎂1.25歩驟2:組合物片劑OxyContin顆粒(如前所述)125納曲酮控釋顆粒(配方27A)140制備方法1.用流化床造粒機(jī)，將Eudragit/甘油三乙酸酯分散液噴涂到鹽酸羥考酮，噴霧干燥乳糖和聚乙烯吡咯烷酮上。5147/47頁2.放出顆粒，通過磨機(jī)。3.熔化硬脂醇，用磨機(jī)將其加入研磨后顆粒中。讓顆粒冷卻。4.將冷卻后的顆粒通過磨機(jī)。5.用混合機(jī)加入滑石粉和硬脂酸鎂作為潤滑劑。6.將納曲酮粒子與以上所得顆?；旌?，壓成片劑。溶出方法1.設(shè)備USPII型(槳)溶解儀，50rpm，37°C2.采樣時間1，2，4，8，12，24，363.介質(zhì)900mlp朋.5的磷酸鹽緩沖液4.分析方法高效液相層析Oxy/NX控釋片劑的溶出結(jié)果如下完整粒子的納曲酮溶出率時間(hr)148122436平均溶出率(%)139152536破壞后粒子的納曲酮溶出率時間(hr)1平均溶出率(%)9權(quán)利要求一種口服劑型，它包含(a)阿片樣激動劑；和(b)經(jīng)口服可生物利用的阿片樣劑拮抗劑，其含量足以干擾所述阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛作用；其中，所述拮抗劑為多顆粒形式，所述多顆粒的形式為(i)外包所述拮抗劑再包疏水性物質(zhì)的惰性珠粒，或(ii)包含所述拮抗劑和疏水性物質(zhì)的造粒產(chǎn)物；并且其中，當(dāng)所述劑型被完整服用時，所述阿片樣劑拮抗劑不改變所述阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛作用，但在所述劑型破壞后服用時，所述阿片樣劑拮抗劑干擾所述阿片樣激動劑的鎮(zhèn)痛作用。2.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37°C(900ml介質(zhì)模擬胃液中1小時，然后是模擬腸液)體外溶出試驗測定，完整的該劑型在36小時后釋放24.6wt^所述拮抗劑。3.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37°C(900ml介質(zhì)模擬胃液中1小時，然后是模擬腸液)體外溶出試驗測定，完整的該劑型在36小時后釋放10wt^所述拮抗劑。4.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37°C(900ml介質(zhì)模擬胃液中1小時，然后是模擬腸液)體外溶出試驗測定，完整的該劑型在36小時后釋放6.2wt^所述拮抗劑。5.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37t:，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4:l或以上。6.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37t:，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4:l或以上。7.如權(quán)利要求6所述的劑型，所述多顆粒的形式為外包所述拮抗劑再包疏水性物質(zhì)的惰性珠粒。8.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37t:，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，完整劑型的拮抗劑含量與該完整劑型的1小時拮抗劑釋放量之比為4:l或以上。9.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37t:，900ml模擬胃液中1小時溶出試驗測定，該劑型完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量低于0.25mg納曲酮生物當(dāng)量，破壞后的該釋放量則等于或高于0.25mg納曲酮生物當(dāng)量。10.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述拮抗劑是納曲酮，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37°C，900ml模擬胃液中1小時溶出試驗測定，該劑型完整時的1小時納曲酮釋放量低于0.25mg，破壞后的該釋放量則等于或高于0.25mg11.如權(quán)利要求1所述的劑型，口服后1小時，完整劑型的所述拮抗劑的釋放率不超過25%，所述劑型提供鎮(zhèn)痛作用，所釋放的拮抗劑不影響鎮(zhèn)痛效果。12.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述多顆粒的形式為包含所述拮抗劑和疏水性物質(zhì)的造粒產(chǎn)物。13.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述多顆粒的形式為外包所述拮抗劑再包疏水性物質(zhì)的惰性珠粒。14.如權(quán)利要求5-8中任一項所述的口服劑型，所述比例是IO:l或以上。15.如權(quán)利要求10所述的口服劑型，所述完整劑型1小時釋放至少0.025mg納曲酮。16.如權(quán)利要求5-8或11-13中任一項所述的口服劑型，所述完整劑型1小時提供至少0.025mg納曲酮生物當(dāng)量的拮抗劑。17.如權(quán)利要求9所述的口服劑型，所述破壞后劑型1小時釋放0.5mg或更高納曲酮生物當(dāng)量的拮抗劑。18.如權(quán)利要求9或17所述的口服劑型，所述完整劑型1小時釋放0.125mg或以下納曲酮生物當(dāng)量的拮抗劑。19.如權(quán)利要求IO所述的口服劑型，所述破壞后劑型1小時釋放的拮抗劑量是O.5mg或更高納曲酮。20.如權(quán)利要求IO或19所述的口服劑型，所述完整劑型1小時釋放的拮抗劑量是0.125mg或以下納曲酮生。21.如權(quán)利要求5-13中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑選自嗎啡，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，可待因，左啡喏，哌替啶，美沙酮，羥嗎啡酮，丁丙諾啡，芬它尼及其衍生物，地匹哌酮，海洛因，曲馬朵，埃托啡，二氫埃托啡，布托諾啡，各自的藥用鹽，和它們的混合物。22.如權(quán)利要求5-9或ll-13中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑選自納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)佐辛，左洛啡烷，各自的藥用鹽，和它們的混合物。23.如權(quán)利要求7、12或13中任一項所述的口服劑型，所述物質(zhì)包括在胃腸道內(nèi)不溶解，且不能被包衣內(nèi)阿片樣劑拮抗劑透過的纖維素類聚合物或丙烯酸類聚合物。