專利名稱：：低聚物-阿片樣激動劑偶聯(lián)物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了(除其他方面以外)化學修飾的阿片樣激動劑(opioidagonist)，其擁有超過缺少該化學修飾的阿片樣激動劑的某些優(yōu)勢。本文描述的化學修飾的阿片樣激動劑涉及和/或應用于(除其他以外)藥物開發(fā)、藥物療法、生理學、有機化學和高分子化學領域。
背景技術：
：阿片樣激動劑如嗎啡，已長期用于治療患有疼痛的病人。阿片樣激動劑通過與阿片樣受體(opioidreceptor)的相互作用發(fā)揮它們的止痛和其他藥理學作用，阿片樣受體中，有三種主要類別mu(n)受體、kappa(K)受體和delta(S)受體。大多數(shù)臨床使用的阿片樣激動劑對mil受體來說是相對選擇性的，但阿片樣激動劑通常在其他阿片樣受體上具有激動劑活性(尤其是在增加的濃度下)。用，神經(jīng)遞質例如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素和物質P。藥理學上，阿片樣激動劑代表了用于處理疼痛的試劑的一個重要類別。不幸的是，阿片樣激動劑的使用與濫用的可能性有關。另外，口服施用阿片樣激動劑往往造成顯著的首過代謝。此外，阿片樣激動劑的施用造成顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)介導的影響，如呼吸減慢，它可以導致死亡。因此，減少這些或其他特征中的任一種將提高它們作為治療藥物的可取性，本發(fā)明設法通過提供(除其他方面以外)水溶性非肽低聚物與阿片樣激動劑的偶聯(lián)物來解決本領域的這些和其他需要。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所述化合物包含(優(yōu)選地經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所迷化合物包含(優(yōu)選地經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽低聚物的kappa阿片樣激動劑的殘基[其中，應理解，kappa阿片樣激動劑(i)在相同的哺乳動物物種中擇優(yōu)地選擇kappa阿片樣受體，而非mu阿片樣受體和delta阿片樣受體，且(ii)將對kappa受體具有激動劑活性。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所迷化合物包含(優(yōu)選地經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合)共價連接于水溶性非肽低聚物的mu阿片樣激動劑的殘基[其中，應理解，kappa阿片樣激動劑(i)在相同的哺乳動物物種中擇優(yōu)地選擇mu阿片樣受體，而非kappa阿片樣受體和delta阿片樣受體，且(ii)將對mu受體具有激動劑活性j。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所述化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基，其中所述阿片樣激動劑具有下式所包含的結構發(fā)明概述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中:Ri是H或有機基[如甲基、乙基和-C(0)CH3；R2是H或OH;W是H或有機基；R"是H或有機基；虛線("一")表示可選的雙鍵；f是o(氧)或S;并且R5選自由-!-、？、/h和^，(不考慮立體化學)組成的組，其中R6是有機基[包括C(0)CH31。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所述化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基，其中所述阿片樣激動劑選自由阿西馬朵林(asimadoHne)、布馬佐辛、依那朵林(enadoline)、乙基氯代環(huán)喳星(ethylketocyclazocine)、GR89，696、ICI204448、ICI197067、PD117，302、納布啡、噴他佐辛、夸達佐辛(quadazocine)(WIN44，441-3)、salvinorinA、螺朵林(spiradoline)、TRK誦820、U50488和U69593組成的組。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種組合物，所迷組合物包括(i)化合物，其包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基；以及(ii)可選擇地，藥學上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種劑型，所迷劑型包括包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括把水溶性非肽低聚物共價連接于阿片樣激動劑。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所迷方法包括施用包含經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括結合(例如，選擇性地結合)imi阿片樣受體，其中所迷結合通過施用包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物來實現(xiàn)。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括結合(例如，選擇性地結合)mu阿片樣受體，其中所述結合通過向哺乳動物患者施用有效量的包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物來實現(xiàn)。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括結合(例如，選擇性地結合)kappa阿片樣受體，其中所述結合通過施用包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物來實現(xiàn)。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種方法，所述方法包括結合(例如，選擇性地結合)kappa阿片樣受體，其中所述結合通過向哺乳動物患者施用有效量的包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物來實現(xiàn)。當連同以下詳細描述一起閱讀時，本發(fā)明的這些和其他目的、方面、實施方案和特征將變得更加完全地明顯。發(fā)明詳述本說明書中所使用的單數(shù)形式"一(a)"、"一(an)"和"所述(the)"包括多個所指對象，除非上下文中明確地另外指出。在描述和要求保護本發(fā)明時，將根據(jù)以下描述的定義來使用以下的術語。"水溶性非肽低聚物"指室溫下在水中是至少35%(按重量計)可溶的、優(yōu)選超過70%(按重量計)并更優(yōu)選超過95%(按重量計)可溶的低聚物。通常，未過濾的"水溶性"低聚物的含水制劑透射相同溶液過濾后所透射的光量的至少75%、更優(yōu)選至少95%。然而，非常優(yōu)選的是，水溶性低聚物在水中至少95%(按重量計)可溶或完全可溶。關于是"非肽的"，當?shù)途畚锞哂行∮?5%(按重量計)的氨基酸殘基時，該低聚物是非肽的。術語"單體"、"單體亞單元"和"單體單元"本文中可互換使用，并且指聚合物或低聚物的基本結構單元中的一個。在同低聚物的情況中，單一重復的結構單元形成低聚物。在共低聚物的情況中，兩個或更多種結構單元以一方式或隨機地重復以形成低聚物。本發(fā)明使用的優(yōu)選的低聚物是同低聚物。水溶性非肽低聚物通常包含一種或多種單體，它們按順序連接以形成單體鏈。低聚物可由單一單體類型(即為同低聚物)或由兩個或三個單體類型(即為共低聚物)形成。"低聚物"是具有從約2個至約50個單體、優(yōu)選從約2個至約30個單體的分子。低聚物的結構可變。本發(fā)明中使用的具體低聚物包括那些具有諸如直鏈、支鏈或叉狀的多種幾何形狀的低聚物，其在下文中更加詳細地描述。如本文所用，"PEG"或"聚乙二醇"意在包含任何水溶性聚(環(huán)氧乙烷)。除非另外指出，"PEG低聚物，，(也稱為低聚乙二醇)是其中基本所有(且更優(yōu)選所有)單體亞單元是環(huán)氧乙烷亞單元的低聚物。然而，低聚物可含有不同的封端部分或官能團，例如用于偶聯(lián)。通常，本發(fā)明中使用的PEG低聚物將包含以下兩個結構之一"-(CH2CH20)n-"或"-(CH2CH20)D.!CH2CHr"，這是根據(jù)例如在合成轉化期間末端氧是否已經(jīng)被置換。對于PEG低聚物，"n"從約2到50、優(yōu)選從約2到約30變化，并且整個PEG的末端基團和構造可變。當PEG進一步包含用于連接到例如小分子藥物的官能團A時，該官能團共價地連接于PEG低聚物時不會導致形成(i)氧-氧鍵(-O-O-，過氧化物鍵合)或(ii)氮-氧鍵(N-O，O-N)。"封端基團"通常是連接于PEG低聚物的末端氧的無反應性含碳基團。示例性封端基團包括Cw烷基(諸如甲基、乙基和爺基)，以及芳基、雜芳基、環(huán)、雜環(huán)以及類似基團。就本發(fā)明而言，優(yōu)選的封端基團具有相對低的分子量，諸如曱基或乙基。封端基團還可包含可檢測的標記物。這種標記物包括但不限于熒光劑、化學發(fā)光劑、酶標記中使用的部分、比色標記物(例如染料)、金屬離子和放射性部分。涉及低聚物的幾何形狀或總體結構時，"支鏈"指具有代表不同的"臂"的兩個或更多個聚合物的低聚物，所述"臂"從一個支化點延伸。涉及低聚物的幾何形狀或總體結構時，"叉狀"指具有從一個支化點延伸的兩個或更多個官能團(通常通過一個或多個原子)的低聚物。"支化點"指包含一個或多個原子的分支點，此處低聚物由直鏈結構分支或分叉成一個或多個額外的臂。術語"反應性的，，或"活化的"指在有機合成的常規(guī)條件下容易地或以實際速率反應的官能團。這不同于不反應或需要強催化劑或不實際的反應條件以便反應的那些基團(即"無反應性"或"惰性"基團)。涉及存在于反應混合物中的分子上的官能團時，"不容易反應，，指在反應混合物中有效產(chǎn)生所需的反應的條件下，基團在很大程度上仍然是完整的。"保護基"是防止或阻斷分子中的特定化學反應官能團在某些反應條件下的反應的部分。保護基將根據(jù)所保護的化學反應基的類型以及所使用的反應條件和分子中額外的反應基或保護基的存在而變化。作為實例，可被保護的官能團包括羧酸基團、氨基、羥基、硫醇基、羰基以及類似官能團。羧酸的代表性保護基包括酯(諸如對甲氧千酯)、酰胺和酰肼；氨基的代表性保護基包括氨基曱酸酯(諸如叔丁氧羰基)和酰胺；幾基的代表性保護基包括醚和酯；硫醇基團的代表性保護基包括硫醚和硫酯；羰基的代表性保護基包括縮醛和縮酮；以及類似的保護基。這種保護基對本領域技術人員來說是公知的，并且描迷于例如T.W.Greene和G.M.Wuts，7V她"/"gOomjw(7/*gaf'cSyw幼esis(有機合成中的保護基)，第三版，Wiley,NewYork,1999及其中所引用的參考文獻。"保護形式"的官能團指具有保護基的官能團。如本文所用，術語"官能團"或其任何同義詞包含其保護形式。"生理學上可裂解的"或"可水解的"或"可降解的"鍵是相對不穩(wěn)定的鍵，其在普通生理條件下與水反應(即水解)。在普通生理條件下，鍵在水中水解的趨勢將不僅依賴于連接兩個中心原子的鍵合的一般類型，還依賴于連接于這些中心原子的取代基。本領域普通技術人員一般可識別這些鍵。合適的水解不穩(wěn)定的或弱的鍵合包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、酰氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽、寡核苷酸、硫酯和碳酸酯。"可酶降解的鍵合"指在普通生理條件下經(jīng)受一種或多種酶降解的鍵合。"穩(wěn)定的"鍵合或鍵指化學部分或鍵，通常指共價鍵，其在水中是基本穩(wěn)定的，即在普通生理條件下，在持續(xù)的一段時間內，不經(jīng)受任何可感知程度的水解。水解穩(wěn)定鍵合的實例包括但不限于以下碳-碳鍵(例如在脂族鏈中)、醚、酰胺、尿烷、胺以及類似的鍵合，一般來說，穩(wěn)定的鍵合是表現(xiàn)出在普通生理條件下水解速率小于約每天1%-2%的鍵合。代表性的化學鍵的水解速率可見于大多數(shù)標準化學教科書。在描述給定組合物中的低聚物的一致性的上下文中，"基本上"或"大體上"指幾乎全部地或完全地，例如某一給定量的95%或更多、更優(yōu)選97%或更多、又更優(yōu)選98%或更多、甚至更優(yōu)逸99%或更高、又再更優(yōu)選99.9%或更多、且最優(yōu)選99,99%或更多。"單分散"指這樣的一種低聚物組合物其中如色譜法或質譜法所確定，該組合物中基本上所有的低聚物具有明確的單一分子量和確定數(shù)量的單體。單分散低聚物組合物在某種意義上是純的，即基本包括具有單一和可確定數(shù)量的單體而不是幾種不同數(shù)量的單體(即具有三個或更多個不同低聚物大小的低聚物組合物)的分子。單分散低聚物組合物具有1.0005或更小的MW/Mn值、且更優(yōu)選1.0000的MW/Mn值。通過擴展，由單分散偶聯(lián)物組成的組合物指，組合物中基本上所有偶聯(lián)物的所有低聚物具有單一和可確定數(shù)量(作為總數(shù))的單體而沒有分布，且如果低聚物沒有連接于阿片樣激動劑的殘基則將擁有1.0005的MW/Mn值、且更優(yōu)選1.0000的MW/Mn值，然而，由單分散偶聯(lián)物組成的組合物可包含一種或多種非偶聯(lián)物質，諸如溶劑、試劑、賦形劑等等。