專利名稱：一種合成鹽酸奈福泮的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸奈福泮，具體地，是一種合成鹽酸奈福泮的新方法。鹽酸奈福泮，化學(xué)名稱5-甲基-1-苯丙基-3，4，5，6-四氫_1Η_2，5_氧氮苯辛因鹽酸鹽，是一種新型的鎮(zhèn)痛藥，其不具有非留體類抗炎藥的特性，亦非阿片類受體激動(dòng)劑， 肌注20mg相當(dāng)于12mg嗎啡效應(yīng)，而對(duì)循環(huán)系統(tǒng)無(wú)抑制作用，對(duì)呼吸的抑制作用亦較輕，并且無(wú)耐受性和成癮性，因此在臨床上具有廣泛的應(yīng)用，對(duì)于術(shù)后止痛、癌痛、急性外傷痛、急性胃炎疼痛、膽道蛔蟲癥等引起的內(nèi)臟平滑肌絞痛等中重度疼痛均有很好的療效。目前制備鹽酸奈福泮的方法主要是采用硼氫化鉀在弱酸性條件下對(duì)鹽酸奈福泮中間體氯化物進(jìn)行還原，即先在適當(dāng)溶劑中加入硼氫化鉀后再加入少量醋酸，然后加入氯化液與醋酸的混合液，但是該反應(yīng)中由于中間體氯化物的兩個(gè)羰基的反應(yīng)活性不同，要求還原的標(biāo)準(zhǔn)也不同(一個(gè)還原成羧基，一個(gè)直接還原成烷基)，如何使不同的羰基發(fā)生正確的還原反應(yīng)十分不易控制，因此該反應(yīng)對(duì)于中間體氯化物的還原并不徹底，鹽酸奈福泮的收率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種經(jīng)濟(jì)高效的合成鹽酸奈福泮的新方法，該方法能夠徹底還原反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的中間體氯化物，因此大大提高了鹽酸奈福泮的純度和收率。上述目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的以鄰苯甲酰苯甲酸(BB酸)為主要原料，先后經(jīng)過(guò)酰氯反應(yīng)、胺化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、 還原水解反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)以及中和反應(yīng)，最后精制得到鹽酸奈福泮，其中的還原反應(yīng)通過(guò)分步多次加入不同還原劑的方式使得中間體氯化物的還原效果更為徹底，顯著提高了鹽酸奈福泮的純度和收率。本發(fā)明的具體合成路線如下(1)酰氯反應(yīng)將鄰苯甲酰苯甲酸(BB酸)與酰氯試劑在溶劑存在的條件下于30°C 40°C的條件下攪拌反應(yīng)12-24小時(shí)，分出上層清液得到酰氯液A，反應(yīng)式如下 優(yōu)選，酰氯試劑三氯化磷、氯化亞砜、光氣、固體光氣或者五氯化磷；更優(yōu)選酰氯試劑三氯化磷
背景技術(shù)：
⑵胺化反應(yīng)將酰氯液A與胺化劑(N-甲基乙醇胺)、催化劑(三乙胺)和溶劑在不高于30°C 的條件下胺化反應(yīng)8 10小時(shí)，得到胺化液B ；反應(yīng)式如下其中，反應(yīng)過(guò)程中注意控制pH值在8左右以防止三乙胺揮發(fā)；(3)氯化反應(yīng)將胺化液B與氯化劑在55°C 65°C進(jìn)行氯化反應(yīng)2小時(shí)，得到氯化液C ；反應(yīng)式
如下優(yōu)選，酰氯試劑三氯化磷、氯化亞砜、光氣、固體光氣或者五氯化磷；更優(yōu)選酰氯試
劑三氯化磷。優(yōu)選，氯化液C冷卻后采用水、氫氧化鈉稀溶液清洗；(4)還原水解還原水解包括還原過(guò)程與水解過(guò)程兩個(gè)步驟A.還原過(guò)程①先在反應(yīng)容器中加入還原劑；所述還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉；②以還原劑質(zhì)量計(jì)，再加入15% 25%的醋酸與溶劑的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1 1)；優(yōu)選，所述溶劑為二氯乙烷；③以還原劑質(zhì)量計(jì)，然后滴加45% 65%的氯化液C進(jìn)行預(yù)還原；④以還原劑質(zhì)量計(jì)，再加入10% 20%的醋酸與溶劑的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1 1)，以使硼氫化鉀的還原性能達(dá)到最佳狀態(tài)；優(yōu)選，所述溶劑為二氯乙烷；⑤以還原劑質(zhì)量計(jì)，最后滴加入45% 65%的氯化液C與醋酸的混合液(氯化液 C與醋酸的質(zhì)量比為1 1)進(jìn)行終還原；B.水解過(guò)程加入水或氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)18 22小時(shí)；分離得到有機(jī)層D.