24.如權(quán)利要求4-13中任一項所述的口服劑型，所述劑型持續(xù)釋放阿片樣劑激動劑。25.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑是嗎啡或其藥用鹽。26.如權(quán)利要求25所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑是納曲酮或其藥用鹽。27.如權(quán)利要求7、12或13中任一項所述的口服劑型，所述多顆粒分散在含有所述阿片樣激動劑的基質(zhì)中。28.如權(quán)利要求12或13所述的口服劑型，所述多顆粒與所述阿片樣激動劑包含在同一膠囊中。29.如權(quán)利要求12所述的口服劑型，所述多顆粒的形式為顆粒。30.如權(quán)利要求29所述的口服劑型，所述顆粒分散在含有所述阿片樣激動劑的基質(zhì)中。31.如權(quán)利要求29所述的口服劑型，所述顆粒與所述阿片樣激動劑包含在同一膠囊中。32.如權(quán)利要求5-13中任一項所述的口服劑型，所述的破壞為碾壓。33.根據(jù)權(quán)利要求24所述的口服劑型，所述破壞是以實現(xiàn)所述激動劑速釋為目的的手段。34.如權(quán)利要求5-13中任一項所述的口服劑型，所述破壞以非正當(dāng)使用所述激動劑為目的。35.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑是納曲酮或其藥用鹽。36.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑是羥考酮，可待因，氫可酮，氫嗎啡酮，左啡喏，哌替啶，美沙酮，嗎啡，各自的藥用鹽，或它們的混合物。37.如權(quán)利要求36所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑是鹽酸羥考酮。38.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，其中納曲酮的形式是造粒產(chǎn)物。39.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，其中納曲酮的形式是包衣粒子。40.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮36小時體內(nèi)釋放率低于15wt%。41.如權(quán)利要求40所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮36小時體內(nèi)釋放率低于8wt%。42.如權(quán)利要求33所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮36小時體內(nèi)釋放率低于lwt%。43.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮l小時體內(nèi)釋放率低于3wt^。44.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮1小時體內(nèi)釋放率低于1.Owt%。45.如權(quán)利要求35所述的口服劑型，所述劑型的納曲酮1小時體內(nèi)釋放率低于0.5wt%。46.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，所述激動劑和拮抗劑至少部分相互間雜。47.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑是羥考酮，可待因，氫可酮，氫嗎啡酮，左啡喏，哌替啶，美沙酮，嗎啡，各自的藥用鹽，或它們的混合物。48.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，至少部分所述拮抗劑包含在基質(zhì)中。49.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，至少部分所述拮抗劑包含在包衣粒子中。50.權(quán)利要求1-15和37中任一項所述口服劑型用于制作治療疼痛的藥物的用途。51.如權(quán)利要求2-4中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑激動劑選自阿芬他尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，苯腈米特，丁丙諾啡，布托諾啡，氯尼他秦，可待因，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，埃托啡，二氫埃托啡，芬太尼，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他芬，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，納布啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，proph印tazine，二甲哌替啶，丙哌利定，右丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬朵，各自的藥用鹽，各自的立體異構(gòu)體、醚、酯，以及它們的混合物。52.如權(quán)利要求2-4中任一項所述的口服劑型，所述阿片樣劑拮抗劑選自納曲酮，納洛酮，納美芬，環(huán)佐辛，左洛啡烷，各自的藥用鹽，各自的立體異構(gòu)體、醚、酯，以及它們的混合物。53.如權(quán)利要求2-4中任一項所述的口服劑型，其中，阿片樣劑激動劑與阿片樣劑拮抗劑之比約為i:i至50:i。54.如權(quán)利要求1所述的劑型，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在/4頁37°C(900ml介質(zhì)模擬胃液中1小時，然后是模擬腸液)體外溶出試驗測定，完整的該劑型在36小時后釋放36wt^所述拮抗劑。55.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述疏水性物質(zhì)將所述阿片樣劑激動劑與所述阿片樣劑拮抗劑隔開。全文摘要一種口服劑型，它包含(i)可釋放形式的阿片樣激動劑和(ii)完整服用時基本不可釋放而隱含的阿片樣劑拮抗劑，根據(jù)用USPII型(槳)溶解儀以75rpm轉(zhuǎn)速在37℃，900ml模擬胃液中1小時體外溶出試驗測定，該口服劑型被破壞后與完整時的1小時阿片樣劑拮抗劑釋放量之比為4∶1或以上，所述激動劑和拮抗劑交替且非分離地分處于兩層中。文檔編號A61K9/22GK101703777SQ20091020807公開日2010年5月12日申請日期2001年2月8日優(yōu)先權(quán)日2000年2月8日發(fā)明者B·奧什拉克,C·賴特,J·D·哈多克斯申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司