涉及低聚物組合物時，"雙峰"指這樣一種低聚物組合物其中組合物中基本上所有的低聚物具有兩個可確定的且不同數(shù)量(作為總數(shù))的單體之一而沒有分布，并且它們的分子量分布當被繪圖為數(shù)量部分(numberfraction)與分子量的關系曲線時表現(xiàn)為兩個分離可辨的峰。優(yōu)選地，對于本文描述的雙峰低聚物組合物，每個峰通常是關于其平均值對稱，盡管兩個峰的大小可能不同。理論上，雙峰分布中每個峰的多分散性指數(shù)Mw/Mn是1.01或更小、更優(yōu)選1.001或更小、且甚至更優(yōu)選1.0005或更小，并且是最優(yōu)選1.0000的MW/Mn值。通過擴展，由雙峰偶聯(lián)物組成的組合物指，組合物中基本上所有偶聯(lián)物的所有低聚物具有兩個可確定的且不同數(shù)量(作為總數(shù))的單體之一而沒有大分布，且如果低聚物沒有連接于阿片樣激動劑的殘基則將具有1.01或更小、更優(yōu)選1.001或更小、且甚至更優(yōu)選1.0005或更小的MW/Mn值，并且具有最優(yōu)選1.0000的MW/Mn值。然而，由雙峰偶聯(lián)物組成的組合物可包含一種或多種非偶聯(lián)物質，諸如溶劑、試劑、賦形劑等等。本文中廣泛使用"阿片樣激動劑"來提及通常具有小于約1000道爾頓(且通常小于500道爾頓)的分子量且具有一定程度的作為mu和/或kappa激動劑的活性的有機化合物、無機化合物或有機金屬化合物。阿片樣激動劑包含具有小于約1000的分子量的寡肽和其他生物分子。"生物膜"是通常由專門的細胞或組織制成的任何膜，其作為針對至少一些外源實體或其他不希望的材料的屏障。如本文所用，"生物膜"包括與生理保護性屏障和黏膜屏障相關的那些膜，所述生理保護性屏障包括例如血-腦屏障(BBB);血-腦脊液屏障；血-胎盤屏障；血-乳屏障；血-睪丸屏障；所述黏膜屏障包括陰道黏膜、尿道黏膜、肛門私膜、頰黏膜、舌下黏膜、直腸黏膜等等。除非上下文明確地另外指出，否則術語"生物膜"不包含與中部胃腸道(例如胃和小腸)相關的那些膜。如本文所用，"生物膜透過率"提供了化合物透過生物膜(諸如與血-腦屏障相關的膜)的能力的度量，多種方法可用于評價分子跨越任何給定的生物膜的轉運。評價與任何給定的生物屏障(例如血-腦脊液屏障、血-胎盤屏障、血-乳屏障、腸屏障等等)相關的生物膜透過率的方法在本領域中是已知的，在本文和/或在相關文獻中描述，和/或可由本領域普通技術人員確定。涉及本發(fā)明時，"降低的代謝速率"指與沒有連接水溶性低聚物的小分子藥物(即小分子藥物自身)或參照標準材料的代謝速率對比，水溶性低聚物-小分子藥物偶聯(lián)物的代謝速率的可測量的降低。在"降低的代謝首過率"的具體情況中，需要相同的"降低的代謝速率"，除非小分子藥物(或參照標準材料)和對應的偶聯(lián)物是口服施用?？诜┯玫乃幬飶奈改c道被吸收到門脈循環(huán)中，且在到達體循環(huán)前必須通過肝。因為肝是藥物代謝或生物轉化的主要部位，大量的藥物在任何時候到達體循環(huán)之前可以被代謝。首過代謝以及由此的其任何的降低的程度可通過許多不同的方法測量。例如，動物血液樣本可以定時的間隔收集，并通過液相色譜/質譜法分析血漿或血清的代謝水平。測量與首過代謝和其他代謝過程相關的"降低的代謝速率"的其他技術在本領域中是已知的，在本文和/或在相關文獻中描述，和/或可由本領域普通技術人員確定。優(yōu)選地，本發(fā)明的偶聯(lián)物可提供滿足以下值中的至少一個的降低的代謝速率降低至少約30%;至少約40%;至少約50%;至少約60%;至少約70%;至少約80%;以及至少約90%。"口服生物可利用的"化合物(諸如小分子藥物或其偶聯(lián)物)是當口服施用時優(yōu)選具有超過25%、優(yōu)選超過70%的生物利用度的化合物，的部分。"烷基"指通常長度范圍為從約1個至20個原子的烴鏈。這種烴鏈優(yōu)選地而非必須地是飽和的，且可以是支鏈或直鏈，盡管通常優(yōu)選直鏈。示例性烷基包括曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、l-甲基丁基、l-乙基丙基、3-曱基戊基以及類似的基團。如本文所用，當涉及三個或更多的碳原子時，"烷基"包括環(huán)烷基。"烯基"是具有至少一個碳-碳雙鍵的2個至20個碳原子的烷基。術語"取代的烷基"或"取代的Cq.r烷基"，其中q和r是標識烷基中含有的碳原子的范圍的整數(shù)，該術語指由一、二或三個以下基團取代的以上烷基卣(例如F、Cl、Br、I)、三氟甲基、羥基、d.7烷基(例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基等等)、C^烷氧基、Cw酰氧基、Cw雜環(huán)、氨基、苯氧基、硝基、羧基、羧基、?；⑶杌?。被取代的烷基可以是用相同或用不同的取代基取代一次、兩次或三次。"低級烷基"指含有1個至6個碳原子的烷基，且可以是直鏈或支鏈，如由甲基、乙基、正丁基、異丁基、叔丁基所示例。"低級烯基"指具有至少一個碳-碳雙鍵的2個至6個碳原子的低級烷基。"無干擾取代基"指當存在于分子中時通常不與該分子中含有的其它官能團反應的那些基團。"烷氧基"指-O-R基團，其中R是烷基或取代的烷基,優(yōu)選CVC20烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐基等等)，優(yōu)選CVQ。"藥學上可接受的賦形劑"或"藥學上可接受的載體"指可包含于本發(fā)明的組合物中以提供具有超過缺少這種組分的組合物的優(yōu)勢(例如更加適合于施用至患者)的組合物并且被認為不會對患者引起顯著的不良毒理學影響的組分。術語"芳基"指具有多達14個碳原子的芳香基。芳基包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基、萘并萘基(naphthacenyl)以及類似的基團。"取代的苯基"和"取代的芳基"分別指用選自鹵(F、CI、Br、I)、羥基、羥基、氰基、硝基、烷基(例如Cw烷基)、烷氧基(例如C,.6烷氧基)、芐氧基、羧基、芳基等等的一、二、三、四或五個(例如1-2、1-3或1-4個)取代基取代的苯基和芳基。"含有芳烴的部分"是含有至少一個芳基和任選地一個或多個原子的原子集合。合適的含有芳烴的部分在本文中描述。為簡單起見，化學部分通篇主要定義為或稱為單價化學部分(例如，烷基、芳基等等)。然而，在本領域技術人員清楚的適當結構環(huán)境下，這些術語還用于表達對應的多價部分。例如，盡管"烷基"部分通常指單價基團(例如CH3-CHr)，但在某些情況下，二價連接部分可以是"烷基"，在此情況下，本領域技術人員將理解烷基為二價基團(例如-CHrCHr)，其等同于術語"亞烷基"。(相似地，在其中需要二價部分并將其陳述為"芳基"的情況下，本領域技術人員應理解，術語"芳基"指對應的二價部分，亞芳基)。應理解，所有的原子具有用于它們鍵形成的化合價的正常數(shù)(即碳為4，N為3，O為2，且S根據(jù)S的氧化態(tài)，為2、4或6)。"藥理學上有效量"、"生理學上有效量"和"治療有效量"本文中可互換使用，指在血流或靶組織中提供活性劑和/或偶聯(lián)物的閥值水平所需的，存在于組合物中的水溶性低聚物一小分子藥物偶聯(lián)物的量。精確的量將取決于許多因素，例如特定的活性劑、組合物的組分和物理特征、預期的患者群體、患者考量(patientconsideration)以及類似的因素，并且可由本領域技術人員根據(jù)本文提供的以及相關文獻中可用的信息容易地確定。"雙官能"低聚物是具有包含于其沖，通常在其末端處的兩個官能園的低聚物。當官能團相同時，低聚物被稱為是同雙官能的(homodifunctional)。當官能團不同時，低聚物被稱為是異雙官能的(heterobifunctional)。本文描述的堿性反應物或酸性反應物包括中性的、帶電的及其任何相應的鹽形式。術語"患者"指患有或易患可通過施用本文描述的偶聯(lián)物預防或治療的疾患的活體，并且包括人和哺乳動物，所述偶聯(lián)物通常，但不必須是以水溶性低聚物-小分子藥物偶聯(lián)物的形式。"任選的"或"任選地"指隨后描述的情況可能但不需要必須發(fā)生，所以該描述包括其中該情況發(fā)生的實例和其中該情況不發(fā)生的實例。如上文所述，本發(fā)明涉及(除其他方面以外)包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物。在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，提供了一種化合物，所述化合物包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基，其中所述阿片樣激動劑具有下式所包含的結構其中W是H或有機基[如甲基、乙基和-C(0)CH3；r2是H或OH;rs是H或有機基；114是11或有機基；虛線("一")表示可選的雙鍵；yi是o或S;并且Rs選自由』-、匸、,和^，(不考慮立體化學)組成的組，其中R6是有機基包括C(0)CH3I。具體的阿片樣激動劑的實例包括選自由以下組成的組乙酰氧戊甲嗎啡(acetorphine)、醋氫可待因、乙酰二氫可待因酮(acetyldihydrocodeinone)、乙酰嗎啉(acetylmorphinone)、阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎酰胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹旅酮、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪、乙甲噢丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃(式I)托啡、芬太尼及衍生物、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去曱左啡諾、去曱美沙酮、納洛芬、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、氧嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、非那多松、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、propheptazine、二曱哌替啶、異丙哌替啶(properidine)、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定和曲馬多。在某些實施方案中，阿片樣激動劑選自由氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、可待因、左啡諾、度冷丁、美沙酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼、地匹哌酮、海洛因、曲馬多、納布啡、埃托啡、二氫埃托啡、布托啡諾和左啡諾組成的組。認為本發(fā)明的化合物的一個優(yōu)勢是它們保留了一些程度的阿片樣的阿片樣激動劑有關的CNS介導的影響:降低"能力:。盡管不希望(理論束縛，但認為本文描述的含有低聚物的偶聯(lián)物一一相對于未偶聯(lián)的"原始的"阿片樣激動劑一一并不同樣容易地被代謝，因為低聚物起到降低化合物與可代謝阿片樣激動劑的基質的總親和力的作用。此外(且再次不希望受理論束縳)，由低聚物引入的額外的尺寸一一相對于未偶聯(lián)的"原始的"阿片樣激動劑一一降低了化合物穿過血腦屏障的能力。使用低聚物(例如，從低聚物的單分散性的或雙峰的組合物，不同于相對不純的組合物)形成本發(fā)明的偶聯(lián)物可以有利地改變與相應的小分子藥物相關的某些特性。例如，本發(fā)明的偶聯(lián)物，當通過許多合適的施用途徑中的任一種(如胃腸外的、口服的、透皮的、口腔的、肺部的或鼻的)施用時，展現(xiàn)出穿過血腦屏障的減弱的滲透。如欲口服給藥，優(yōu)選的是，偶聯(lián)物展現(xiàn)放慢的、極少的或實際上沒有穿過血腦屏障，同時仍然穿過胃腸道(GI)壁并進入體循環(huán)。此外，相比于不含所有低聚物的化合物的生物活性和生物利用度(bioavailablity)，本發(fā)明的偶聯(lián)物以其偶聯(lián)形式保持一定程度的生物活性以及生物利用度。關于血腦屏障("BBB"),這一屏障限制了藥物從血液到大腦的傳送。這一屏障由通過緊密連接結合的獨特的內皮細胞的連續(xù)層組成。腦毛細血管，構成大于95%的BBB的總表面積，代表著多數(shù)溶質和藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑。對于不容易知道其穿過血腦屏障能力的程度的化合物，這種能力可以使用合適的動物模型來確定，如本文所描述的原位大鼠腦灌注("RBP")模型。簡單地說，RBP技術包括頸動脈套管插入術，之后在受控條件下用化合物溶液灌注，隨后是沖洗階段，以去除殘留在血管空間內的化合物。(這種分析可以由例如合同研究組織(contractresearchorganization)如AbsorptionSystems,Exton，PA進行)。更具體地說，在RBP模型中，將套管放置在左側頸動脈，而側枝被結扎。在一個單向灌注實驗中，將含有分析物的生理緩沖劑(通常但不一定在5微摩爾的濃度水平)以約10毫升/分鐘的流速灌注。30秒之后，停止灌注，并且使用不含化合物的緩沖劑沖洗腦血管內容物額外的30秒。