其中，還原水解過(guò)程的反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種合成鹽酸奈福泮的方法，包括以鄰苯甲酰苯甲酸(BB酸)為主要原料，先后經(jīng)過(guò)酰氯反應(yīng)、胺化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、還原水解反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)以及中和反應(yīng)，最后精制得到鹽酸奈福泮，其特征在于所述還原水解反應(yīng)中的還原過(guò)程為①先在反應(yīng)容器中加入還原劑；所述還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉；②以還原劑質(zhì)量計(jì)，再加入15% 25%的醋酸與溶劑的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1 1)；優(yōu)選，所述溶劑為二氯乙烷；③以還原劑質(zhì)量計(jì)，然后滴加45% 65%的氯化反應(yīng)得到的氯化液C進(jìn)行預(yù)還原；④以還原劑質(zhì)量計(jì)，再加入10% 20%的醋酸與溶劑的混合液(醋酸與溶劑的質(zhì)量比為1 1)，以使硼氫化鉀的還原性能達(dá)到最佳狀態(tài)；優(yōu)選，所述溶劑為二氯乙烷；⑤以還原劑質(zhì)量計(jì)，最后滴加入45% 65%的氯化反應(yīng)得到的氯化液C與醋酸的混合液(氯化液C與醋酸的質(zhì)量比為1 1)進(jìn)行終還原。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于還原水解反應(yīng)中的水解過(guò)程采用水或氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)18 22小時(shí)，分離得到有機(jī)層D。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酰氯反應(yīng)為以鄰苯甲酰苯甲酸(BB酸)為主要原料，在30°C 40°C的條件下，與酰氯試劑三氯化磷反應(yīng)12- 小時(shí)，分出上層清液得到酰氯液A ；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的胺化反應(yīng)為將酰氯液A 與胺化劑(N-甲基乙醇胺)、催化劑(三乙胺)和溶劑在不高于30°C的條件下胺化反應(yīng)8 10小時(shí)，得到胺化液B ；
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的氯化反應(yīng)為將胺化液B 與氯化劑在55°C 65°C進(jìn)行氯化反應(yīng)2小時(shí)，得到氯化液C
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的環(huán)合反應(yīng)為將水解過(guò)程得到的有機(jī)層D與環(huán)合劑氫溴酸，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)6 8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫冷卻使環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物析出，過(guò)濾得到環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物E ；
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述中和反應(yīng)為向環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物E中加入氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，再滴加濃鹽酸，即得到鹽酸奈福泮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于鹽酸奈福泮采用75% 85%的乙醇溶液進(jìn)行精制。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成鹽酸奈福泮的新方法，是以鄰苯甲酰苯甲酸(BB酸)為主要原料，先后經(jīng)過(guò)酰氯反應(yīng)、胺化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、還原水解反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)以及中和反應(yīng)，最后精制得到鹽酸奈福泮，其中的還原反應(yīng)通過(guò)分步多次加入不同還原劑的方式使得中間體氯化物的還原效果更為徹底，顯著提高了鹽酸奈福泮的純度和收率。本發(fā)明的合成鹽酸奈福泮的新方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D267/22GK102363610SQ20111034023
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者劉海 申請(qǐng)人:安徽萬(wàn)和制藥有限公司