然后，腦組織被取出并通過液相色語儀串聯(lián)質譜檢測(LC/MS/MS)分析化合物的濃度。可選擇地，血腦屏障通透性可根據(jù)化合物的分子極性表面積("PSA，，)的計算來估計，分子極性表面積被定義為分子中極性原子(通常是氧、氮和相連的氫)的表面貢獻(surfacecontribution)的總和。已經(jīng)表明PSA與化合物的運輸特性如血腦屏障運輸相關。用于確定化合物的PSA的方法可以，例如在Ertl，P.等人，/.AfW.C^e附.2000年，43，3714-3717以及Kelder，J.等人，/^"f附.紐，1999，16，1514-1519中找到。關于血腦屏障，水溶性非肽低聚物一小分子藥物偶聯(lián)物與未連接于水溶性非肽低聚物的小分子藥物的穿過率相比，表現(xiàn)出降低的血腦屏障穿過率。當與未連接于水溶性低聚物的小分子藥物的血腦屏障穿過率相比時，本文所述的化合物的血腦屏障穿過率的優(yōu)選的示例性的降低包括降低了至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約60%,至少約70%，至少約80%或至少約90%。偶聯(lián)物的血腦屏障穿過率的優(yōu)選的降低為至少約20%。如上文所指，本發(fā)明的化合物包括阿片樣激動劑的殘基。用于確定給定化合物(不論化合物是否是以偶聯(lián)形式)是否可作為mu受體或kappa受體的激動劑的測定在下文中描述。在某些情況下，阿片樣激動劑可從商業(yè)來源獲得。此外，阿片樣激動劑可通過化學合成獲得。制備阿片樣激動劑的合成方法在文獻以及在例如美國專利第2，628，962、2,654,756、2,649,454和2，806，033號中描述。這些(和其他)阿片樣激動劑中的每一個可(直接地或通過一個或多個原子)共價連接于水溶性非肽低聚物。本發(fā)明中有用的小分子藥物一般具有小于1000Da的分子量。小分子藥物的示例性的分子量包括以下分子量小于約950;小于約卯0;小于約850;小于約800;小于約750;小于約700;小于約650;小于約600;小于約550;小于約500;小于約450;小于約400;小于約350;以及小于約300。如果本發(fā)明中使用的小分子藥物是手性的，那么該小分子藥物可以是以外消旋混合物，或旋光形式，例如單一旋光對映體，或對映體的4壬<可纟且合或比例(即非夕卜消旋〉花合物(scalemicmixture))。此夕卜，該小分子藥物可具有一個或多個幾何異構體。就幾何異構體而言，組合物可包括單一幾何異構體，或兩個或更多個幾何異構體的混合物。用于本發(fā)明的小分子藥物可以是以其通常的活性形式，或可具有某種程度的修飾。例如，在低聚物的共價連接之前或之后，小分子藥物可具有連接于其的乾向劑(targetingagent)、標記物或運載體(transporter)。可選地，小分子藥物可具有連接于其的親油部分，諸如磷脂(例如二硬酯酰磷脂酰乙醇胺或"DSPE"、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或"DPPE"等等)或小的脂肪酸。然而，在一些實例中，優(yōu)選的是，小分子藥物部分不包括至親油部分的連接。用于偶聯(lián)于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑具有適合于共價連接于低聚物的游離羥基、羧基、硫代、氨基或類似的基團(即"柄(handle)")。此外，可通過引入反應基，優(yōu)選地通過將其現(xiàn)存的官能團之一轉化為適合于在低聚物和藥物之間形成穩(wěn)定的共價鍵合的官能團，來修飾阿片樣激動劑。因此，每種低聚物主要由至多三種不同的單體類型組成，所述單體類型選自由以下單體類型組成的組環(huán)氧烷，諸如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷；烯醇，諸如乙烯醇、1-丙烯醇或2-丙烯醇；乙烯基吡咯烷酮；羥烷基曱基丙烯酰胺或幾烷基曱基丙烯酸酯，其中烷基優(yōu)選是甲基；oc-羥酸，諸如乳酸或乙醇酸；磷腈、噁唑啉、氨基酸、糖類諸如單糖、糖類或甘露醇；以及N-丙烯酰嗎啉。優(yōu)選的單體類型包括環(huán)氧烷、烯醇、羥烷基甲基丙烯酰胺或羥烷基甲基丙烯酸酯、N-丙烯酰嗎啉和a-羥酸。優(yōu)選地，每種低聚物獨立地是選自該組的兩種單體類型的共低聚物，或更優(yōu)選地，是選自該組的一種單體類型的同低聚物。共低聚物中的兩種單體類型可以是相同的單體類型，例如兩種環(huán)氧烷，諸如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。優(yōu)選地，低聚物是環(huán)氧乙烷的同低聚物。盡管不是必須的，但通常封住低聚物的沒有共價連接于小分子的一個末端(或多個末端)以使其不起反應?？蛇x地，末端可包含反應基。當末端是反應基時，選擇反應基使得其在形成最終低聚物的條件下或在低聚物共價連接于小分子藥物期間不起反應，或必要時將其保護。一種常見的末端官能團是羥基或-OH，尤其是對于低聚環(huán)氧乙烷(oligoethyleneoxide)來說。水溶性非肽低聚物(例如在本文提供的各種結構中的"POLY")可具有許多不同幾何形狀中的任何一個。例如它可以是直鏈的、支鏈的或叉狀的。最常見地，水溶性非肽低聚物是直鏈的或是支鏈的，例如具有一個支化點。盡管本文討論的許多聚焦于作為示例性低聚物的聚(環(huán)氧乙烷)，但本文中提供的討論和結構可被容易地延伸以包含以上描述的水溶性非肽低聚物中的任何一個。不包括連接體(linker)部分的水溶性非肽低聚物的分子量，通常是相對較低的。水溶性聚合物的分子量的示例性值包括低于約1500;低于約1450;低于約1400;低于約1350;低于約1300;低于約1250;低于約1200;低于約1150;低于約1100;低于約1050;低于約1000;低于約950;低于約卯0;低于約850;低于約800;低于約750;低于約700;低于約650;低于約600;低于約550;低于約500;低于約450;低于約400;低于約350;低于約300;低于約250;低于約200;和低于約100道爾頓。水溶性非肽低聚物(不包括連接體)的分子量的示例性范圍包括從約100至約1400道爾頓；從約100至約1200道爾頓；從約100至約800道爾頓；從約100至約500道爾頓；從約100至約400道爾頓；從約200至約500道爾頓；從約200至約400道爾頓；從約75至1000道爾頓；以及從約75至約750道爾頓。優(yōu)選地，水溶性非肽低聚物中的單體數(shù)量落在以下范圍中的一個或多個中在約1和約30之間(含)；在約1和約25之間；在約1和約20之間；在約1和約15之間；在約1和約12之間；在約1和約IO之間。在某些實例中，低聚物(及其對應的偶聯(lián)物)中連續(xù)的單體的數(shù)量是l、2、3、4、5、6、7或8中的一個。在其他的實施方案中，低聚物(及其對應的偶聯(lián)物)包含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個單體。在又進一步的實施方案中，低聚物(及其對應的偶聯(lián)物)具有21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連續(xù)的單體。因此，例如，當水溶性非肽低聚物包括CH3-(OCH2CH2V時，則"n"是整數(shù)，該整數(shù)可以是l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，且可落在以下范圍中的一個或多個中在約1和約25之間；在約1和約20之間；在約1和約15之間；在約1和約12之間；在約1和約10之間。當水溶性非肽低聚物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個單體時，這些值分別對應具有約75、119、163、207、251、295、339、383、427和471道爾頓的分子量的曱氧基封端的低聚(環(huán)氧乙烷)。當?shù)途畚锞哂衛(wèi)l、12、13、14或15個單體時，這些值分別對應具有相當于約515、559、603、647和691道爾頓的分子量的甲氧基封端的低聚(環(huán)氧乙烷)。當水溶性非肽低聚物連接于阿片樣激動劑(與逐步加入一種或多種單體以使低聚物有效地"生長"到阿片樣激動劑上不同)時，優(yōu)選的是，含有活化形式的水溶性非肽低聚物的組合物是單分散的。然而，在其中使用雙峰組合物的那些實例中，組合物將具有以單體的以上數(shù)量中的任何兩個為中心的雙峰分布。理論上，雙峰分布中的每個峰的多分散性指數(shù)Mw/Mn是1.01或更小，并更優(yōu)選為1.001或更小，并更優(yōu)選為1.0005或更小。最優(yōu)選，每個峰具有1.0000的Mw/Mn值。例如，雙峰低聚物可具有單體亞單元的以下示例性組合中的任何一個1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10等等；2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10等等;3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10等等；4-5、4國6、4國7、4-8、4-9、4-10等等;5-6、5-7、5-8、5-9、5-10等等；6-7、6-8、6-9、6-10等等;7-8、7-9、7-10等等;以及8-9、8-10等等。在一些實例中，含有活化形式的水溶性非肽低聚物的組合物將是三峰的(trimodal)或甚至是四峰的(tetramodal)，其具有如先前描述的一系列單體單元。具有非常明確的低聚物的混合物的低聚物組合物(即為雙峰、三峰、四峰等等)可通過混合純化的單分散低聚物來制備，以獲得所需特征的低聚物(僅單體數(shù)量不同的兩種低聚物的混合物是雙峰的；僅單體數(shù)量不同的三種低聚物的混合物是三峰的；僅單體數(shù)量不同的四種低聚物的混合物是四峰的；)，或可選地，可通過回收"中間餾分(centercut)"從多分散低聚物的柱色譜法獲得，以獲得所需的和確定的分子量范圍的低聚物的混合物。優(yōu)選的是，從優(yōu)選地是單分子或單分散的組合物獲得水溶性非肽低聚物。即組合物中的低聚物具有相同的不連續(xù)的分子量值，而不是分子量的分布。一些單分散低聚物可從商業(yè)來源購買，諸如可獲自Sigma-Aldrich的那些，或可選地，可直接從商業(yè)上可獲得的起始物料(諸如Sigma-Aldrich)制備?？扇鏑henY"Baker，G丄.，J.Org.Chem.，6870-6873(1999)、WO02/098949和美國專利申請公布2005/0136031中所描述的來制備水溶性非肽低聚物。當存在時，間隔部分(水溶性非肽聚合物通過它們連接于阿片樣激動劑)可以是單鍵、單個原子諸如氧原子或硫原子、兩個原子或多個原子。間隔部分的性質通常但不必須是直鏈的。間隔部分"X"優(yōu)選地是水解穩(wěn)定的，并優(yōu)選還是酶促穩(wěn)定的。優(yōu)選地，間隔部分"X"是具有小于約12個原子，且優(yōu)選小于約10個原子，且甚至更優(yōu)選小于約8個原子，且甚至更優(yōu)選小于約5個原子的鏈長的鍵合，由此長度指單鏈中不計算取代基的原子的數(shù)量。例如，脲鍵合諸如這個R低聚物-NH-(C-O)-NH國R'藥物，被認為是具有3個原子(^H-￡(0)^iH-)的鏈長。在選擇的實施方案中，間隔部分鍵合不包括另外的間隔基團(spacergroup)。在一些實例中，間隔部分"X"包括醚、酰胺、尿烷、胺、疏醚、脲或碳-碳鍵。諸如下文中討論的和實施例中示例的那些官能團，通常用于形成鍵合。間隔部分還可較不優(yōu)選地包括(或鄰接于或側面連接于)間隔基團，如下文進一步描述的。更加具體地，在選擇的實施方案中，間隔部分X可以是以下中的任何一個"-"(即在小分子阿片樣激動劑的殘基和水溶性非肽低聚物之間的可以是穩(wěn)定的或可降解的共價鍵)、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、C(O)畫NH、NH-C(O)-NH、O-C(O)曙NH、-C(S)國、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2CH2-CH2-、-CH2-CH2CH2-CH2-、畫O畫CHr、-CH2-0-、-0-CH2-CH2-、-CH2-OCH2-、-CH2-CH20-、-0-CH2-CH2-CH2-、-CH2-0-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-CH2-、-CH2-CH2-CH2-0-、-OCH2-CH2CH2CH2-、CH2-OCH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-OCH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-OCH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O畫、-C(0)-NHCH2-、-C(0)-NH-CH2-CH2-、-CH2-C(0)-NH-CH2-、-CH2CH2-C(0)NH-、-C(0)-NHCH2-CH2-CH2-、-CH2-C(0)-NH-CH2-CHr、CH2-CH2-C(0)NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2C(0)-NH-、-C(O)NHCH2-CH2CH2-CH2-、-CH2-C(0)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2CH2-C(0)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(0)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(0)-NH-CH2CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(0)-NH-、-NH-C(0)CH2-、-CH2NH-C(0)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(0)-CH2-、-NH-C(0)CH2-CH2-、-CH2-NH-C(0)-CH2-CH2、-CH2-CH2NH-C(0)CH2-CH2、-C(0)-NH-CH2-、-C(0)NHCH2CH2-、-0-C(0)-NH-CH2-、-0-C(0)-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CHrCH2-NH'CH2-、-C(0)CH2-、-C(0)-CH2-CH2-、-CH2-C(0)-CH2-、-CH2-CH2-C(0)-CH2-、-CH2CH2-C(0)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(0)-、-CH2-CH2-CH2-C(0)-NHCH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-C(0)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(0)-NH-CH2-CH2-NH-C(0)-CH2-、二價環(huán)烷基、-N(R6)-，議6是H或選自由以下基團組成的組的有機基烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基。然而，對于本發(fā)明來說，當一組原子直接鄰接于低聚物部分，且該組原子與低聚物的單體相同，以致該組將表示低聚物鏈的純粹的延伸時，該組原子并不被認為是間隔部分。水溶性非肽低聚物和小分子之間的鍵合"X"通常通過低聚物(或當需要使低聚物"生長"到阿片樣激動劑時的一個或多個單體)的末端上的官能團和阿片樣激動劑中的對應官能團的反應來形成。示例性反應在下文中簡要描述。例如，低聚物上的氨基可與小分子上的羧酸或活化的羧酸衍生物反應以形成酰胺鍵合，或反之亦然?？蛇x地，低聚物上的胺與藥物上活化的碳酸酯(例如琥珀酰亞胺碳酸酯或苯并三唑基碳酸酯)反應形成氨基甲酸酯鍵合，或反之亦然。低聚物上的胺與藥物上的異氰酸酯(R-N=C=0)反應形成脲鍵合(R-NH-(C-O)-NH-R')，或反之亦然。此外，低聚物上的醇(醇鹽)基團與藥物中的卣代烷或囟化物基團反應形成醚鍵合，或反之亦然。在又一個偶聯(lián)方法中，具有醛官能的小分子通過還原性胺化偶聯(lián)于低聚物的氨基，導致在低聚物和小分子之間形成仲胺鍵合。一種特別優(yōu)選的水溶性非肽低聚物是含有醛官能團的低聚物。在這一點上，低聚物將具有以下結構CH30(CH2CH20)n-(CH2)p-C(0)H，其中(n)是l、2、3、4、5、6、7、8、9和10中的一個，且(p)是l、2、3、4、5、6和7中的一個。優(yōu)選的(n)值包括3、5和7，且優(yōu)選的(p)值包括2、3和4。此外，-C(O)H部分a位的碳原子可任選地用烷基取代。通常，包封不含有官能團的水溶性非肽低聚物的末端以使其不起反應。當?shù)途畚镌谀┒颂幍拇_包含除了預期用于形成偶聯(lián)物的官能團之外的另外的官能團時，選擇該基團以使其在形成鍵合"X"的條件下不起反應，或在形成鍵合"X"期間保護該基團。如上所述，偶聯(lián)前，水溶性非肽低聚物包括至少一個官能團。根據(jù)小分子中含有的反應基或引入到小分子中的反應基，該官能團通常包括用于共價連接于小分子的親電子基團或親核基團?？纱嬖谟诘途畚锘蛐》肿又械挠H核基團的實例包括羥基、胺、肼(-NHNH2)、酰肼(-C(0)NHNH2)和硫醇。優(yōu)選的親核體包括胺、肼、酰肼和硫醇，特別是胺。用于共價連接于低聚物的大多數(shù)小分子藥物將具有游離的羥基、氨基、硫代、醛基、酮基或羧基?？纱嬖谟诘途畚锘蛐》肿又械挠H電子官能團的實例包括羧酸、羧酸酯特別是酰亞胺酯、原酸酯、碳酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、醛、酮、硫酮、烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、砜、馬來酰亞胺、二硫化物、碘代、環(huán)氧、磺酸酯、硫代磺酸酯、硅烷、烷氧基硅烷和面代硅烷。這些基團的更加具體的實例包括琥珀酰亞胺基酯或琥珀酰亞胺基碳酸酯、咪唑基(imidazoyl)酯或咪唑基碳酸酯、苯并三唑酯或苯并三唑碳酸酯、乙烯基砜、氯乙基砜、乙烯基吡啶、吡啶基二硫化物(pyridyldisulfide)、碘乙酰胺、乙二醛、二酮、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟乙基磺酸酯(tresylate)(2，2，2-三氟乙烷磺酸酯)。還包括這些基團中的幾種的硫類似物諸如硫酮、硫酮水合物、酮縮硫醇、2-噢唑烷硫酮等等，以及以上部分中的任何一個的水合物或被保護的衍生物(例如，醛水合物、半縮醛、縮醛、酮水合物、半縮酮、縮酮、酮縮^l醇、石?？s醛)，羧酸的"活化衍生物"指容易地與親核體反應的羧酸衍生物，其通常遠比未衍生化的羧酸更加容易地反應，例如，活化的羧酸包括?；?諸如酰基氯)、酸酐、碳酸酯和酯。這種酯包括通式-(CO)0-N(CO)-l2的亞胺酯；例如，N-羥基琥珀酰亞胺基(NHS)酯或N-羥基鄰苯二曱酰亞胺基酯。還優(yōu)選的是咪唑基酯和苯并三唑酯。特別優(yōu)選的是活化的丙酸酯或丁酸酯，如在共有的美國專利第5，672，662號中所描述的。這些包括式-(<:112)2.3<:(=0)0-(的基團，其中Q優(yōu)選地選自N-琥珀酰亞胺、N-碌基琥珀酰亞胺、N-鄰苯二甲酰亞胺、N-戊二酰亞胺、N-四氫鄰苯二曱酰亞胺、N-降水片烯-2，3-二曱酰亞胺、苯并三唑、7-氮雜苯并三唑和咪唑。其他優(yōu)選的親電子基團包括琥珀酰亞胺基碳酸酯、馬來酰亞胺、苯并三唑碳酸酯、縮水甘油醚、咪唑基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、丙烯酸酯、三氟乙基磺酸酯、醛和鄰吡啶基二硫化物。這些親電子基團經(jīng)受與親核體例如羥基、硫代或氨基的反應以產(chǎn)生不同的鍵類型。本發(fā)明優(yōu)選的是有利于形成水解穩(wěn)定的鍵合的反應。例如，羧酸及其活化的衍生物，包括原酸酯、琥珀酰亞胺基酯、咪唑基酯和苯并三唑酯，分別與以上類型的親核體反應以形成酯、硫酯和酰胺，其中酰胺是水解上最穩(wěn)定的。碳酸酯，包括琥珀酰亞胺基碳酸酯、咪唑基碳酸酯和苯并三唑碳酸酯，與氨基反應以形成氨基曱酸酯。異氰酸酯(R-NOO)分別與羥基或氨基反應以形成氨基甲酸酯(RNH-C(O)-OR，)或脲(RNH畫C(O)畫NHR，)鍵合。醛、酮、乙二醛、二酮和它們的水合物或醇加合物(即醛水合物、半縮醛、縮醛、酮水合物、半縮酮和縮酮)優(yōu)選地與胺反應，隨后必要時，還原產(chǎn)生的亞胺以提供胺鍵合(還原性胺化)。親電子官能團中的幾種包括親電子雙鍵，可向該親電子雙鍵加入親核基團諸如硫醇以形成，例如硫醚鍵。這些基團包括馬來酰亞胺、乙烯基砜、乙烯基吡啶、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和丙烯酰胺。其他的基團包括可由親核體置換的離去基團；這些基團包括氯乙基砜、吡啶基二硫化物(其包括可裂解的s-s鍵)、碘乙酰胺、曱磺酸酯、甲苯磺酸酯、硫代磺酸酯和三氟乙基磺酸酯。環(huán)氧化物通過由親核體開環(huán)反應以形成，例如醚鍵或胺鍵。將涉及低聚物和小分子上的互補反應基(諸如以上提到的那些反應基)的反應用于制備本發(fā)明的偶聯(lián)物。在一些實例中，阿片樣激動劑可能不具有適合于偶聯(lián)的官能團。在這一實例中，可以修飾"原始的"阿片樣激動劑，使得其具有所需的官能團。例如，如果阿片樣激動劑具有酰胺基，但需要胺基時，可通過Hofmann重排、Curtius重排(在酰胺被轉化為疊氮化物時)或Lossen重排(在酰胺被轉化為羥酰胺(hydroxamide)，隨后用亞爺基(tolyene)-2-磺酰氯/堿處理時)將酰胺基修飾成胺基，可制備含有羧基的小分子阿片樣激動劑的偶聯(lián)物，其中含有羧基的小分子阿片樣激動劑偶聯(lián)于氨基末端的低聚乙二醇，以提供具有將小分子阿片樣激動劑共價連接于低聚物的酰胺基的偶聯(lián)物。例如，這可通過在偶聯(lián)試劑(諸如二環(huán)己基碳二亞胺或"DCC")存在下，在無水有機溶劑中，將含有羧基的小分子阿片樣激動劑與氨基末端的低聚乙二醇混合來進行。此外，可制備含有羥基的小分子阿片樣激動劑的偶聯(lián)物，其中含有羥基的小分子阿片樣激動劑偶聯(lián)于低聚乙二醇面化物，以產(chǎn)生醚(-O-)連接的小分子偶聯(lián)物。例如，這可通過使用氫化鈉將羥基去質子化，隨后與閨化物末端的低聚乙二醇反應來進行。在另一個實例中，通過首先還原酮基以形成對應的羥基，可制備含有酮基的小分子阿片樣激動劑的偶聯(lián)物。此后，現(xiàn)在含有羥基的小分子阿片樣激動劑可如本文描述的來偶聯(lián)。在又一個實例中，可制備含有胺基的小分子阿片樣激動劑的偶聯(lián)物。在一個方法中，將含有胺基的小分子阿片樣激動劑和含有醛的低聚物溶解于合適的緩沖液中，之后加入合適的還原劑(例如NaCNBH3)。還原后，結果是在含有胺基的小分子阿片樣激動劑的胺基和含有醛的低聚物的羰基碳之間形成胺鍵合，在用于制備含有胺基的小分子阿片樣激動劑的偶聯(lián)物的另一個方將含有羧酸的低聚物與含有胺基的小分子阿片樣激動劑混合。結果是在含有胺基的小分子阿片樣激動劑的胺基和含有羧酸的低聚物的羰基之間形成酰胺鍵合。式I的阿片樣激動劑的示例性偶聯(lián)物包括具有如下結構的那些偶聯(lián)物隨-xTK，式I畫Ca其中R2、R3、R4、虛線("—")、f和R5中的每一個都如先前關于式I所定義的，X是間隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。式I的阿片樣激動劑的另一個示例性偶聯(lián)物包括具有如下結構的那些偶聯(lián)物R1-(Zy1x投y.RR式I-Cb其中R1、R2、R3、R4、虛線("一")和^中的每一個都如先前關于式I所定義的，X是間隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。式I的阿片樣激動劑的進一步另外的示例性偶聯(lián)物包括具有如下結構的那些偶聯(lián)物^X隱POLY/,、Z乂_R5R1V、丫1、、*R4式I-Cc其中R1、R2、R3、R4、Yi和RS中的每一個都如先前關于式I所定義的，X是間隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。式I的阿片樣激動劑的還進一步示例性偶聯(lián)物包括具有如下結構的那些偶聯(lián)物X-POLY式I-Cd其中R1、R2、R3、R4、Yi和RS中的每一個都如先前關于式I所定義的，X是間隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。式I的阿片樣激動劑的另一個示例性偶聯(lián)物包括具有如下結構的那些偶聯(lián)物X一POLY式I-Ce其中R1、R3、R4、虛線("一")、Yi和RS中的每一個都如先前關于式I所定義的，X是間隔部分，且POLY是水溶性非肽低聚物。另外的示例性偶聯(lián)物包含在下式中CH3-(OCH2CH2)n-0'CH3-(OCH2CH2)n'O.CH2-C-0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中，當存在時，R1、R2、R3、R4、虛線("■中的每一個都如先前關于式I所定義的，并且變量的整數(shù)。另外的偶聯(lián)物包括在下面提供的那些偶聯(lián)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>—")、Y1和Rs"n"是從1到30(示例性的布馬佐辛偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(示例性的布馬佐辛偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>POLY-X——N(示例性的螺朵林偶聯(lián)物)OH(示例性的TRK-820偶聯(lián)物)X-POLY(示例性的TRK-820偶聯(lián)物)(示例性的U50488偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>X-POLYCI(示例性的U50488偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>X-POLY(示例性的U50488偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(示例性的U50488偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>POLY-X——N(示例性的U69593偶聯(lián)物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>X-POLY(示例性的U69593偶聯(lián)物)其中，對于上述偶聯(lián)物中的每一種，x是連接體(例如，共價鍵-"或者一個或多個原子)，且POLY是水溶性非肽低聚物。另一種偶聯(lián)物在下面提供<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中W是?；?；W選自由氫、囟素、未取代的烷基和卣素取代的烷基組成的組；113選自由卣素和烷氧基組成的組；R5選自由羥基、酯、烷氧基和烷氧基烷基組成的組；Ai是亞烴基；X是連接體；并且POLY是水溶性非肽低聚物。本發(fā)明的偶聯(lián)物可展現(xiàn)減少的血腦屏障穿過率。此外，偶聯(lián)物保持了未〗務飾的母體小分子藥物的生物活性的至少約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或更高。盡管認為本文所公開的偶聯(lián)物的全部范圍都已被敘迷，但最佳大小的低聚物可按如下所述確定。首先，將從單分散的或雙峰的水溶性低聚物獲得的低聚物偶聯(lián)于小分子藥物。優(yōu)選地，藥物是口服可生物利用的，并獨立地表現(xiàn)出不可忽視的血腦屏障穿過率。接下來，使用適當?shù)哪Ｐ痛_定偶聯(lián)物穿過血腦屏障的能力，并與未修飾的母體藥物的能力比較。如果結果是有利的，也就是說，例如，如果穿過率大大降低，那么偶聯(lián)物的生物活性就被進一步評估。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的化合物相對于母體藥物保持很大程度的生物活性，即大于母體藥物的生物活性的約30%，或者甚至更優(yōu)選地，大于母體藥物的生物活性的約50%。使用具有相同單體類型但有不同數(shù)量亞單元的低聚物重復進行上迷步驟一次或多次，并比較結果。與非偶聯(lián)的小分子藥物相比，對于穿過血腦屏障的能力降低的每種偶聯(lián)物，其口服生物利用度接下來被評估。根據(jù)這些結果，也就是說，根據(jù)比較不同大小的低聚物與給定的小分子在小分子的給定的位置或部位處的偶聯(lián)物，可以確定最有效地提供具有在穿過生物膜的減少、口服生物利用度和生物活性之間的最佳平衡的偶聯(lián)物的低聚物的大小。低聚物的小尺寸使這種篩選變得可行，并允許人們有效地定制(tailor)所產(chǎn)生的偶聯(lián)物的特性。通過在低聚物大小上進行小的、遞增的改變，并利用實驗設計方法，技術人員可以有效地鑒別具有在生物膜穿過率的減少、生物活性和口服生物利用度之間的良好平衡的偶聯(lián)物。在某些情況下，如本文所述的低聚物的連接對于實際增加藥物的口服生物利用度是有效的。例如，本領域普通技術人員使用常規(guī)實驗，通過首先制備具有不同重量和官能團的一系列低聚物，且然后通過將偶聯(lián)物施用于患者，并進行定期的血液和/或尿采樣來獲得所需的清除率特征，可確定用于改善口服生物利用度的最合適的分子大小和鍵合。一旦獲得每種測試偶聯(lián)物的一系列清除率特征，則可鑒別合適的偶聯(lián)物。動物模型(嚙齒動物和狗)還可以用于研究口服藥物轉運。此外，非體內方法包括嚙齒動物外翻腸離體組織和Caco-2細胞單層組織培養(yǎng)模型。這些模型對于預測口服藥物生物利用度是有用的。為了確定阿片樣激動劑或阿片樣激動劑與水溶性非肽低聚物的偶聯(lián)物是否具有作為mu阿片樣受體激動劑的活性，可以測試這種化合物。例如，可以使用從Malatynska等人(1995)NeuroReport《613-616中所述的方法修改而來的方法來確定KD(結合親合力)和Bmax(受體數(shù)量)。筒言之，人類mii受體可被重組表達在中國倉鼠印巢細胞上?？梢允褂米罱K配體濃度為0.3nM的放射性配體卩H-二丙諾啡(30-50Ci/mmol)。納絡酮被用作非特異性的決定子(determinate)3.0nMl、參照化合物和陽性對照。在25C下，反應在含有5mMMgCb的50mMTRIS-HC1(pH7.4)中進行150分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器上來終止反應。測定被捕集到過濾器上的放射性，并與對照值作比較，以便查明被測化合物與克隆的mu結合位點的任何相互作用。類似的測試可以對kappa阿片樣受體激動劑進行。參見例如，Lahti等人(1985)，Eur.Jrnl.Pharmac.證281-284;Rothman等人(1992)，PeptidesJ^:977-987;Ki國chi等人(1991)Eur.Jrnl.Pharmac.207:135-141。簡言之，人類kappa受體可從豚鼠小腦膜獲得。可以使用最終配體濃度為[0.75nM的放射性配體卩HI-U-69593(40-60Ci/mmo1)。U-69593被用作非特異性的決定子1.0闊、參照化合物和陽性對照。在30n下，反應在50mMHEPES(pH7.4)中進行120分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器上來終止反應。測定被捕集到過濾器上的放射性，并與對照值作比較，以便查明被測化合物與克隆的kappa結合位點的任何相互作用。本發(fā)明還包括藥物制劑，其包括與藥物賦形劑組合的如本文提供的偶聯(lián)物。一般來說，偶聯(lián)物自身將是固體形式(例如沉淀物)，—其可與合適的藥物賦形劑組合，該藥物賦形劑可以是固體或液體形式。示例性的賦形劑包括但不限于，選自由糖類、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、表面活性刑、緩沖劑、酸、堿及其組合組成的組的那些賦形劑。糖類，諸如糖、衍生的糖諸如糖醇、糖醛酸、酯化的糖和/或糖聚合物，可提供為賦形劑。具體的糖類賦形劑包括，例如單糖，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖以及類似的單糖；二糖，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖以及類似的二糖；多糖，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐、淀粉以及類似的多糖；以及糖醇，諸如甘露醇，木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇(pyranosylsorbitol)、肌醇以及類似的糖醇。賦形劑還可包括無機鹽或緩沖劑，諸如檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。制劑還可包括用于防止或阻止微生物生長的抗微生物劑。適合于本發(fā)明的抗微生物劑的非限制性實例包括苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、千醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)及其組合。抗氧化劑也可存在于制劑中，抗氧化劑用于防止氧化，從而防止偶聯(lián)物或制劑的其他組分的變質。用于本發(fā)明的合適的抗氧化劑包括，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁對甲氧酚、丁基化羥基曱苯、次磷酸、一硫代甘油(monothioglycerol)、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉及其組合。表面活性劑可作為賦形劑存在。示例性的表面活性劑包括聚山梨酯諸如"吐溫20"和"吐溫80"，以及聚氧丙烯諸如F68和F88(兩者都可從BASF,MountOlive，NewJersey獲得)；脫水山梨醇酯；脂質，諸如磷脂，諸如卵磷脂和其他的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺(盡管優(yōu)選不以脂質體的形式)、脂肪酸和脂肪酸酯；類固醇，諸如膽固醇；以及螯合劑，諸如EDTA、鋅和其他這類合適的陽離子。在制劑中，藥學上可接受的酸或堿可作為賦形劑存在。可使用的酸的非限制性實例包括選自由以下的酸組成的組的那些酸鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富馬酸及其組合。合適的堿的實例包括但不限于逸自由以下的堿組成的組的堿氫氧化鈉、醋酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、醋酸銨、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、曱酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、丁烯二酸鉀(potassiumfumerate)及其組合。組合物中偶聯(lián)物的量將根據(jù)許多因素而變化，但當組合物被儲存于單位劑量容器中時，將最佳為有效治療劑量。可通過重復施用遞增量的偶聯(lián)物，以便確定哪個量產(chǎn)生了臨床所需終點，來實驗確定治療有效劑量。組合物中的任何單種賦形劑的量將根據(jù)賦形劑的活性和組合物的特定需要而變化。通常，任何單種賦形劑的最佳量將通過常規(guī)實驗確定，即通過制備含有變化量的賦形劑(范圍從低到高)的組合物，檢查穩(wěn)定性和其他參數(shù)，且然后確定獲得最佳性能且沒有顯著副作用的范圍。然而，一般來說，賦形劑將以按重量計約1%至約99%，優(yōu)選地按重量計約5%-98%，更優(yōu)選地按重量計約15%-95%的賦形劑的量存在于組合物中，且最優(yōu)選濃度小于按重量計30%。這些上述的藥物賦形劑連同其他的賦形劑和關于藥物組合物的一般教導描述于"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy(雷明頓藥學科學與實踐)"，第19版，Williams&Williams,(1995);"Physician'sDeskReference(醫(yī)師案頭參考)"，第52版，MedicalEconomics,Montvale，NJ(1998)和Kibbe，A.H.，HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊)，第三版，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.，2000。藥物組合物可采用許多形式，且在這一方面本發(fā)明不受限制。示例性的制劑最優(yōu)選以適合于口服施用的形式，諸如片劑、嚢片(caplet)、膠囊、凝膠膠嚢(gelcap)、錠劑、分散體、懸浮液、溶液、酏劑、糖漿、糖錠、透皮貼片、噴霧劑、栓劑和粉末。對于口服活性的那些偶聯(lián)物，口服劑型是優(yōu)選的，且包括片劑、嚢片、膠嚢、凝膠膠嚢、懸浮液、溶液、酏劑和糖漿，且還可包括被任選地包封的多種顆粒、小珠、粉末或小丸。這種劑型使用藥物配制領域的技術人員所知的常規(guī)方法來制備，并且描述于相關的教科書中。例如，可使用標準片劑加工過程和設備來制備片劑和囊片。當制備含有本文描述的偶聯(lián)物的片劑或嚢片時，優(yōu)選直接壓制和制粒技術。除了偶聯(lián)物之外，片劑和嚢片一般將含有無活性的藥學上可接受的載體材料，諸如粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑以及類似物。粘合劑用于向片劑提供粘聚性(cohesivequality)，并因此確保片劑保持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預膠凝淀粉)、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟以及天然的和合成的樹膠例如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素以及類似的纖維素)和硅酸鎂鋁。潤滑劑用于促進片劑制備，提供粉末流動，并且防止當釋放壓力時顆粒頂裂(即顆粒破裂)。有用的潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。崩解劑用于促進片劑的崩解，且通常是淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠、樹膠或交聯(lián)聚合物。填充劑包括例如，諸如二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋁、滑石、高嶺土、粉狀纖維素和微晶纖維素的物質以及諸如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨醇的可溶物質。如本領域所公知的，穩(wěn)定劑用于抑制或延遲藥物分解反應，藥物分解反應包括，作為實例，氧化反應。膠嚢還是優(yōu)選的口服劑型，在這種情況下，可以包封液體或凝膠(例如在凝膠膠嚢的情況下)或固體(包括諸如顆粒、小珠、粉末或小丸的微粒)形式的含有偶聯(lián)物的組合物。合適的膠囊包括硬膠嚢和軟膠嚢，并通常由明膠、淀粉或纖雉素材料制成。兩件式(two-piece)硬明膠膠嚢優(yōu)選地，諸如用明膠帶或類似物密封。包括基本干燥形式的胃腸外制劑(通常為凍千物或沉淀物，其可以是粉末或餅的形式)，以及制備用于注射的制劑，該制劑通常是液體，并需要重新構建干燥形式的胃腸外制劑的步驟。用于注射前重新構建固體組合物的合適稀釋劑的實例包括用于注射的抑菌水，5%右旋糖水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液、鹽水、無菌水、去離子水及其組合。在一些情況下，預期用于胃腸外施用的組合物可采用非水溶液、懸浮液或乳劑的形式，每個通常都是無菌的。非水溶劑或媒介物的實例是丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油和玉米油的植物油、明膠和可注射有機酯諸如油酸乙酯。本文描述的胃腸外制劑還可包含佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入殺菌劑、通過除菌濾器的過濾、輻射或加熱，使制劑無菌。還可使用常規(guī)透皮貼片或其他透皮傳遞系統(tǒng)，通過皮膚施用偶聯(lián)物，其中偶聯(lián)物被包含在作為藥物傳遞設備的、將固定于皮膚的層狀結構中。在這樣一種結構中，偶聯(lián)物被包含在上部支持層(backinglayer)下面的層或"儲庫(reservoir)"中。層狀結構可含有單個儲庫，或其可含有多個儲庫。偶聯(lián)物還可被配制成用于直腸施用的栓劑。關于栓劑，偶聯(lián)物與栓劑基質材料混合，所述基質材料是(例如，在室溫下仍為固體但在體溫下軟化、熔化或溶解的賦形劑)諸如可可脂(cocabutter)(可可油)、聚乙二醇、甘油明膠、脂肪酸及其組合。栓劑可通過例如進行以下步驟來制備(不必按照所提供的順序)熔化栓劑基質材料以形成熔體；加入偶聯(lián)物(在熔化栓劑基質材料之前或之后)；將熔體傾入模具中；冷卻熔體(例如將含有熔體的模具放置于室溫環(huán)境中)以由此形成栓劑；并將栓劑從模具中移出。本發(fā)明還提供用于將本文提供的偶聯(lián)物施用于患有對用該偶聯(lián)物治療有響應的疾患的患者的方法。該方法包括一般口服施用治療有效量的偶聯(lián)物(優(yōu)選地提供為藥物制劑的一部分)。還包括其他的施用模式，諸如肺部、鼻、口腔、直腸、舌下、透皮和胃腸外。如本文所用，術語"胃腸外"包括皮下、靜脈內、動脈內、腹膜內、心臟內、鞘內和肌內注射以及輸注注射。在使用胃腸外施用的實例中，可能需要使用比先前描述的低聚物稍大的低聚物，該低聚物具有范圍為從約500至30K道爾頓的分子量(例如具有約500、1000、20D0、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000或更大的分子量)。施用方法可用于治療可通過施用特定的偶聯(lián)物治療或預防的任何疾患.本領域普通技術人員了解具體的偶聯(lián)物可有效治療何種疾患。所施用的實際劑量將根據(jù)以下因素而變化受治療者的年齡、體重和一般狀況以及所治療的疾患的嚴重性、保健專家的判斷和所施用的偶聯(lián)物。治療有效量為本領域技術人員所知，和/或描述于相關的參考文本和文獻中。一般來說，治療有效量的范圍將為從約0.001mg至1000mg，優(yōu)選地以從0.01mg/天至750mg/天的劑量，且更優(yōu)選地以從0.10mg/天至500mg/天的劑量。任何給定的偶聯(lián)物(再次優(yōu)選提供為藥物制劑的一部分)的單位劑量可以根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷、患者的需要等等來以不同的給藥方案施用。具體的給藥方案將為本領域普通技術人員所知，或可使用常規(guī)方法實驗確定。示例性的劑量方案包括但不限于一天五次、一天四次、一天三次、一天兩次、一天一次、一周三次、一周兩次、一周一次、每月兩次、每月一次及其任何組合的施用。一旦已經(jīng)實現(xiàn)臨床終點，就停止組合物的給藥。施用本發(fā)明的偶聯(lián)物的一個優(yōu)勢是相對于母體藥物，可實現(xiàn)首過代謝的降低。這一結果對基本上通過穿過消化道代謝的許多口服施用的藥物來說是有利的。這樣，可通過逸擇低聚物的分子大小、鍵合和提供所需清除率特性的共價連接的位置，來調節(jié)偶聯(lián)物的清除率。本領域普通技術人員可根據(jù)本文的教導確定低聚物的理想分子大小。與對應的未偶聯(lián)的小藥物分子對比，偶聯(lián)物的首過代謝的優(yōu)選的降低包括至少約10%;至少約20%;至少約30;至少約40;至少約50%;至少約60%;至少約70%;至少約80%和至少約90%。因此，本發(fā)明提供了用于降低活性刑代謝的方法。該方法包括以下步驟提供單分散或雙峰偶聯(lián)物，每個偶聯(lián)物包含衍生于小分子藥物的部分，小分子藥物通過穩(wěn)定的鍵合共價連接于水溶性低聚物，其中所述偶聯(lián)物表現(xiàn)出與沒有連接到水溶性低聚物的小分子藥物的代謝速率相比，降低的代謝速率；以及將偶聯(lián)物施用于患者。通常，施用經(jīng)選自由以下組成的組的一種施用類型來進行口服施用、透皮施用、口腔施用、透黏膜施用、陰道施用、直腸施用、胃腸外施用和肺部施用。盡管偶聯(lián)物降低許多類型的代謝(包括I期和II期代謝)的用途可能被削弱，但當小分子藥物由肝酶(例如細胞色素P450同工型的一種或多種)和/或一種或多種腸酶代謝時，偶聯(lián)物是特別有用的。本文引用的所有文章、書籍、專利、專利公布和其他出版物通過引用以其整體并入。在本說明書中的教導與通過引用并入的技術之間不一致的情況下，應以本說明書中的教導的含義為準。實驗應理解，盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明連同某些優(yōu)選的和具體的實施方案，但以上的描述以及隨后的實施例意在示例，且并不限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明的范圍內的其他方面、優(yōu)勢和改良對本發(fā)明所屬領域的技術人員來說將是明顯的。在附加的實施例中涉及的所有化學試劑是商業(yè)上可獲得的，除非另外指出。PEG-mer的制備描述于例如美國專利申請公布第2005/0136031號中。所有的^NMR(核磁共振)數(shù)據(jù)均由Bruker制造的NMR光i瞽儀(兆赫>300)產(chǎn)生。在下面提供某些化合物的清單以及化合物的來源。實施例1低聚物-納布啡偶聯(lián)物的制備一一"方法A"使用第一種方法制備PEG-納布啡。根據(jù)這個實施例的方法用示意圖顯示在下面。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>納布啡鹽酸二7K合物(NalbuphineHydrochlorideDihydrate)的脫鹽將納布啡鹽酸二水合物(600mg，來自Sigma)溶解在水(100mL)中。加入飽和的K2C03水溶液，且然后用1NHC1溶液將pH調到9.3，用氯化鈉飽和。用二氯甲烷(5x25mL)萃取溶液。將合并的有機溶液用鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，濃縮至干并且在高真空下干燥以產(chǎn)生納布啡(483.4mg，97%的回收率)。用'H-NMR在CDCb中確認產(chǎn)物。3-0-mPEGy納布啡(2)(n=3)的合成:將納布啡(28.5mg,0.08mmol)溶解在丙酮(2mL)和甲苯(1.5mL)的混合物中。加入碳酸鉀(21mg，0.15mmo1)，之后在室溫下加入mPEG3-Br(44.5mg，0.20mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌27.5小時。加入更多碳酸鉀(24mg，0.17mmol)。將混合物用CEM微波加熱，以實現(xiàn)在60。C維持20分鐘，且然后以實現(xiàn)在100。C維持30分鐘。加入DMF(0.2mL)。將混合物用微波加熱到60'C維持20分鐘，到lOOt:維持30分鐘。將反應濃縮以除去有機溶劑，將殘留物與水(lOmL)混合，用二氯甲烷(4xl5mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。用HPLC和LC-MS檢測粗產(chǎn)物。將殘留物再次與水(lOmL)混合，用lNHCl將pH調節(jié)至2.3，用二氯甲烷(2xl5mL)洗滌。水溶液用0.2NNaOH調節(jié)至pH10.4，用二氯甲烷(4x15mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的0-10%MeOH的Biotage快速柱色謙法純化殘留物，得到81%收率的期望的產(chǎn)物3畫0-mPEG3誦納布啡(2)(n-3)(32.7mg)。用，H-匪R和LC-MS確認產(chǎn)物。3誦0-mPEG4-納布啡(2)(n-4)的合成在碳酸鉀(113mg，0.82mmo1)的存在下，將納布啡(96mg，0.27mmol)和mPEG4-OMs(131mg，0.46mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加熱到回流16個小時，冷卻到室溫，過濾，并用丙酮和DCM洗滌固體。收集溶液并濃縮至干。通過使用二氯甲烷中的0-10%MeOH的Biotage自動快速柱色語法純化殘留物，以得到74%收率的產(chǎn)物3-0畫mPEG4-納布啡2(n=4)(109mg)。用^-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。3畫0-mPEG5-納布啡(2)(11=5)的合成在碳酸鉀(93mg，0.67mmo1)的存在下，將納布啡(78.3mg，0.22mmol)和mPEG5-OMs(118mg，0.36mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加熱到回流16個小時，冷卻到室溫，過濾，并用丙酮和DCM洗滌固體。收集溶液并濃縮至千。通過使用二氯甲烷中的0-10%MeOH的Biotage自動快速柱色鐠法純化殘留物，以得到76%收率的產(chǎn)物3國0-mPEG5-納布啡(2)(n=5)(101mg)。用'H-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。3-0-mPEG6-納布啡(2)(n-6)的合成在碳酸鉀(98mg，0.71mmo1)的存在下，將納布啡(89.6mg，0.25mmol)和mPEG6-OMs(164mg，0.44mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加熱到回流18個小時，冷卻到室溫，過濾，并用丙酮和DCM洗滌固體。收集溶液并濃縮至干。通過使用二氯甲烷中的0-10%MeOH的Biotage自動快速柱色讒法純化殘留物，以得到91%收率的產(chǎn)物3-0國mPEG6-納布啡(2)(n=6)(144mg)。用^國NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。3-0-mPEG7-納布啡(2)(n=7)的合成在碳酸鉀(67mg，0.49mmol)的存在下，將納布啡(67mg，0.19mmol)和mPEG7-Br(131mg，0.33mmol)在丙酮(10mL)中的混合物加熱到回流6個小時，冷卻到室溫，過濾，并用二氯甲烷洗滌固體。將溶液濃縮至干。通過使用二氯甲烷中的2-10%MeOH的Biotage自動快速柱色語法純化殘留物，以得到產(chǎn)物3-0-mPEG7-納布啡(2)(n=7)(40.6mg)。用'H-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。3-0-mPEG8-納布啡(2)(11=8)的合成在碳酸鉀(40.8mg，0.30mmo1)的存在下，將納布啡(60mg，0.17mmol)和mPEG8-Br(105.7mg，0.24mmol)在甲苯/DMF(3mL/0.3mL)中的混合物用CEM微波加熱以實現(xiàn)在IOO'C維持30分鐘。然后加入丙酮(lmL)。在混合物用CEM孩t波加熱以實現(xiàn)在100匸維持卯分鐘之后，加入更多K2C03(31mg，0.22mmol)和mPEGs-Br(100mg，0.22mmo1)。將混合物用CEM微波加熱以實現(xiàn)在100。C維持60分鐘。再次加入mPEGs-Br(95mg，0.21mmo1)。將混合物再次用CEM微波加熱以實現(xiàn)在100"C維持30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。將殘留物與水(2mL)和鹽水(10mL)混合。用1NHC1將溶液的pH調節(jié)至1.56，用二氯甲烷(3x20mL)萃取。將合并的有機溶液用Na2S04干燥，濃縮以產(chǎn)生殘留物I(期望的產(chǎn)物與前體原料的混合物)。水溶液用0.2NNaOH改變?yōu)閜H10.13，用二氯甲烷(4xi5mL)萃取。用鹽水洗滌有機溶液，用Na2S04干燥，濃縮以產(chǎn)生殘留物II(19.4mg)，其包含產(chǎn)物和起始物料納布啡。通過使用二氯曱烷中的2-10MMeOH的Biotage自動快速柱色i脊法純化殘留物I，以得到產(chǎn)物3-0-mPEG8-納布啡(2)(n-8)(44.6mg)。用^-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。使用第二種方法制備PEG-納布啡。根據(jù)這個實施例的方法用示意圖顯示在下面。實施例2低聚物-納布啡偶聯(lián)物的制備方法BMEMOmPEGn>OMs或mPEGn-BrMEMO'O'3-0-MEM-納布啡(3)的合成:2NHCIMeOHwnn=3-20MEMO-、0'、OH將納布啡(321.9mg，0.9mmol)溶解在丙酮/甲苯(19mL/8mL)中。然后加入碳酸鉀(338mg，2.45mmol)，隨后加入MEMCI(160jiL，1.41mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌21小時，加入MeOH(0.3mL)終止反應。在減壓下將反應混合物濃縮至干。將殘留物與7jc(5mL)和鹽水(15mL)混合，用二氯甲烷(3x15mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的2-10。AMeOH的Biotage自動快速柱色謙法分離殘留物，以得到產(chǎn)物3-0-MEM-納布啡(3)(341mg)和起始物料納布啡(19.3mg)。用'H-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。6-0-mPEG;r3-0-MEM-納布啡(4)(n=3)的合成在20mL小瓶中加入3-0-MEM-納布啡(3)(85mg，0.19mmol)和甲苯(15mL)。將混合物濃縮以除去7mL的甲苯。加入無水DMF<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>(0.2mL)。將小瓶用氮氣迅速通過(flash)。加入NaH(礦物油中的60%分散體，21mg，0.53mmol),隨后加入mPEG3-OMs(94mg，0.39mmol)。在將所得混合物在45'C加熱22.5小時后，加入更多NaH(22mg，0.55mmol)。將混合物在45"C加熱額外的六小時，加入NaH(24mg)，并將混合物在45'C加熱額外的19小時。當混合物冷卻到室溫時，加入飽和NaCl水溶液(1mL)以終止反應。將混合物用7jC(10mL)稀釋，用EtOAc(4x15mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04千燥，濃縮。通過使用二氯曱烷中的0-10%MeOH的Biotage自動快速柱色i脊法分離殘留物，以得到71%收率的產(chǎn)物6陽0畫mPEG3-3-0陽MEM-納布啡(4Xn=3X79.4mg)。用^-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。6畫0畫mPEG3國納布啡(5)(n=3)的合成將6-0-mPEGr3-0-MEM-納布啡(4)(79.4mg)在甲醇中的2MHC1中于室溫下攪拌六小時。將混合物用水(5mL)稀釋，并濃縮以除去甲醇。將水溶液用二氯甲烷(5mL)洗滌，并用0.2NNaOH和固體NaHC03將溶液的pH調節(jié)至9.35，用二氯甲烷(4x30mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，以得到93%收率的產(chǎn)物6-0-mPEG3-納布啡(5Xn=3X62.5mg)。用iH-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。6-0-mPEG4-3-0-MEM-納布啡(4)(n=4)的合成在50mL圓底燒瓶中加入3-0-MEM-納布啡(3)(133.8mg，0.3mmol)和mPEG4-OMs(145mg,0.51mmol)以及曱苯(20mL)。將混合物濃縮以除去約12mL的甲苯。加入無水DMF(0.2mL)。加入NaH(礦物油中的60%分散體，61mg，1.52mmo1)。在將所得混合物在45匸加熱21.5小時后，加入更多NaH(30mg，0.75mmol)。將混合物在45X:加熱額外的五小時。當混合物冷卻到室溫時，加入飽和NaCl水溶液(1mL)以終止反應。將混合物用水(15mL)稀釋，并用EtOAc(4x15mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯曱烷中的0-10%MeOH的Biotage自動硅膠快速柱色譜法分離殘留物，以得到產(chǎn)物6-0-mPEG4-3-0-MEM-納布啡(4)(n=4)(214.4mg)。iH-NMR顯示產(chǎn)物中有一些mPEG4-OMs。沒有嘗試進一步的純化。用^-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。6國0-mPEG4-納布啡(5)(n=4)的合成將6國0-mPEG4-3國0-MEM-納布啡(4)(214.4mg)在甲醇(30mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌6小時。將混合物用水(5mL)稀釋，并濃縮以除去甲醇。將水溶液用1NNaOH調節(jié)到9，17，用二氯甲烷(4x25mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過使用3-8%MeOH/DCM的硅膠快速柱色譜法(Biotage)純化殘留物，以得到純的產(chǎn)物6-0-mPEG4-納布啡(5)(n=4)(卯.7mg)，以及一些不純的產(chǎn)物。用^-NMR、LC-MS確認產(chǎn)物。將不純的部分溶解在DCM(1.5mL)中。加入醚(20mL)中的1NHC1，離心。收集殘留物并將其重新溶解在DCM(25mL)中。將DCM溶液用5%NaHC03水溶液(20mL)、鹽7jC(2x30mL)洗滌，用Na2S04干燥，濃縮以得到另一部分純的產(chǎn)物(24.8mg)。6-0-mPEGs-3-0-MEM-納布啡(4)(n=5)的合成(3)(103.9mg，0.23mmol)、mPEG5-OMs(151mg,0.46mmol)和甲苯(38mL)。將混合物濃縮以除去約20mL的甲苯。加入無水DMF(0.5mL)。加入NaH(礦物油中的60%分散體，102mg，2.55mmol)。在將所得混合物在45t:加熱18小時后，加入更多NaH(105mg)。將混合物在45。C加熱額外的5.5小時。加入NaH(87mg)，并將混合物在45'C加熱額外的17.5小時。當混合物冷卻到室溫時，加入飽和NaCl水溶液(3mL)以終止反應。將混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc(4x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的3-8%MeOH的Biotage自動硅膠快速柱色譜法分離殘留物，以得到產(chǎn)物6-0-mPEGs-3-0-MEM-納布啡(4)將上迷6-0-mPEGs-3-0-MEM-納布啡(4)在甲醇(30mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌2.5小時。將混合物用水(5mL)稀釋，濃縮以除去曱醇。將水溶液用1NNaOH調節(jié)到9.19，用二氯曱烷Uxl5mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。在使用硅膠快速柱色語法純化后，用^-NMR檢查mPEG5-OMs。將殘留物溶解在DCM(~1mL)中。加入醚(18mL)中的1NHCI，離心。收集殘留物并將其重新溶解在DCM(25mL)中。將DCM溶液用5。/。NaHC03水溶液(2x20mL)、鹽水(2x30mL)洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的4-8%MeOH的Biotage(n=5)。6誦0畫mPEGs-納布啡(5)(11=5)的合成:自動硅膠快速柱色鐠法分離殘留物，以得到產(chǎn)物6-0-mPEGs-納布啡(5)(n=5)(55mg)。6-0-mPEG6-3-0-MEM-納布啡(4)(n=6)的合成將3-0畫MEM-納布啡(3)(77.6mg，0.17mmol)和mPEG6-OMs(199mg，0.53mmo1)溶解于甲苯(20mL)中。將混合物濃縮以除去約12mL的曱苯。加入無水DMF(0.2mL),隨后加入NaH(礦物油中的60%分散體，41mg，1.03mmol)。在將所得混合物在45。C加熱23小時后，加入更多NaH(46mg)。將混合物在45t:加熱額外的24小時。當混合物冷卻到室溫時，加入飽和NaCI水溶液(5mL)以終止反應。將混合物用水(lOmL)稀釋，用EtOAc(4xl5mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。殘留物直接用于下一步。6-0-mPEG6-納布啡(5)(n=6)的合成將上述6-0-mPEG6-3-0-MEM-納布啡(4)在甲醇(30mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌20小時。將混合物用水(5mL)稀釋，濃縮以除去甲醇。將水溶液用1NNaOH調節(jié)至9.30，用二氯甲烷(5x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。將殘留物溶解在DCM(1mL)中。加入醚(20mL)中的1NHC1，離心。收集殘留物并將其重新溶解在DCM(40mL)中。將DCM溶液用5。/oNaHC03水溶液(2x20mL)、7JC(30mL)、鹽水(2x30mL)洗滌，用Na;tS04干燥，濃縮，以得到產(chǎn)物6-0-mPEG6-納布啡(5)(n=6)(68mg)。6-0-mPEG7-3-0-MEM-納布啡(4，n=7)的合成:在50mL圓底燒瓶中加入3-0-MEM-納布啡(3)(82.8mg，0.186mmol)、mPEG7-Br(151mg，0.46mmol)和甲苯(15mL)。將混合物濃縮以除去約9mL的甲苯。加入無水DMF(0.2mL)。加入NaH(礦物油中的60%分散體，50mg，1.25mmo1)。在將所得混合物在45。C加熱22.5小時后，加入更多NaH(38mg，0.94mmol)。將混合物在45C加熱額外的5小時。當混合物冷卻到室溫時，加入飽和NaCl水溶液(5mL)以終止反應。將混合物用水(10mL)稀釋，并用EtOAc(4x10mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。殘留物直接用于下一步。6-0-mPEG7-納布啡(5)(n=7)的合成將上述6-0-mPEG7-3-0-MEM-納布啡(4)在甲醇(20mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌20小時。將混合物用水稀釋，并濃縮以除去甲醇。將水溶液用NaHC03和0.2NNaOH調節(jié)到9.30，用二氯甲烷(4x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。使用硅膠快速柱色譜法純化殘留物，并用酸性條件的DCM洗滌，將pH調節(jié)到9.35，用DCM萃取。產(chǎn)物中仍摻雜有少量PEG。將殘留物溶解在DCM(~2mL)中。加入醚(10mL)中的1NHC1，離心。收集殘留物并將其重新溶解在DCM(10mL)中。將DCM溶液用5。/。NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮以得到產(chǎn)物6-0-mPEG7-納布啡(5)(n=7)(49mg)。6-0-mPEGs-3-0-MEM-納布啡(4)(n=8)的合成在50mL圓底燒瓶中加入3-0-MEM國納布啡(3)(80.5mg，0.181mmol)、mPEG8-Br(250mg，0.56mmo1)和甲苯(15mL)。將混合物濃縮以除去約6mL的甲苯。加入無水DMF(0.2mL)。加入NaH(礦物油中的60%分散體，49mg，1.23mmol),將所得混合物在45t:加熱23小時，將混合物冷卻到室溫，加入飽和NaCl水溶液(5mL)和水(10mL)以終止反應。用EtOAc(4x20mL)萃取混合物。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。殘留物直接用于下一步。6國0-mPEGs-納布啡(5)(n=8)的合成將上迷6-0-mPEGs-3-0-MEM-納布啡(4)在甲醇(20mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌17小時。將混合物用水稀釋，濃縮以除去甲醇。將水溶液用NaHC03和0.2NNaOH調節(jié)到9.32，用二氯甲烷(4x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用NazS04干燥，濃縮。將殘留物溶解在DCM(~1mL)中。加入醚(20mL)中的1NHC1，離心。收集殘留物并將其重新溶解在DCM(30mL)中。將DCM溶液用5。/oNaHC03水溶液(60mL)、水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的0-10%甲醇的硅膠快速柱色譜法純化殘留物，以得到產(chǎn)物6-0-mPEGs-納布啡(5)(n=8)(78.4mg)。6-0-mPEG9-3-0-MEM-納布啡(4)(n=9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在50mL圓底燒瓶中加入3-O-MEM-納布啡(3)(120mg，0.27mmol)、mPEG9-OMs(245mg，0.48mmol)和甲苯(20mL)。將混合物濃縮以除去約10mL的甲苯。加入NaH(礦物油中的60%分散體，63mg，1.57mino1)，隨后加入無水DMF(0,5mL)。將所得混合物在45X:加熱17小時。根據(jù)HPLC結果，加入更多NaH(礦物油中的60%分散體，60mg)，且然后將混合物在45C加熱額外的5.5小時。將混合物冷卻到室溫，加入飽和NaCl水溶液(2mL)和水(15mL)以終止反應。用EtOAc(4x20mL)萃取混合物。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的3-8%甲醇的硅膠快速柱色語法(Biotage)純化殘留物，以得到90%收率的產(chǎn)物6-0-mPEG9-3-MEM-0-納布啡(207mg)。6醫(yī)0-mPEG9-納布啡(5)(n=9)的合成將上述6-0畫mPEG9畫3-0-MEM-納布啡(4)(207mg，0.24mmol)在甲醇(33mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌17小時。將混合物用水稀釋，并濃縮以除去甲醇。將水溶液用1NNaOH調節(jié)到9.16，并用二氯甲烷(4x25mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯曱烷中的3-8%甲醇的硅膠快速柱色譜法純化殘留物，以得到70%收率的產(chǎn)物6-0-mPEG;r納布啡(4)U-9)(129.3mg)。實施例3低聚物-納布啡偶聯(lián)物的制備一一"方法C"使用第三種方法制備PEG-納布啡。根據(jù)這個實施例的方法用示意圖顯示在下面。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>TrO-PEGs畫OH(7)(n-5)的合成5將PEGs-二-OH(6)(n=5)(5.88g,24.19mmol)溶解于曱苯(30mL)中，并在減壓下濃縮以除去甲苯。殘留物在高真空下被干燥。加入無水DMF(40mL)，隨后加入DMAP(0.91g，7.29mmol)和TrCl(三苯甲基氯)(1.66g，5.84mmol)。將所得混合物在50匸加熱22小時。將反應濃縮以除去溶劑(高真空，son)。將殘留物與水混合，并用EtOAc(3x25mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2C03干燥，濃縮。使用硅膠快速柱色譜法純化殘留物，以得到46%收率的1.29g產(chǎn)物。用iH-NMR在CDCh中確認產(chǎn)物。TrO-PEGn-OH(7)(n-各種(various))的合成按照制備TrO-PEGs-OH的類似過程，其他TrO-PEGn-OH從相應的PEG『二-OH合成。TrO-PEGs-OMs(8)(n-5)的合成^^Ms將甲磺酰氯(0.35mL，4.48mmol)在下逐滴地加入攪拌的二氯甲烷(15mL)中的TrO-PEGs畫OH(8)(n=5)(1.29g,2.68mmol)和三乙胺(0.9mL，6.46mmol)的溶液中。加入后，將所得溶液在室溫下攪拌16.5小時。加入水以終止反應。將有機相分離，并用二氯甲烷(10mL)萃取水溶液。將合并的有機溶液用鹽水(3x30mL)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮，以得到78%收率的油狀產(chǎn)物(1.16g)。用iH-NMR在CDC13中確認產(chǎn)物(8)(n=5)。TrO-PEGn-OH(8)(n-各種)的合成)的合成在圓底燒瓶中加入3-0-MEM-納布啡(3)(120mg，0.27mmol)事先按照實施例2中提供的化合物(3)的合成制備、TrO-PEG4-OMs(8)(n=4)(143.4mg，0.28mmol)和曱苯(40mL)。將混合物濃縮以除去約30mL的甲苯。加入NaH(礦物油中的60%分散體，150mg，3.75mmo1)，隨后加入無水DMF(0.2mL)。將所得混合物在45。C加熱4.5小時。加入更多NaH(礦物油中的60%分散體，146mg)，然后將混合物在45t:攪拌額外的18小時。將混合物冷卻到室溫，用NaCl水溶液(2mL)使之飽和，并加入水(15mL)以終止反應。用EtOAc(4x20mL)萃取混合物。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。通過使用二氯曱烷中的0-10%甲醇的硅膠快速柱色譜法(Biotage)純化殘留物，以得到產(chǎn)物3-0-MEM-6-0-TrO-PEG4-納布啡(9)(n=4)(~150mg)。6-0畫HO-PEG4-納布啡(10)(n=4)的合成將上述6-0-TrO-PEG4-3-0-MEM國納布啡(9)(n=4)(150mg)在曱醇(12mL)中的2MHCl中于室溫下攪拌一天。將混合物用水稀釋，并濃縮以除去曱醇。將水溶液用NaOH調節(jié)到PH9.08，并用EtOAc(3x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。使用硅膠快速柱色譜法純化殘留物，以得到產(chǎn)物6-0-OH-PEG4-納布啡(10)(n=4)(26.9mg)。用iH-NMR、LC-MS、HPLC分析產(chǎn)物。3-0-MEM-6-0-TrO-PEGs-納布啡(9)(n=5)的合成:在圓底燒瓶中加入3-0-MEM-納布啡(3)(318mg，0.71mmol)事先按照實施例2中提供的化合物(3)的合成制備、TrO-PEGs-OMs(8)(n=5)(518.5mg，0.93mmol)和曱苯(100mL)。將混合物濃縮以除去約75mL的甲苯。加入NaH(礦物油中的60%分散體，313mg，7.8mmo1)，隨后加入無水DMF(1.0mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60。C攪拌19.5小時。將混合物冷卻到室溫，用NaCl水溶液(5mL)使之飽和，并加入水(5mL)以終止反應。將有機相分離，并用EtOAc萃取水溶液。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮。通過使用二氯甲烷中的0-10%甲醇的硅膠快速柱色傳法(Biotage)純化殘留物，以提供產(chǎn)物3-0-MEM-6-0-TrO-PEGs-納布啡(718mg)。產(chǎn)物(9)(n=5)不純，不經(jīng)進一步純化就用于下一步。6-0-HO-PEGs-納布啡(10)(n=5)的合成將上述6-0-TrO-PEGs-3國0-MEM-納布啡(9)(n=5)(718mg)在曱醇(30mL)中的2MHC1中于室溫下攪拌W小時。將混合物用水稀釋，并濃縮以除去甲醇。將水溶液用NaOH調節(jié)到PH9.16,用DCM(3x20mL)萃取。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并濃縮。使用硅膠快速柱色譜法純化殘留物兩次，以得到非常純的產(chǎn)物6-0-HO-PEGs-納布啡10(n=5)(139mg)和純度較低的產(chǎn)物(48mg)。用^-NMR、LC-MS、HPLC分析產(chǎn)物。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>低聚物-U50488偶聯(lián)物的制備按照用示意圖顯示在下面的方法，可制備PEG-U50488。使用常規(guī)的有機合成技術來進行此方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>mPEGn-曱磺酸鹽或mPEGn-BrK2CCV丙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>實施例6低聚物-U69593偶聯(lián)物的制備按照用示意圖顯示在下面的方法，可制備PEG-U69593。使用常規(guī)的有機合成技術來進行此方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>物，其中除了用式I的阿片樣激動劑替換納布啡、U50488和U6M93之外，可以遵循實施例l中提出的一般合成方案和程序。權利要求1.一種化合物，其包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基。2.如權利要求1所述的化合物，其中所述阿片樣激動劑是kappa阿片樣激動劑。3.如權利要求1所述的化合物，其中所述阿片樣激動劑是mu阿片樣激動劑。4.如權利要求1所述的化合物，其具有如下結構(式I-Ca)其中R2是H或OH;R"是H或有機基；W是H或有機基；虛線(")表示可選的雙鍵；Y1是O或S;R5選自由-〖-、二、,和^，組成的組，其中W是有機基;X是間隔部分；POLY是水溶性非肽低聚物。5.如權利要求1所述的化合物，其具有如下結構Y1、、*4X-POLY(式I-Cb)其中W是H或有機基；r2是H或OH;rs是H或有機基；W是H或有機基；虛線(")表示可選的雙鍵；Yi是0或S;X是間隔部分；并且POLY是水溶性非肽低聚物。6.如權利要求1所述的化合物，其具有如下結構:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中W是H或有機基；r2是H或OH;rs是H或有機基；W是H或有機基；yi是o或S;并且rs逸自由-〗-、和二、,5組成的組，其中W是有機基;X是間隔部分；并且POLY是水溶性非肽低聚物。7.如權利要求l所述的化合物，其具有如下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>W是H或有機基；R2是H或OH;W是H或有機基；R"是H或有機基；虛線("一")表示可選的雙鍵；yi是o或S;Rs選自由l、、^和~，組成的組，其中W是有機基;X是間隔部分；并且POLY是水溶性非肽低聚物。8.如權利要求1所述的化合物，其具有如下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W是H或有機基；R3是H或有機基；R"是H或有機基；虛線(《—")表示可選的雙鍵；Y1是O或S;并且RS選自由』-、^和二、c/，組成的組，其中W是有機基；X是間隔部分；并且POLY是水溶性非肽低聚物。9.如權利要求1所述的化合物，其中所述阿片樣激動劑選自由阿西馬朵林、布馬佐辛、依那朵林、乙基氯代環(huán)唑星、GR89，696、ICI204448、ICI197067、PD117，302、納布啡、噴他佐辛、夸達佐辛(WIN44,441-3)、salvinorinA、螺朵林、TRK-820、U50488和U69593組成的組。10.如權利要求5、6、7和9中任一項所述的化合物，其中W是11.如權利要求4、5、6、7、8和9中任一項所述的化合物，其中Y是O。12.如權利要求4、5、6和7中任一項所述的化合物，其中112是OH。13.如權利要求4、5、6和7中任一項所迷的化合物，其中W是H。14.如權利要求4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中R3選自由H、未取代的烷基、環(huán)烷基取代的烷基和烯丙基組成的組。15.如權利要求4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中R4是H。16.如權利要求4、6、7和8中任一項所述的化合物，其中RS選自由—L和^H組成的組。17.如權利要求4、5和8中任一項所述的化合物，其中所迷可逸的雙鍵是存在的。18.如權利要求4、5和8中任一項所述的化合物，其中所迷可選的雙鍵是不存在的。19.如權利要求l、2、3、4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物是聚(環(huán)氧烷)，20.如權利要求19所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)是聚(環(huán)氧乙烷)。21.如權利要求l、2、3、4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由1個和30個之間的單體組成。22.如權利要求21所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由1個和10個之間的單體組成。23.如權利要求19所述的化合物，其中所述聚(環(huán)氧烷)包括烷氧基或羥基封端部分。24.如權利要求l、2、3、4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中單一水溶性非肽低聚物連接于所述阿片樣激動劑的殘基。25.如權利要求l、2、3、4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中所述阿片樣激動劑的殘基經(jīng)由穩(wěn)定的鍵合共價地連接。26.如權利要求l、2、3、4、5、6、7和8中任一項所述的化合物，其中所述阿片樣激動劑的殘基經(jīng)由可降解的鍵合共價地連接。27.如權利要求l所述的化合物，其中鍵合是醚鍵合。28.—種組合物，其包括包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接上可接受的賦形劑。，、_土、，。，一29，一種物質組合物，其包括包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物，其中所述化合物以一種劑型存在。30.—種方法，其包括把水溶性非肽低聚物共價連接于阿片樣激動劑。31，一種方法，其包括施用包含經(jīng)由穩(wěn)定的或可降解的鍵合共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物。32.—種方法，其包括結合mu阿片樣受體，其中所述結合通過施用包含共價連接于水溶性非肽低聚物的阿片樣激動劑的殘基的化合物來實現(xiàn)。33.—種方法，其包括結合kappa阿片樣受體，其中所述結合通過物來實現(xiàn)。全文摘要本發(fā)明提供由水溶性低聚物的共價連接來化學修飾的化合物。本發(fā)明的化合物當通過許多施用途徑中的任一種來施用時，顯示出不同于沒有連接到水溶性低聚物的化合物的那些特征的特征。文檔編號A61K47/48GK101646464SQ200880007968公開日2010年2月10日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權日2007年3月12日發(fā)明者B-L·鄧,J·里吉斯-索希爾,T·A·賴利申請人:尼克塔治療公司